Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

SEMINARSINPERINATOLOGI] ( 2 0 1 7 ) ] ] ] – ] ] ]

Tersedia online diwww.sciencedirect.com

Seminar Perinatologi

www.seminperinat.com

Ketuban pecah sebelum persalinan prematur:

Penyakit selaput janin
Ramkumar Menon, MS, PhDN, dan Lauren S. Richardson, BS
Departemen Obstetri dan Ginekologi, Cabang Medis Universitas Texas di Galveston, 301 University Blvd, MRB, Kamar
11.138, Galveston, TX 77555-1062

articleinfo abstrak

Kata kunci: Ketuban pecah dini sebelum persalinan (pPROM) tetap menjadi masalah obstetri yang signifikan yang
Sinyal janin mempengaruhi 3-4% dari semua kehamilan dan mendahului 40-50% dari semua kelahiran prematur.
Proses kelahiran pPROM muncul dari jalur kompleks dan multifaset. Dalam ulasan ini, kami merangkum beberapa
Eksosom konsep lama dan memperkenalkan beberapa teori baru yang berkaitan dengan patofisiologi pPROM.
Biomarker Secara khusus, kami memperkenalkan konsep bahwa pPROM adalah penyakit membran janin di
Penuaan mana sumbu stres peradangan-oksidatif memainkan peran utama dalam menghasilkan jalur yang
Selaput janin dapat menyebabkan pelemahan membran melalui berbagai proses. Selain itu, kami melaporkan
Amniokorion mikrofraktur pada membran janin yang kemungkinan merupakan lokasi remodeling jaringan selama
kehamilan; Namun, peningkatan jumlah dan morfometri (lebar dan kedalaman) mikrofraktur ini
dalam membran pPROM menunjukkan penurunan kapasitas remodeling membran. Microfractures
dapat bertindak sebagai saluran untuk kebocoran cairan ketuban, dan migrasi sel inflamasi dan
mikroba. Studi lebih lanjut tentang aktivasi penuaan dan pembentukan fraktur mikro dan peran
mereka dalam mempertahankan homeostasis membran diperlukan untuk mengisi kesenjangan
pengetahuan dalam pemahaman kita tentang pPROM serta menyediakan alat skrining (berbasis
biomarker dan pencitraan) yang lebih baik untuk memprediksi wanita berisiko tinggi untuk pPROM
dan selanjutnya kelahiran prematur.
&2017 Elsevier Inc. Semua hak dilindungi undang-undang.

Perkenalan
Ketuban Pecah Ketuban Preterm (pPROM) didefinisikan sebagai
pecahnya ketuban janin sebelum usia kehamilan 37 minggu.
Masalah kebidanan yang signifikan ini terjadi pada sekitar 3-4% dari
semua kehamilan dan secara langsung mendahului 40-50% dari
semua kelahiran prematur.1,2Karena sekitar 560.000 bayi lahir
prematur setiap tahun di Amerika Serikat (~12,0% dari semua
kelahiran), ini berkorelasi dengan sekitar 150.000 kelahiran
prematur spontan (sPTB) yang dipersulit oleh pPROM.3Jumlah kasus
pPROM melebihi preeklampsia dan diabetes gestasional dan
iatrogenik lainnya
kelahiran prematur. Selain itu, kematian dan morbiditas neonatal lebih
tinggi pada kelompok pPROM daripada subkelas kelahiran prematur
lainnya. Namun, pPROM adalah hasil kehamilan yang merugikan yang
sering diabaikan dan dipelajari. Meskipun peningkatan yang luar biasa
dalam perawatan prenatal selama tiga dekade terakhir, tingkat pPROM
dan kelahiran prematur berikutnya telah memburuk.4
Sementara beberapa tes tersedia untuk mengkonfirmasi diagnosis
pPROM post-facto (misalnya, pengumpulan, tes pakis, nitrazine, dan
Amnisure), tidak ada metode yang dapat diandalkan untuk memprediksi
pPROM yang tersedia. Dilema ini sebagian besar disebabkan oleh fakta
bahwa penyebab atau faktor risiko yang tepat tidak diketahui dan jalur
yang menghasilkan pPROM baru saja digambarkan.4Empiris

