TINJAUAN PUSTAKA

Pemilihan Obat Antidiabetik Oral pada Pasien Diabetes

Melitus Tipe 2 dengan Risiko Tinggi untuk Kejadian
Kardiovaskular
The Selection of Oral Antidiabetic Drugs in Type 2 Diabetes
Mellitus Patients with High Risk for Cardiovascular Events
Derlin J. Leander1, Dicky L. Tahapary2,3
1
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta
2
Divisi Metabolik Endokrin, Departemen Ilmu Penyakit Dalam RSUPN Cipto Mangunkusumo, Fakultas Kedokteran Universitas
Indonesia, Jakarta
3
Metabolic, Cardiovascular, and Aging Cluster, The Indonesian Medical Education and Research Institute (IMERI), Universitas
Indonesia

Korespondensi:
Dicky L. Tahapary. Divisi Metabolik Endokrin, Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Rumah Sakit Umum Pusat Nasional Dr. Cipto Mangunkusumo,
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Jln. Pangeran Diponegoro 71, Jakarta 10430, Indonesia. Email: dicky.tahapary@ui.ac.id

ABSTRAK
Pasien diabetes melitus tipe 2 (DMT2) dikaitkan dengan peningkatan risiko kejadian kardiovaskular. Sebelum era cardio-
vascular trial outcome (CVOT) bukti efikasi obat oral diabetes (OAD) golongan lama seperti metformin, sulfonilurea,
tiazolidindion, glinid, dan inhibitor alfa glukosidase dalam menurunkan risiko kejadian kardiovaskular sangatlah terbatas.
Sejak 2008, semua OAD wajib memiliki data CVOT. Penghambat DPP-4 bersifat netral terhadap risiko kejadian kardiovaskular
sedangkan penghambat SGLT-2 dilaporkan dapat menurunkan risiko kejadian kardiovaskular secara bermakna. Temuan
ini bahkan turut mengubah panduan pengelolaan DMT2 yang dikeluarkan oleh American Diabetes Association – European
Association for the Study of Diabetes (ADA-EASD) di akhir tahun 2018. Namun demikian, penggunaan penghambat SGLT-2
di Indonesia sepertinya akan terkendala dalam hal biaya. Bila dibandingkan dengan pendekatan multifaktorial secara
intensif yang berusaha menurunkan glukosa darah, lipid, tekanan darah, berat badan, dan pemberian aspirin; ternyata
pendekatan multifaktorial ini dikaitkan dengan penurunan risiko kejadian kardiovaskular yang lebih tinggi dan biaya yang
lebih rendah. Dalam era JKN, diperlukan kendali mutu dan kendali biaya, nampaknya upaya pendekatan multifaktorial
akan masih menjadi pilihan utama dalam rangka menurunkan kejadian kardiovaskular pada penyandang DMT2 di
Indonesia.
Kata kunci: Diabetes melitus tipe 2, kejadian kardiovaskular, obat antidiabetik oral, pendekatan multifaktorial

ABSTRACT
Type 2 diabetes mellitus (DMT2) patients are associated with an increased risk of cardiovascular events. Prior to the era
of cardio-vascular trial outcome (CVOT) evidence on the efficacy of old oral diabetes (OAD) drugs such as metformin,
sulfonylurea, thiazolidindion, glinid, and alpha glucosidase inhibitors in reducing the risk of cardiovascular events was very
limited. Since 2008, all OADs must have CVOT data. DPP-4 inhibitors are neutral against the risk of cardiovascular events
while SGLT-2 inhibitors are reported to significantly reduce the risk of cardiovascular events. This finding even helped to
change the DMT2 management guidelines issued by American Diabetes Association (ADA-EASD) in late 2018. However,
SGLT-2 inhibitor applications in Indonesia are likely to be constrained in terms of costs. When compared with an intensive
multifactorial approach that seeks to reduce blood glucose, lipids, blood pressure, weight, and aspirin; it turns out that
this multifactorial approach is associated with a lower risk of higher cardiovascular events and lower costs. In the JKN era,
where quality control and cost control are needed, it seems that the multifactorial approach will still be the main choice in
reducing cardiovascular events in people with T2DM in Indonesia.
Keywords: Cardiovascular events, diabetes mellitus type 2, multifactorial approach, oral antidiabetic drugs

240 | Jurnal Penyakit Dalam Indonesia | Vol. 7, No. 4 | Desember 2020

 Pemilihan Obat Antidiabetik Oral pada Pasien Diabetes Melitus Tipe 2 dengan Risiko Tinggi untuk Kejadian Kardiovaskular
PENDAHULUAN
Diabetes melitus tipe 2 (DMT2) merupakan salah
satu penyakit metabolik yang mengakibatkan komplikasi
berbagai organ dan penurunan kualitas hidup. Data
dari Kemenkes tahun 2013 menunjukkan bahwa hanya
sebanyak 30,4% dari 12.191.154 orang dewasa yang
menderita DMT2 di Indonesia yang sudah terdiagnosis.1
Penyakit DMT2 yang tidak tertangani dengan baik
akan menyebabkan terjadinya berbagai komplikasi
makrovaskular dan mikrovaskular. Salah satu komplikasi
vaskular yang merupakan penyebab morbiditas dan
mortalitas tertinggi pada pasien DMT2 adalah komplikasi
kardiovaskular. Salah satu studi yang dilakukan di Inggris,
menunjukkan bahwa pasien DMT2 memiliki adjusted
relative risk untuk terjadinya kejadian kardiovaskular
sebesar 2 - 3 kali lipat. Selain itu, studi selama 18 tahun di
Finlandia menunjukkan mortalitas kardiovaskular sebesar
4,9 kali lipat, dan risiko kematian sebanyak 6% per tahun.2,3