⁎Penulisyang sesuai.
Alamat email:Ram.menon@utmb.edu (R.Menon).

http://dx.doi.org/10.1053/j.semperi.2017.07.012 0146-0005/&
2017 Elsevier Inc. Semua hak dilindungi undang-undang.
2 SEMINARSINPERINATOLOGI] ( 2 0 1 7 ) ] ] ] – ] ] ]
pendekatan pengobatan yang mengabaikan kompleksitas dan
heterogenitas patofisiologi pPROM sampai saat ini sia-sia.5
Diagnosis dan pengelolaan pPROM yang tepat kemungkinan
membutuhkan penyelidikan menyeluruh terhadap jalur
patofisiologis yang diinduksi paparan spesifik dan pengembangan
penanda biomolekuler yang dapat memprediksi pPROM.
pPROM muncul dari jalur kompleks dan multifaset. Beberapa
faktor epidemiologis dan klinis dianggap sebagai prekursor pPROM.
Ini termasuk infeksi saluran reproduksi ibu (misalnya, vaginosis
bakteri [BV], trikomoniasis, gonore, Klamidia, dan korioamnionitis
tersembunyi), faktor perilaku (misalnya, merokok, penyalahgunaan
zat, status gizi buruk, dan koitus selama kehamilan), komplikasi
obstetri ( misalnya kehamilan multipel, polihidramnion, serviks
inkompeten, perdarahan gestasional, pembedahan serviks
sebelumnya, dan trauma antenatal).6–8Faktor lingkungan (misalnya
stres dan paparan toksin) dan predisposisi genetik juga telah
diusulkan. Selain itu, sinyal biokimia dari janin, termasuk sinyal
endokrin yang memicu apoptosis membran janin, juga terlibat
dalam inisiasi pPROM.5–9Dalam ulasan ini, kami merangkum
beberapa konsep lama dan memperkenalkan beberapa teori baru
yang berkaitan dengan patofisiologi pPROM.
Selaput janin: struktur dan fungsi
Selaput manusia-janin, juga disebut sebagai selaput plasenta atau
selaput amniokorionik, adalah lapisan dalam rongga intrauterin
hamil. Jaringan janin ini berbeda dari plasenta dan berfungsi
sebagai penghalang antara kompartemen fetoplasenta dan ibu.
Selaput janin terdiri dari amnion (lapisan terdalam rongga
intraamniotik) dan korion (jaringan janin yang terhubung ke desidua
ibu), dan dihubungkan oleh matriks ekstra seluler (ECM) yang kaya
akan kolagen.9ECM, yang terdiri dari protein berserat bersama
dengan berbagai jenis kolagen, memberikan kerangka arsitektural
dan struktural membran janin (Gambar 1).9,10Amnion terus-menerus
bermandikan cairan ketuban, menandakan pentingnya sebagai
penanggap utama perubahan dalam rongga ketuban. Korion
berada di dekat desidua ibu dan mempertahankan toleransi
kekebalan pada antarmuka ibu-janin.11–14
Amnion dan korion adalah jaringan janin yang berasal dan memainkan
peran utama dalam mempertahankan kehamilan dengan memberikan
perlindungan bertingkat pada janin yang sedang tumbuh. Selaput janin
mengakomodasi tantangan konstan (kekebalan, struktural, mekanik, dan
endokrin) selama kehamilan; terus tumbuh dan secara mekanis, serta
secara biokimia, mempertahankan elastisitas terhadap gaya regangan
yang dialami selama pertumbuhan janin. Terlepas dari kenyataan bahwa
membran yang menutupi plasenta dan serviks menghadapi lingkungan
dan tekanan yang berbeda selama kehamilan, membran tetap
mempertahankan keseimbangan homeostatis yang diperlukan untuk
mempertahankan pertumbuhan janin tanpa gangguan. Persahabatan
antara janin dan ketuban ini berlanjut sampai cukup bulan ketika janin
mencapai kematangan dan ketuban mencapai umur panjang.
Perkembangan selaput janin