Untuk menurunkan risiko terjadinya komplikasi
kardiovaskular diperlukan pengelolaan yang menyeluruh
terkait kondisi metabolik pasien, yang meliputi kendali
gula darah, lipid, tekanan darah, dan berat badan. Kadar
glukosa darah memiliki hubungan negatif terhadap
kejadian kardiovaskular. Studi yang dilakukan Marfella,
dkk.4 menunjukkan adanya hubungan bermakna antara
kontrol glikemik ketat (glukosa 80-140 mg/dL) terhadap
penurunan kejadian kardiovaskular dengan meningkatkan
potensi regenerasi miosit iskemik. Trial ACCORD, ADVANCE,
dan VADT menunjukkan penurunan risiko 15-17% infark
miokardium nonfatal dengan kontrol intensif glikemik.5
Terkait kendali glukosa darah, selain pengaturan
gaya hidup, obat antidiabetik oral (OAD) merupakan salah
satu metode pengobatan yang masing-masing mempunyai
cara kerja dan keunggulan yang berbeda. Analisis
studi yang dilakukan Mannucci, dkk.6 menunjukkan
bahwa efek penurunan glukosa darah tidak menjadi
faktor utama terkait dengan penurunan risiko kejadian
kardiovaskular. Melainkan, hal ini dikaitkan dengan efek
lain masing-masing OAD dalam memengaruhi tekanan
darah, kadar glukosa, lipid, berat badan, dan perubahan
fisiologis lainnya dalam tubuh seperti efek anti-inflamasi,
antioksidatif, dan perbaikan pada disfungsi endotel. Akan
tetapi, efek penurunan glukosa tetap esensial untuk
mencegah fluktuasi glikemik dan hiperglikemia kronik
terhadap aterogenesis.6
PANDUAN PENGGUNAAN OAD DI INDONESIA
PADA PASIEN DMT2 DENGAN RIWAYAT
PENYAKIT KARDIOVASKULAR
Panduan penggunaan OAD di Indonesia merujuk
pada Konsensus Perkumpulan Endokrinologi Indonesia
(Perkeni) tahun 2015.7 Metformin pada umumnya
dipakai sebagai obat lini pertama bila tidak ditemukan
adanya kontraindikasi dan dapat ditoleransi dengan
baik oleh pasien. Untuk pengobatan tahap selanjutnya
diperlukan pertimbangan khusus yang disesuaikan dengan
karakteristik pasien.7 Tujuan utama pengelolaan DMT2
sebenarnya adalah mencegah mortalitas dan morbiditas
serta meningkatkan kualitas hidup, jadi tidak semata-mata
menurunkan kadar glukosa darah. Diharapkan terapi OAD
pada pasien dengan riwayat penyakit kardiovaskular dapat
mencegah terjadinya kejadian kardiovaskular rekuren,
namun tetap memperhatikan keamanan terhadap
penggunaan OAD agar tidak menimbukan efek samping
hipoglikemia.
Berdasarkan American Heart Association8, penyakit
kardiovaskular mengacu pada penyakit jantung dan
pembuluh darah yang meliputi aterosklerosis, infark
miokardium, stroke, aritmia, gagal jantung, dan gangguan
katup. Penyakit kardiovaskular merupakan penyebab
mortalitas terbesar pasien DMT2. Pencegahan kejadian
kardiovaskular pada pasien DMT2 merupakan salah
satu tujuan penting pengobatan OAD jangka panjang.
Sayangnya, belum ada panduan yang jelas mengenai
pemilihan OAD pada pasien DMT2 dengan riwayat
penyakit kardiovaskular di Indonesia. Hanya salah
satu subbab dijelaskan pada Konsensus Perkeni 20157
mengenai pemberian aspirin pada pasien dengan DMT2
dengan riwayat penyakit kardiovaskular dan pemberian
insulin untuk pasien dengan stroke akut. Pada beberapa
kondisi, ACE inhibitor dan statin juga diberikan pada
pasien dengan riwayat infark miokardium atau risiko
tinggi penyakit kardiovaskular. Pemberian OAD perlu
memperhatikan efikasinya terkait penurunan mortalitas
kardiovaskular, khususnya pada kelompok pasien yang
berisiko tinggi untuk penyakit kardiovaskular. Selain itu,
penggunaan statin, ACE inhibitor, dan aspirin pada pasien
DMT2 dengan riwayat penyakit kardiovaskular menjadi
pertimbangan pemilihan OAD mengingat interaksinya
dengan obat-obatan lainnya.
The American Diabetes Association (ADA) dan The
European Association for the Study of Diabetes (EASD)
9
tahun 2018 sudah menyusun panduan pemilihan OAD
berdasarkan hasil beberapa uji klinis terkini yang menilai
efek OAD golongan baru terhadap keluaran kardiovaskular
pada pasien DMT2. Pasien DMT2 dengan riwayat
Jurnal Penyakit Dalam Indonesia | Vol. 7, No. 4 | Desember 2020 241
 Derlin J. Leander, Dicky L.Tahapary
penyakit ASCVD (atherosclerotic cardiovascular disease)
direkomendasikan untuk menggunakan metformin
sebagai lini pertama. Jika target HbA1c tidak tercapai,
perlu penambahan penghambat SGLT-2 atau agonis GLP-
1 yang terbukti memiliki manfaat kardovaskular. Jika
target HbA1c tidak tercapai, dapat dipertimbangkan untuk
penambahan kelas OAD lain seperti penghambat DPP-IV,
insulin basal, tiazolidindion (TZD), dan sulfonilurea (SU)
sebagai pilihan akhir. Dalam panduan tersebut, ADA dan
EASD juga merekomendasikan penggunaan penghambat
SLGT-2 dan agonis GLP-1 sebagai monoterapi jika pasien
intolerans terhadap metformin.9 Akan tetapi, apakah hal
ini dapat diterapkan secara langsung di Indonesia masih
diperlukan pengkajian mendalam mengingat mahalnya
harga obat penghambat SGLT-2 dan agonis GLP-1. Selain
itu, perbedaan harga obat di masing-masing negara,
seperti harga obat penghambat DPP-IV dapat lebih murah
dibandingkan TZD pada negara tertentu, sedangkan di
Indonesia harga kedua obat ini justru sebaliknya.