Perkembangan amnion dan korion dimulai dengan embriogenesis,
meskipun mereka tidak berpartisipasi secara langsung
pembentukan embrio atau janin.15Seperti janin, pertumbuhan awal
lapisan amnion dan korion berlangsung cepat dan tidak bergantung
satu sama lain. Pembentukan amniochorion sebagai struktur unit
selesai pada minggu ke-12 kehamilan.15Komposisi membran dan
kemampuannya untuk menghasilkan spektrum biomarker yang luas
pada berbagai tahap kehamilan menggambarkan kemungkinan
peran pengaruh membran janin pada janin yang sedang tumbuh,
serta hasil kehamilan yang merugikan.10Selain itu, sel membran
janin terus membelah sepanjang kehamilan dan pertumbuhannya
mendatar pada saat aterm, mempertahankan kapasitas untuk
replikasi DNA.11Terakhir, keberadaan sel punca dalam membran
janin lebih lanjut menggambarkan kemungkinan peran penting
membran janin selama janin dalam kandungan.
kehidupan.9,12–14
pPROM: penyakit selaput janin
Berbeda dengan plasenta, selaput janin tidak terlibat dalam
pengangkutan nutrisi atau bahan lainnya. Salah satu fungsi utama
selaput janin adalah untuk melindungi janin selama pertumbuhan dan
perkembangannya di dalam rahim. Secara khusus, selaput janin
berfungsi untuk memberikan mekanik16,17dan perlindungan kekebalan
tubuh dan bertindak sebagai penghalang untuk akses mikroba.12,18,19
Peran protektif ini didukung oleh biomarker yang diproduksi oleh
membran janin selama kehamilan dan persalinan.20Kompromi
dalam sifat kekebalan dan mekanik membran janin memungkinkan
invasi mikroba dari saluran genital,21aktivasi respon inflamasi inang
yang menyebabkan gangguan mekanis yang dimediasi
kolagenolisis,16,22–24dan melemahnya membran predisposisi
membran untuk pPROM. Abruption terkait trombin, aktivasi matrix
metalloproteinase (MMP) dan proses kolagenolitik juga telah
dilaporkan pada pelemahan membran janin dan pPROM.25Jelasnya,
status disfungsional membran janin lebih terlihat pada pPROM
daripada sPTB tanpa ROM. Dengan demikian, pPROM dianggap
sebagai penyakit selaput janin dan kemungkinan merupakan entitas
terpisah dari sPTB tanpa ROM. Penelitian saat ini tentang penyakit
selaput janin ini difokuskan untuk menjawab tiga pertanyaan
utama: (1) apa inisiator aktivitas proteolitik dalam selaput janin yang
menghasilkan pPROM, (2) apa efektor (biokimia) dari proteolisis,
pelemahan membran / pecah dan dapatkah biokimia ini berfungsi
sebagai penanda untuk memprediksi risiko pPROM, dan (3)
bagaimana kita dapat mengurangi risiko pPROM sebelum terjadinya
dan meminimalkan dampak pada kesejahteraan ibu-janin.26
Faktor risiko untuk pPROM
Kira-kira, 70% kasus pPROM berhubungan dengan infeksi
intraamniotik (IAI), seperti yang didokumentasikan oleh kultur
cairan ketuban (AF) positif atau dengan bukti klinis infeksi.4,27
Namun, masih diperdebatkan apakah infeksi merupakan penyebab
atau akibat dari pPROM. Temuan histologis dan mikrobiologis
menunjukkan bahwa infeksi dan peradangan fokal dapat
memainkan peran primer atau sekunder dalam patogenesis
pPROM.28Bukti perubahan inflamasi dilaporkan berdekatan dengan
lokasi pecahnya membran, menunjukkan bahwa infeksi bakteri
mungkin merupakan inisiator pPROM.1Namun, toksin bakteri dan
turunan bakteri
 SEMINARSINPERINATOLOGI] ( 2 0 1 7 ) ] ] ] – ] ] ] 3