EFEKTIVITAS GOLONGAN OAD DALAM
MENCEGAH KEJADIAN KARDIOVASKULAR
Metformin
Meta-analisis Griffin, dkk.10 dari 13 uji klinis yang
membandingkan metformin dengan diet, gaya hidup,
dan plasebo, didapatkan bahwa, walaupun tidak
bermakna secara statistik, metformin memiliki potensi
efek protektif terhadap cardiovascular outcomes (all-
cause mortality dengan RR 0,96 (IK 95% 0,84 – 1,09);
mortalitas kardiovaskular dengan RR 0,97 (IK 95% 0,80–
1,16); infark miokardium dengan RR 0,89 (IK 95% 0,75
– 1,06); dan peripheral vascular disease dengan RR 0,81
(IK 95% 0,50 – 1,31). Terkait stroke, metformin mungkin
dapat meningkatkan risiko kejadian stroke dengan RR 1,04
(IK 95% 0,73 – 1,48), namun tidak mencapai kemaknaan
secara statisik. Studi yang dilakukan Lamanna, dkk.11 juga
menunjukkan hasil bahwa metformin dibandingkan dengan
plasebo mampu menurunkan kejadian kardiovaskular dan
meningkatkan survival rate. Sebuah studi retrospektif di
Cina oleh Fung, dkk.12 menunjukkan bahwa pasien DMT2
yang diberikan terapi inisial perubahan gaya hidup dan
metformin memiliki keluaran yang lebih baik dibandingkan
hanya diberikan perubahan gaya hidup saja, terutama
dalam hal penurunan risiko kematian dan kejadian
kardiovaskular. Hal ini menguatkan rekomendasi bahwa
metformin tetap menjadi pilihan pertama dalam inisiasi
OAD pada pasien DMT2 bila tidak ada kontraindikasi dan
dapat ditoleransi.
242 | Jurnal Penyakit Dalam Indonesia | Vol. 7, No. 4 | Desember 2020
Sulfonilurea
Sulfonilurea (SU) bekerja sebagai insulin
secretagogues pada sel ϐ pankreas dengan merangsang
sekresi insulin. Generasi yang saat ini digunakan adalah SU
generasi ke-2 yang dimetabolisme di hepar dan diekskresi
di ginjal. Roumi, dkk.13 dan American Heart Association8
tidak merekomendasikan penggunaan SU pada pasien
dengan atau tanpa riwayat penyakit kardiovaskular karena
peningkatan kejadian gagal jantung dekompensata dan
mortalitas kardiovaskular pada pasien DMT2. DIGAMI trial
menunjukkan bahwa pasien dengan infark miokardium
yang diberikan pengobatan SU memiliki hasil luaran yang
buruk dengan adanya peningkatan angka mortalitas.
Kematian akibat iskemik akut lebih banyak terjadi pada
pasien yang diberikan terapi SU dibandingkan metformin.
Hal ini dijelaskan melalui mekanisme pengikatan SU dengan
reseptor kardiomiosit dan vaskular koroner, sehingga
mengganggu vasodilatasi koroner dan menyebabkan
kerusakan area infark miokardium lebih luas. Selain
itu, SU juga dapat mengganggu fungsi HDL dalam
transportasi reverse cholesterol. SU juga dikenal memiliki
efek hipoglikemia yang berarti sehingga tidak disarankan
penggunaannya pada pasien > 75 tahun, meskipun obat
SU yang lebih baru (glipizid, glimepirid, gliklazid) dikatakan
memiliki efek hipoglikemia yang lebih rendah.14
Obat ini disarankan pada pasien usia muda dengan
target kontrol glikemik yang belum tercapai dan dianjurkan
penggunaannya selama 3-6 bulan. Setelah kadar glikemik
tercapai atau HbA1c sudah menurun, maka dianjurkan
untuk mengganti SU dengan antidiabetik oral lainnya sesuai
dengan konsensus yang ditetapkan. Walaupun demikian,
di Indonesia dan banyak negara Asia lainnya, kenyataan di
lapangan menunjukkan bahwa penggunaan SU masih luas
karena efikasinya yang tinggi dalam menurunkan kadar
glukosa darah dan harganya yang murah. Akan tetapi,
untuk pasien lanjut usia, penyakit ginjal, dan penyakit hati,
pemberian SU tidak disarankan.14
Hasil studi ADVANCE yang menggunakan gliklazid
sebagai OAD utama, menunjukkan bahwa terdapat efek
minor terhadap penurunan mortalitas kardiovaskular
sebesar 12%, walaupun memang tidak bermakna secara
statisik.15 Sementara itu, studi meta-analisis Azoulay, dkk.16
menunjukkan dari 19 studi yang dianalisis dengan luaran
kejadian kardiovaskular, hanya terdapat satu studi yang
dilakukan pada tahun 2003 – 2009 di 16 negara di Eropa,
Amerika, dan Australia yang menunjukkan bahwa SU
memiliki efek yang tidak bermakna dalam meningkatkan
risiko MACE, serta satu hasil studi di Inggris tahun 2004
yang menunjukkan bahwa SU tidak meningkatkan secara
 Pemilihan Obat Antidiabetik Oral pada Pasien Diabetes Melitus Tipe 2 dengan Risiko Tinggi untuk Kejadian Kardiovaskular
bermakna all-cause mortality. Selebihnya menunjukkan
bahwa SU meningkatkan risiko kejadian kardiovaskular
pada pasien DMT2.
Glinid
Glinid merupakan OAD yang bekerja sebagai insulin
secretagogues dengan menutup kanal kalium yang tidak
bergantung ATP pada sel ϐ pankreas sehingga merangsang
sekresi insulin. Golongan obat yang termasuk adalah
nateglinid dan repaglinid. Obat ini dimetabolisme di
hepar dan 10% sisanya dimetabolisme di ginjal. Repaglinid
diketahui menurunkan aktivasi platelet, memperbaiki
profil lipid, dan menurunkan inflamasi. Studi yang
dilakukan menunjukkan efek glinid terhadap peningkatan
kejadian iskemia dan LVD (left ventricular dyscfuntion)
pada pasien dengan penyakit CAD (coronary artery
disease). Glinid tidak terbukti menurunkan risiko kejadian
kardiovaskular. Efek sampingnya adalah peningkatan berat
badan, gangguan saluran cerna, dan hipoglikemia.17
Tiazolidindion
Pioglitazon yang merupakan salah satu obat
antidiabetik oral golongan Thiazolidindion, merupakan
agonis PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor)
yang bekerja dengan cara memodifikasi transkripsi gen
untuk metabolisme karbohidrat dan lemak melalui
perannya sebagai PPAR gamma-1 dan PPAR gamma-2.
Pioglitazon memiliki efek utama meningkatkan sensitivitas
insulin di jaringan perifer, lemak, dan hati dengan
menurunkan glukoneogenesis, meningkatkan uptake
glukosa dan lipid, serta meningkatkan oksidasi glukosa di
otot.