Gambar 1 – Karakterisasi selaput janin dengan mikroskop optik non-linier. Skema lapisan membran janin (A) dibandingkan dengan lapisan
yang dicitrakan oleh laser dua foton menggunakan autofluoresensi multifoton (MPAM) (merah) dan mikroskop generasi harmonik kedua
(SHG) (hijau) (B). (A) Skema lapisan membran janin: lapisan epitel amnion (sel biru), terus-menerus dimandikan dalam cairan ketuban, adalah
satu lapisan sel kuboid yang disatukan oleh persimpangan celah sel tetangga. Sel epitel amnion mengeluarkan kolagen tipe III dan IV, dan
glikoprotein untuk membentuk membran basal (oranye) di sisi basalnya. Ini membentuk persimpangan dan memungkinkan komunikasi
antara dua lapisan. Sel stroma (sel ungu) mensekresi kolagen tipe 1 dan 3 membuat lapisan kompak (garis oranye) dan lapisan fibroblas
membentuk kerangka berserat yang membantu menjaga integritas amnion. Lapisan fibroblas terhubung ke lapisan spons yang terdiri dari
proteoglikan, glikoprotein, dan kolagen tipe 3 yang menghasilkan jaringan spons (hitam). Lapisan reticular, terdiri dari kumpulan fibrilar dari
kolagen yang menyebar, melekat pada lapisan spons di sisi apikalnya dan chorion (sel tan) di sisi basalnya. Lapisan matriks ekstra-seluler,
yang diisi dengan sel stroma mesenkim, dapat berinteraksi satu sama lain, menurunkan lapisan kolagen, dan berkomunikasi dengan lapisan
seluler untuk membantu remodeling membran janin. Korion (sel tan) adalah lapisan epitel yang khas, dengan polaritas selnya menghadap
sisi material yang terhubung ke desidua. Desidua (sel hijau), jaringan yang berasal dari ibu, mengandung sel stroma mesenkimal yang
membesar dan sel kekebalan ibu yang memainkan peran penting dalam mengatur peradangan pada saat aterm. Miometrium ibu, terhubung
ke sisi basal desidua, dan terdiri dari sel otot polos yang membentuk kontraksi di sekitar janin pada akhir masa kehamilan. (B) MPAM/SHG:
gambar multifoton membran janin menunjukkan kandungan seluler berwarna merah dan kolagen berwarna hijau. Sel amnion terlihat dalam
lapisan tunggal dengan nukleusnya tampak lebih gelap daripada sitoplasma. Membran basement berwarna hijau, meniru garis besar sel
epitel dan terhubung ke kolagen terorganisir / bergelombang di lapisan fibroblast. Sel stroma memanjang berwarna merah terlihat diselingi
melalui kolagen. Lapisan spons terdiri dari kolagen fibula yang padat dan melekat pada lapisan retikuler yang terdiri dari kolagen yang hilang
dan sel stroma (merah). Matriks ekstraseluler rata-rata sekitar 80μm secara mendalam. Sel-sel trofoblas terkemas rapat di dekat membran
dasar matriks ekstraseluler dan menyebar saat mendekati desidua. Desidua terdiri dari sel-sel mesenkim yang membesar, memanjang,
dengan sel darah merah intermiten. (Untuk interpretasi referensi warna dalam legenda gambar ini, pembaca dirujuk ke versi web artikel ini.)