Berdasarkan studi PROactive yang dilakukan
menunjukkan bahwa pioglitazon memiliki efek bermakna
dalam menurunkan risiko kejadian kardiovaskular pada
pasien dengan riwayat penyakit kardiovaskular sebelumnya
yang sudah terjadi > 6 bulan lalu, yaitu infark miokardium,
stroke, revaskularisasi arteri koroner, dan acute coronary
syndrome selama 3 bulan dengan 50% pasien memiliki
faktor risiko seperti merokok dan hipertensi.18 Berdasarkan
studi Dormandy, dkk.19, pioglitazon dapat menurunkan
risiko all-cause mortality, stroke, dan infark miokardium
nonfatal. Dari studi PROactive juga didapatkan bahwa
pioglitazon tidak meningkatkan disfungsi LV (left ventricle)
dan disfungsi diastolik pada pasien gagal jantung.
Beberapa pendapat disampaikan kemungkinan kombinasi
pioglitazon-empagliflozin untuk memberikan efek sinergis
dengan cara menurunkan afterload dan memperbaiki
survival pada penyakit kardiovaskular.18
Akarbosa
Akarbosa merupakan obat yang tersedia di
Indonesia dan merupakan golongan alfa glukosidase
inhibitor. Obat ini bekerja dengan cara memperlambat
absorpsi polisakarida, dekstrin, dan disakarida dengan
menghambat enzim alfa glukosidase di intestin sehingga
mencegah peningkatan glukosa plasma orang dengan
glukosa yang normal dan diabetes.20
Studi yang dilakukan oleh Hanefeld, dkk.21 tahun
2004 menunjukkan bahwa akarbosa dapat menurunkan
kejadian kardiovaskular dan mencegah infark miokardium
dengan cara memperbaiki kontrol glikemik, trigliserida,
berat badan, dan tekanan darah sistolik. Studi yang
dilakukan Chen, dkk. 20 mengenai efek akarbosa terkait
dengan kejadian kardiovaskular menunjukkan bahwa
pada pasien tanpa riwayat penyakit kardiovaskular
sebelumnya, akarbosa dapat meningkatkan risiko kejadian
kardiovaskular dalam 12 bulan pertama pemakaian, namun
pada penggunaan jangka panjang, ada estimasi bahwa
akarbosa dapat menurunkan risiko kejadian kardiovaskular.
Selain itu, studi kohort yang dilakukan Chang, dkk.22 pada
tahun 2015 menunjukkan bahwa akarbosa tidak memiliki
efek kardioprotektif. Hal ini ditunjukkan dengan Hazard
Ratio pada pasien yang menggunakan akarbosa lebih
tinggi terhadap kejadian kardiovaskular, gagal jantung,
stroke iskemik (Adjusted hazard ratio masing-masing 1.05,
1.08, 1.05) dibandingkan dengan metformin.
Penghambat DPP-IV
Penghambat DPP-IV merupakan golongan OAD
yang bekerja dengan cara menghambat DPP-IV, sehingga
mencegah degradasi GLP-1 (inkretin mimetik). DPP-IV
inhibitor yang tersedia di antaranya sitagliptin, saxagliptin,
alogliptin, linagliptin, dan vildagliptin. Analisis studi yang
dilakukan Thompson, dkk.23 tahun 2017 menunjukkan
bahwa Sitagliptin, Saxagliptin, dan Alogliptin tidak
memiliki efek bermakna untuk menurunkan kejadian
kardiovaskular pada pasien DMT2 dengan Hazard Ratio
masing-masing 0,96, 1,00, dan 0,98. Studi SAVOR-TIMI 53
menunjukkan risiko hospitalisasi gagal jantung meningkat
pada penggunaan saxagliptin. Akan tetapi, meta-analisis
yang dilakukan Elgendy, dkk.24 tahun 2016 menunjukkan
bahwa dari 90 trial yang meliputi 66.730 subjek,
didapatkan bahwa DPP-IV inhibitor tidak meningkatkan
risiko gagal jantung secara bermakna dengan OR 1,11 (IK
95% 0,99 – 1,25) dengan p = 0,07 dalam rerata studi 108
minggu. Studi ini juga menunjukkan risiko terjadinya all-
cause mortality, infark miokardium, dan stroke iskemik
yang sama dengan plasebo, sehingga dapat disimpulkan
bahwa efektivitas DPP-IV inhibitor dalam menurukan
Jurnal Penyakit Dalam Indonesia | Vol. 7, No. 4 | Desember 2020 243
 Derlin J. Leander, Dicky L.Tahapary
kejadian kardiovaskular belum terbukti secara klinis.
Studi lain yang dilakukan Nishikido, dkk.25 tahun 2017
menunjukkan bahwa subjek yang diberikan vildagliptin
memiliki kadar HbA1c lebih rendah dibandingkan pasien
dengan terapi non-inkretin. Studi tersebut menunjukkan
vildagliptin tidak memperbaiki fungsi sistolik dan diastolik
jantung, namun menurunkan kadar BNP sehingga dipikirkan
memiliki efek protektif terhadap IMA. Studi mengenai
efek linagliptin terhadap kejadian kardiovaskular masih
berjalan. Keuntungan dari penghambat DPP-IV adalah efek
netral terhadap peningkatan berat badan dan rendahnya
risiko hipoglikemia. Obat golongan ini juga tolerabilitasnya
cukup baik, walaupun pada sebagian kecil pasien juga
mengeluhkan adanya gangguan gastrointestinal.26
Penghambat SGLT-2
Penghambat SGLT-2 merupakan golongan OAD
baru yang bekerja dengan menghambat kerja SGLT-2
untuk reabsorpsi kembali glukosa di tubulus kontortus
proksimal.7 Penghambat SGLT-2 memiliki mekanisme
seperti loop diuretic melalui efek diuresis dan penurunan
tekanan darah. Tiga jenis obat golongan SGLT-2 inhibitor
yang sudah diverifikasi di Amerika Serikat dan Eropa adalah
canagliflozin, empagliflozin, dan dapagliflozin, sementara
ertugliflozin dan sotagliflozin masih memerlukan
penelitian lebih lanjut.27
Meta-analisis Zelniker, dkk28 tahun 2018, Fei, dkk.2
tahun 2018, dan Savarese, dkk.3 tahun 2016, mendapatkan
bahwa SGLT-2 inhibitor dapat menurunkan risiko kejadian
kardiovaskular secara bermakna dibandingkan dengan
plasebo dan antidiabetik oral lainnya. Akan tetapi, dua
studi yang dilakukan menunjukkan adanya perbedaan
dalam efikasi SGLT-2 inhibitor terhadap infark miokardium
nonfatal. Studi Fei, dkk.2 menunjukkan penghambat
SGLT-2 tidak dapat mencegah infark miokardium (IM)
nonfatal, sementara studi yang dilakukan Savarese, dkk.3
menunjukkan efek penghambat SGLT-2 tidak bermakna
untuk mencegah stroke pada pasien dengan riwayat
penyakit kardiovaskular. Hal ini sesuai dengan studi Fei,
dkk.2 dengan nilai OR/RR yang melewati angka 1. Fei,
dkk.2 melaporkan bahwa tidak ada perbedaan bermakna
penggunaan penghambat SGLT-2 dengan penurunan risiko
IM nonfatal pada pasien yang menerima plasebo atau
DPP-4 inhibitor.
Tiga penelitian utama mengenai penghambat SGLT-2
adalah EMPA-REG, CANVAS, dan DECLARE-TIMI 58. EMPA-
REG OUTCOME trials menunjukkan bahwa penggunaan
empagliflozin dikaitkan dengan penurunan bermakna
major adverse cardiovascular events/MACE (kematian
kardiovaskular, infark miokardium nonfatal, dan stroke
244 | Jurnal Penyakit Dalam Indonesia | Vol. 7, No. 4 | Desember 2020
nonfatal) dengan hazard ratio 0,86 (IK95% 0,74-0,99).29-31
Studi CANVAS menunjukkan bahwa canaglifozin memiliki
efek penurunan kejadian stroke nonfatal sebanyak 10%
dan stroke fatal dengan hazard ratio 0,87 (IK 95% 0,69-
1,09) dengan P < 0,001 non-inferior. Selain itu, dengan
pemberian canagliflozin, pasien DMT2 memiliki risiko
lebih rendah mengalami kejadian kardiovaskular.29
Studi DECLARE-TIMI menunjukkan dapagliflozin dapat
menurunkan mortalitas kardiovaskular atau hospitalisasi
gagal jantung dengan hazard ratio 0,83 dengan (IK 95%
0,73 – 0,95) dan p = 0,005. Dapagliflozin tidak terbukti
menurunkan MACE. Efek samping diabetik ketoasidosis
dan infeksi genital lebih sering terjadi pada dapagliflozin
dibandingkan plasebo.30
Efek penghambat SGLT-2 dalam menurunkan kejadian
kardiovaskular dijelaskan melalui mekanisme peningkatan
sekresi glukagon. Glukagon mengaktivasi pembentukan
cAMP dan menstimulasi efek inotropik yang meningkatkan
kontraktilitas miokardium dan cardiac output pada pasien
IM. Selain itu, glukagon juga memiliki efek kronotropik
dengan berikatan pada reseptor ϐ-1. Pelepasan glukagon
melalui penghambat SGLT-2 memberikan efek antiaritmia,
antioksidatif, dan anti-inflamasi.23 Selain itu, efek lainnya
juga dapat menurunkan kadar glukosa darah, insulin,
tekanan darah, berat badan, dan albuminuria. Penurunan
berat badan yang terjadi mencapai 2-3 kg dalam waktu 24-
52 minggu. Hal ini disebabkan karena balans energi negatif,
terjadi peningkatan ekskresi glukosa, dan penurunan
reabsorpsi glukosa di ginjal. Efek diuresis penghambat
SGLT-2 juga dipikirkan berperan pada penurunan risiko
perawatan akibat gagal jantung. Pemberian penghambat
SGLT-2 harus berhati-hati pada pasien usia > 65 tahun
karena dapat meningkatkan risiko dehidrasi dan hipotensi
ortostatik.30 Empagliflozin yang diberikan dalam waktu
lima tahun dengan dosis 10 mg atau 25 mg per hari
memberikan efek peningkatan HDL 2 mg/dL, penurunan
berat badan 2 kg, dan penurunan tekanan darah sistolik
4 mmHg. Efek akumulasi ini dipikirkan memiliki efek
anti aterosklerosis yang pada akhirnya dapat mencegah
kejadian kardiovaskular yang terutama disebabkan oleh
aterosklerosis.31
ANALISIS COST-BENEFIT OAD DI INDONESIA
Biaya terkait penggunaan OAD sangat bergantung
pada golongan obat antidiabetik tersebut dan ketersediaan
obat generik. Obat-obatan golongan biguanid, SU, TZD,
dan penghambat alfa glukosidase umumnya sudah
memiliki sediaan generik. Obat glibenklamid, glimepirid,
dan gliklazid merupakan obat SU yang paling murah,
sementara glikuidon relatif lebih mahal.
 Pemilihan Obat Antidiabetik Oral pada Pasien Diabetes Melitus Tipe 2 dengan Risiko Tinggi untuk Kejadian Kardiovaskular
Di Indonesia, biaya terapi total setiap pasien berkisar
antara Rp208.500,00 sampai Rp754.500,00 per bulan
dengan proporsi biaya tertinggi adalah obat (59,5%).32
Kisaran biaya total pasien diabetes ini lebih tinggi
dibandingkan dengan biaya total pasien diabetes di India
dengan kisaran 15 hingga 2.501 Rupee India (INR) per
bulan (setara dengan Rp3.033,00 sampai Rp505.713,00).33
Di Indonesia, obat metformin generik 500 mg
memiliki harga Rp233,00/tablet, glimepirid generik 2
mg seharga Rp1.983,00/tablet; dan glibenklamid 5 mg
Rp236,00/tablet. Sementara obat glikuidon generik tablet
30 mg memiliki harga Rp1.491,00/tablet. Rerata biaya per
bulan untuk satu orang pasien rawat jalan di RS Kodya
Yogyakarta pada tahun 2004 yang diberikan glibenklamid
adalah Rp1.078.200,00. Untuk 100 orang pasien yang
diberikan metformin, diperlukan biaya Rp1.788.015,00.34
Harga akarbosa tablet generik 100 mg adalah Rp2.645,00
per tablet, pioglitazon hidroklorida obat generik seharga
Rp2.135,00 per tablet. Golongan glinid, misalnya
repaglinid dan nateglinid dipasarkan dengan kisaran harga
Rp2.500,00 – Rp9.000,00 per tablet.
Obat golongan baru seperti penghambat DPP-IV
dan SGLT-2 belum memiliki sediaan generik. Penghambat
DPP-IV seperti sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, dan
linagliptin dipasarkan dengan harga untuk dosis harian
berkisar antara Rp15.000,00 – Rp20.000,00. Sementara itu,
obat penghambat SGLT-2, empagliflozin, dan dapagliflozin
dipasarkan dengan harga berkisar antara Rp15.000,00 –
Rp25.000,00 per tablet.
Selain itu, analisis cost-benefit obat antidiabetik
juga dapat dilihat dari hasil perhitungan incremental cost-
effectiveness ratio (ICER), yaitu analisis yang digunakan
untuk menilai perbedaan biaya antara dua jenis obat dibagi
dengan selisih tingkat efektivitas antara dua obat. Semakin
kecil ICER, semakin efektif dan efisien obat yang dimaksud.
Penelitian di Indonesia oleh Pribadi, dkk.35 menunjukkan
bahwa kombinasi regimen obat antidiabetik yang paling
efektif adalah sulfonilurea dan biguanid dengan nilai
ICER Rp -170.208. Penelitian lain di India oleh George36
menemukan bahwa kombinasi metformin, sulfonilurea,
dan pioglitzone merupakan kombinasi terbaik untuk
menurunkan kadar gula darah puasa. Jenis kombinasi obat
lain dengan agen penghambat DPP-4 memiliki efektivitas
yang kurang dan lebih mahal dibandingkan kombinasi obat
antidiabetik lainnya. Harga obat antidiabetik oral menjadi
pertimbangan penting dalam pemilihan jenis obat. Dalam
pemilihan OAD perlu diperhatikan ketersediaan obat,
harga, dan terjaminnya obat melalui BPJS mengingat
sebagian besar masyarakat Indonesia merupakan peserta
jaminan kesehatan nasional (JKN). Terkait bukti-bukti
terkini bahwa OAD golongan terbaru dapat menurunkan
risiko kejadian kardiovaskular, peneliti berusaha membuat
perhitungan sederhana terkait biaya yang dikeluarkan
untuk mencegah setidaknya satu kejadian kardiovaskular
berdasarkan data yang ada (Tabel 1).
Analisis cost-benefit tersebut menunjukkan bahwa
obat-obatan baru ini walau terbukti dapat menurunkan
risiko kejadian kardiovaskular, namun diperlukan total
biaya yang besar. Selain itu, obat-obatan lama seperti
metformin, akarbosa, dan pioglitazon ternyata juga dapat
menurunkan risiko kejadian kardiovaskular, walaupun
tingkat buktinya tidak setinggi obat-obat baru.
PENDEKATAN MULTIFAKORIAL
Dalam praktik sehari-hari tentu saja seorang klinisi
ingin mendapatkan penurunan kejadian kardiovaskular
pada pasien DMT2 yang ditanganinya. Hasil penelitian di
era CVOT menunjukkan bahwa penghambat SGLT-2 efektif
dalam menurunkan risiko kejadian kardiovaskular. Namun
demikian, ada pertimbangan cost-benefit pendekatan
multifaktorial yang selama ini sebenarnya sudah menjadi
pendekatan yang umumnya dilakukan pada pasien DMT2
dalam rangka menurunkan risiko kejadian kardiovaskular.
Pada penelitian Steno-2 yang dilakukan Gaede, dkk.37
tahun 2003, dilakukan perbandingan terapi multifaktorial
intensif dengan terapi konvensional. Terapi konvensional
(aspirin, statin, ACEi, modifikasi diet, aktivitas fisik)
dibandingkan dengan terapi intensif (aspirin, statin,
ACEi, modifikasi diet, aktivitas fisik), namun untuk terapi
intensif ditambahkan kontrol glikemik dengan berpatokan
pada nilai HbA1c. Pasien yang overweight dan obesitas
diberikan metformin, sedangkan pasien dengan lean
body mass yang ideal, diberikan gliklazid. Apabila target
gula darah atau HbA1c tidak tercapai, maka dilakukan
pemberian kombinasi obat. Apabila dengan obat oral
tidak didapatkan perbaikan, maka mulai diberikan terapi
insulin basal. Follow-up dilakukan selama 7,8 tahun
dan didapatkan bahwa terjadi penurunan HbA1c yang
bermakna, juga tekanan darah sistolik dan diastolik,
kolesterol, trigliserida, dan laju ekskresi albumin pada
pasien yang mendapatkan terapi intensif dibandingkan
pasien dengan terapi konvensional.
Hal yang menarik adalah bahwa pada penelitian
Steno-2 didapatkan efek penurunan risiko kejadian
kardiovaskular dengan HR 0,47 (IK 95% 0,24 – 0,73). Hal
ini menunjukkan upaya kontrol glikemik dengan disertai
pengelolaan faktor risiko lainnya yang berperan sangat
penting dalam mencegah kejadian kardiovaskular. Penting
untuk dicatat bahwa pendekatan multifaktorial seperti
yang dilakukan Steno-2 dikaitkan dengan penurunan
Jurnal Penyakit Dalam Indonesia | Vol. 7, No. 4 | Desember 2020 245
 Derlin J. Leander, Dicky L.Tahapary
risiko kejadian kardiovaskular yang lebih tinggi dengan
ARR mencapai 20% dan NNT hanya 5, jauh lebih besar
dibandingkan dengan CVOT obat-obat golongan baru
tersebut.37 Sebuah studi terbaru yang melakukan analisis
biaya Steno-2 (1996-2014) melaporkan bahwa terapi
intensif multifaktorial dikaitkan dengan rerata biaya per
orang per tahun yang lebih rendah (8.725 Euro vs. 10.091
Euro, p = 0,045). Perbedaan ini disebabkan oleh penurunan
biaya terkait hospitalisasi akibat penyakit kardiovaskular.38
SIMPULAN
Penghambat SGLT-2 memberikan efek penurunan
risiko kejadian kardiovaskular yang bermakna pada pasien
dengan riwayat penyakit kardiovaskular sebelumnya
(pencegahan sekunder). Dari segi cost-benefit, terapi
multifaktorial secara intensif yang meliputi kendali
glukosa darah, lipid, tekanan darah, dan berat badan, serta
pemberian aspirin dikaitkan dengan penurunan risiko
kejadian kardiovaskular yang lebih besar dengan biaya yang
lebih ringan. Di Indonesia, dengan adanya keterbatasan
pembiayaan kesehatan, nampaknya pendekatan
multifaktorial secara intensif masih merupakan pilihan
utama untuk menurunkan risiko kejadian kardiovaskular.
UCAPAN TERIMA KASIH
Penulis mengucapkan terima kasih untuk Prof. Dr. dr.
Pradana Soewondo, SpPD, KEMD yang telah memberikan
masukan berharga dalam penulisan artikel ini, dan kepada
dr. Cindy Astrella untuk bantuan teknisnya.
DAFTAR PUSTAKA
1. Kementerian Kesehatan RI. Infodatin: situasi dan analisis diabetes
[Internet]. 2014 [cited 2018 Nov 14]. Available from: http://www.
depkes.go.id/resources/download/pusdatin/infodatin/infodatin-
diabetes.pdf
2. Fei Y, Tsoi MF, Kumana CR, Cheung TT, Cheung BMY. Network meta-
analysis of cardiovascular outcomes in randomized controlled trials
of new antidiabetic drugs. Int J Cardiol. 2018;254(2018):291-6.
3. Savarese G, D’Amore C, Federici M, Martino FD, Dellegrottaglie S,
Marciano C, et al. Effects of dipeptidyl peptidase 4 inhibitors and
sodium-glucose linked cotransporter-2 inhibitors on cardiovascular
events in patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis.
Int J Cardiol. 2016;220(2016):595-601.
4. Marfella R, Sasso FC, Cacciapuoti F, Portoghese M, Rizzo MR,
Siniscalchi M, et al. Tight glycemic control may increase regenerative
potential of myocardium during acute infarction. J Clin Endocrinol
Metab. 2012; 97(3):933-42.
5. Moodahadu LS, Dhall R, Zargar AH, Bangera S, Ramani L, Katipally R.
Tight glycemic control and cardiovascular effects in type 2 diabetic
patients. Heart Views. 2014;15(4):111-20.
6. Mannucci E. Is glucose control important for prevention of
cardiovascular disease in diabetes? Diabetes Care. 2013;36(2):259-
63.
7. PB PERKENI. Konsensus pengelolaan dan pencegahan diabetes
melitus tipe 2 di Indonesia 2015 [Internet]. Available from: https://
kupdf.net/download/konsensus-penggunaan-insulin-perkeni-
2015_590b19d0dc0d60cd4a959ecc_pdf
8. Roumie CL, Min JY, McGowan LD, Presley C, Grijalva CG, Hackstadt
AJ. Comparative safety of sulfonylurea and metformin monotherapy
246 | Jurnal Penyakit Dalam Indonesia | Vol. 7, No. 4 | Desember 2020
on the risk of heart failure: a cohort study. J Am Heart Assoc. 2018;
6(4):e005379.
9. Davies MJ, D’Alessio DA, Fradkin J, Kernan WN, Mathieu C, Mingrone
G, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018.
A consensus report by the American Diabetes Association (ADA)
and the European Association for the Study of Diabetes (EASD).
Diabetes Care. 2018;41(12):1-38.
10. Griffin SJ, Leaver JK, Irving GJ. Impact of metformin on cardiovascular
disease: a meta-analysis of randomised trials among people with
type 2 diabetes. Diabetologia. 2017;60(9):1620-9.
11. Lamanna C, Monami M, Marchionni N, Mannucci E. Effect of
metformin on cardiovascular events and mortality: a meta-analysis
of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab. 2011;13(3):221-
8.
12. Fung CSC, Wan EYF, Wong CKH, Jiao F, Chan AKC. Effect of
metformin monotherapy on cardiovascular diseases and mortality:
a retrospective cohort study on chinese type 2 diabetes mellitus
patients. Cardiovasc Diabetol. 2015;14:137.
13. Roumie CL, Hung AM, Greevy RA. Comparative effectiveness
of sulfonylurea and metformin monotherapy on cardiovascular
events in type 2 diabetes mellitus: a cohort study. Ann Intern Med.
2012;157(9):601-2.
14. Sola D, Rossi L, Schianca GP. Sulfonylureas and their use in clinical
practice. Arch Med Sci. 2015;11(4):840-8.
15. Heller SR. A summary of the ADVANCE trial. Diabetes Care.
2009;32(2):357-61.
16. Azoulay L, Suissa S. Sulfonylureas and the risks of cardiovascular
events and death: a methodological meta-regression analysis of
the observational studies. Diabetes Care. 2017;40:706-14.
17. Rutten G. Effect of nateglinide on the incidence of diabetes and
cardiovascular events. N Engl J Med. 2010;362:16.
18. Charbonnel B, Dormandy J, Erdmann E, Massi-Benedetti M, Skene
A. The prospective pioglitazone clinical trial in macrovascular
events (PROactive). Diabetes Care. 2004;27(7):1-7.
19. Dormandy JA, Charbonne B, Eckland DJA, Erdmann E, Massi-
Benedetti M, Moules IK, et al. Secondary prevention of
macrovascular events in patiens with type 2 diabetes in the
PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In
macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet.
2005;366:1-11.
20. Chen JM, Chang CW, Lin YC, Horng JT, H.-H. Sheu W. acarbose
treatment and the risk of cardiovascular disease in type 2 diabetic
patients: a nationwide seven-year follow-up study. J Diabetes Res.
2014;2014:1-6.
21. Hanefeld M, Catagay M, Petrowitsch T, Neuser D, Petzinna D, Rupp
M. Acarbose reduces the risk for myocardial infarction in type 2
diabetic patients: meta-analysis of seven long-term studies. Eur
Heart J. 2004;25:10-6.
22. Chang CH, Chang YC, Lin JW, Chen ST, Chuang LM, Lai MS.
Cardiovascular risk associated with acarbose versus metformin as
the first-line treatment in patients with type 2 diabetes: a nationwide
cohort study. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(3):1121-9.
23. Thompson PL, Davis TME. Review cardiovascular effects of glucose-
lowering therapies for type 2 diabates: new drugs in perspective.
Clin Ther. 2017;39(5):1012-25.
24. Elgendy IY, Mahmoud AN, Barakat AF, Elgendy AY, Saad M, Abuzid
A, et al. Cardiovascular safety of dipeptidyl-peptidase iv inhibitors:
a meta-analysis of placebo-controlled randomized trials. Am J
Cardiovasc Drugs. 2017;17:143-55.
25. Nishikido T, Oyama JI, Ohira H, Node K. The effects and safety of
vildagliptin on cardiac function after acute myocardial infarction.
Int J Cardiol. 2015;188(2015):13-5.
26. Gokhale M, Buse JB, Funk MJ, Lund J, Pate V, Simpson RJ, et al.
No increased risk of cardiovascular events in older adults initiating
dipeptidyl peptidase 4 inhibitors versus therapeutic alternatives.
Diabetes Obes Metab. 2017;19(7):970-80.
27. Cinti F, Moffa S, Impronta F, et al. Spotlight on ertugliflozin and
its potential in the treatment of type 2 diabetes: evidence to
date. Drug Des Devel Ther. 2017;11:2905-19.
28. Zelniker M, Lam CSP, Kohsaka S, Kim DJ, Karasik A, Shaw J et al.
Cardiovascular events associated with sglt-2 inhibitors versus other
glucose-lowering drugs: the CVD-REAL 2 study. J Am Coll Cardiol.
2018;71(23):2628-39.
 Pemilihan Obat Antidiabetik Oral pada Pasien Diabetes Melitus Tipe 2 dengan Risiko Tinggi untuk Kejadian Kardiovaskular

29. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N,

et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2
diabetes. N Engl J Med. 2017;377:7.
30. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, et al.
Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N
Engl J Med. 2018;83:1-12.
31. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, et
al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2
diabetes. N Engl J Med. 2015;373:22.
32. Andayani TM. Analisis biaya terapi diabetes mellitus di
Rumah Sakit Dr. Sardjito Yogyakarta. Majalah Farmasi
Indonesia.2006;17(3):130-5
33. Acharya KG, Shah KN, Solanki ND, Rana DA. Evaluation of
antidiabetic prescriptions, cost and adherence to treatment
guidelines: A prospective, cross-sectional study at a tertiary care
teaching hospital. J Basic Clin Pharm. 2013; 4(4):82-7.
34. Andayani TM, Imaningsih I. Cost analysis of antidiabetic drugs for
diabetes mellitus outpatient in kodya Yogyakarta hospital. Malays.
J Pharm Sci. 2007;5(1):19-23.
35. Pribadi F, Permana I. Analysis of the cost-effectiveness of
antidiabetic drugs among self paid participant of the Indonesia
national security service (NSS) with type 2 diabetes mellitus. Int J
Med Sci Public Health.2018; 8(3): 108-11
36. George N, Kumar A, Amma V. Glycemic control and cost-
effectiveness attained by the drug utilization of oral antidiabetic
agents in a tertiary care hospital in South India. Int J Basic Clin
Pharmacol. 2016;5(3):684-91.
37. Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen GVH. Multifactorial intervention
and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl
J Med. 2003;348:383-93.
38. Gaede J, Oellgaard J, Ibsen R, Gaede P, Nortoft E, Parving HH, et
al. A cost analysis of intensified vs conventional multifactorial
therapy in individuals with type 2 diabetes: a post hoc analysis of
the steno-2 study. Diabetologia. 2019;62(1):147-55

Jurnal Penyakit Dalam Indonesia | Vol. 7, No. 4 | Desember 2020 247

 Derlin J. Leander, Dicky L.Tahapary

Tabel 1. Perbandingan efikasi, efektivitas, keamanan, dan cost-benefit OAD pada pasien DMT2 dalam menurunkan risiko kejadian kardiovaskular
Estimasi
Nama Obat Pembanding Durasi Efektivitas HR / OR / RR Keamanan ARR/RRR NNT
Biaya*
Metformin Plasebo ≥ 52 Menurunkan kejadian OR 0,79 Relatif aman pada ARR = 0,006 167 Rp200
(Lamanna, dkk)11 atau tanpa minggu kardiovaskular dan (IK95% pasien DMT2 dengan juta
terapi atau Perbaikan survival 0,6400,98) riwayat penyakit
komparator kardiovaskular
aktif
p = 0,031
Pioglitazon Plasebo 34,5 bulan Menurunkan risiko all- HR 0,84 (IK95 Keamanan dan ARR = 0,02 50 Rp1,8
(Dormandy, dkk)19 (rerata) cause mortality, stroke, 0,72-0,98) tolerabilitas baik. miliar
infark miokardium Hospitalisasi gagal
nonfatal jantung: 6% vs 4%
p = 0,027
Akarbosa Plasebo 52 minggu Menurunkan kejadian HR 0,65 Efek samping ARR = 0,088 12 Rp171
(Hanefeld, dkk)21 kardiovaskular; kontrol (IK95% 0,48- flatulens, diare,nyeri juta
glikemik, BB, trigliserida, 0,88) abdomen
TD sistolik pada subjek
dengan terapi intensif
p = 0,0061
Canagliflozin Plasebo 13,5 tahun Menurunkan kejadian HR 0,86 Peningkatan kejadian RRR = 0,146 218 Rp7,9
(Neal, dkk)29 (rerata) kardiovaskular, (IK95% 0,75- amputasi (ibu jari dan miliar
albuminuria 0,97) p<0,001 metatarsal)
ARR = 0,0046
Empagliflozin Plasebo 3,1 tahun Menurunkan mortalitas HR 0,86 Risiko infeksi RRR = 0,132 63 Rp4
(Zinman, dkk)31 (median) akibat kejadian (IK95% 0,74- genital, hematokrit miliar
kardiovaskular dan 0,99) meningkat
hospitalisasi akibat
ARR = 0,016
unstable angina
p = 0,04

Dapagliflozin Plasebo 4,2 tahun Menurunkan MACE HR 0,93 Risiko ketoasidosis 0,005 200 Rp5
(Wiviott, dkk)30 (median) (tidak bermakna secara (IK95% 0,84- diabetik dan infeksi miliar
statistik); menurunkan 1,03) genital
mortalitas kardiovaskular
dan hospitalisasi akibat
gagal jantung
p = 0,17
Keterangan: DMT2 = Diabetes Melitus Tipe 2; HR = Hazard Ratio; OR = Odds Ratio; RR: Relative Risk; IK = Interval Kepercayaan; ARR = Absolute Risk Reduction; NNT = Number Needed to Treat. *Estimasi
biaya dhitung berdasarkan estimasi harga OAD untuk satu hari x NNT x median/rerata durasi follow-up dalam hari

248 | Jurnal Penyakit Dalam Indonesia | Vol. 7, No. 4 | Desember 2020