enzim pengurai matriks telah didiskontokan sebagai mediator
utama pPROM karena alasan berikut: (1) konsentrasi toksin bakteri
yang diperlukan untuk menghasilkan efek merusak pada membran
terisolasi tidak tercapai pada AF; (2) pPROM terlihat pada wanita
dengan IAI karena organisme yang tidak diketahui memproduksi
protease; (3) sebagian besar enzim pendegradasi matriks bakteri
tidak memiliki spesifisitas katalitik untuk membelah kolagen ECM
manusia; dan (4) pPROM telah
didokumentasikan dalam banyak kasus setelah terapi antibakteri
yang efektif untuk penyakit periodontal, BV dan IAI.29–31Laporan
terbaru menunjukkan bahwa pPROM mungkin terkait dengan
peradangan steril pada selaput janin (suatu kondisi peradangan
yang menyerupai infeksi32tanpa bukti kehadiran mikroba baik
melalui kultur atau metode molekuler). Kami berhipotesis bahwa
faktor risiko pPROM tertentu (yaitu, merokok dan pendarahan),33
dapat menghasilkan peradangan steril
4 SEMINARSINPERINATOLOGI] ( 2 0 1 7 ) ] ] ] – ] ] ]
dalam selaput janin yang mengarah ke keadaan
immunocompromised yang memungkinkan invasi mikroba. Infeksi
pada pPROM kemungkinan merupakan fenomena sekunder
daripada faktor penyebab. Di sisa ulasan ini, kami akan memberikan
perspektif baru dalam pemahaman kami tentang disfungsi
membran janin dan pPROM (yang melibatkan faktor selain
peradangan terkait infeksi) dan memberikan konsep baru untuk
diuji dalam penelitian selanjutnya.
Stres oksidatif (OS) dan pPROM
Salah satu faktor patofisiologis yang diabaikan dalam pPROM
adalah stres oksidatif (OS) dan pembentukan spesies oksigen reaktif
(ROS) sebagai mediator OS. Kehamilan yang sehat, seperti keadaan
fisiologis lainnya, ditandai dengan keseimbangan redoks yang stabil
antara spesies oksigen reaktif (ROS) dan antioksidan.34–38Dua
sumber ROS yang paling umum adalah kebocoran dari sistem
transpor elektron di membran mitokondria bagian dalam selama
respirasi sel dan dilepaskan oleh sel imun selama fagositosis. OS
meningkatkan aktivitas mitokondria plasenta dan produksi ROS
ketika kebutuhan energi unit fetoplasenta tinggi, seperti kehamilan
di dataran tinggi, defisiensi nutrisi antioksidan, atau penyakit
mikrovaskular intrinsik. Ini menghasilkan keadaan redoks yang tidak
seimbang.39Faktor risiko perilaku yang terkait dengan pPROM,
terutama merokok, menghasilkan superoksida, hidrogen peroksida,
ion hidroksil, dan oksida nitrat yang dapat merusak matriks kolagen
dan menghabiskan pertahanan antioksidan.40–47Kolagen telah
terbukti menjadi target utama ROS. Superoksida, merangsang
pembelahan kolagen fibrillar secara in vitro menjadi 4-
hidroksiprolin.48Enzim kolagenolitik korioamniotik rentan terhadap
aktivasi ROS,49dengan MMP9 ditekan oleh superoksida dismutase
(SOD) atau prekursor glutathione N-acetylcysteine. Lappa dkk.50
telah melaporkan penghambatan MMP9 dan penanda inflamasi
lainnya menggunakan antioksidan N-acetylcysteine (NAC). NAC
menghambat jalur teraktivasi NF-κB dan metabolisme fosfolipid
berikutnya, pelepasan sitokin proinflamasi, dan aktivitas protease
pada membran manusia-janin.50Bukti di atas menunjukkan bahwa
OS dan peradangan adalah fenomena utama yang terkait dengan
pPROM. Peristiwa ini dimulai sebagai respons terhadap paparan
dengan konsekuensi biokimia yang dramatis yang dapat
menurunkan ambang pecahnya membran.
Kolagenolisis, degradasi dan ruptur matriks ekstra seluler
(ECM).
Degradasi ECM yang kaya kolagen, yang menghubungkan lapisan
amnion dan korion membran janin, adalah salah satu peristiwa
penting yang mengarah ke ROM.51–56Proses ini dimediasi oleh
beberapa MMP, yang masing-masing mengkatalisasi pergantian
substrat spesifik tipe kolagen. Aktivitas MMP diatur secara ketat
dalam membran janin melalui transkripsi, translasi, dan modifikasi
MMP posttranslasional dan inhibitor endogennya, inhibitor
metalloproteinase spesifik jaringan (TIMPs).57,58Sistem MMP/TIMP
yang seimbang pada membran manusia-janin berperan selama
persalinan normal dan pPROM. Meskipun penelitian belum secara
jelas menentukan bagaimana keseimbangan ini terganggu pada
pPROM, jelas bahwa protease
terkait dengan infeksi atau peradangan dapat mengaktifkan MMP
endogen pada membran janin, menyebabkan pergantian kolagen
dan pelemahan membran.22,59–64
Apoptosis selaput janin
Lebih dari satu dekade yang lalu, apoptosis membran janin telah
dilaporkan sebagai mekanisme patologis yang terkait dengan
pPROM.65–70Ini selanjutnya didukung oleh fakta bahwa unsur-unsur
apoptosis lebih banyak terlihat pada membran dari wanita dengan
pPROM daripada sPTB.66Infeksi dan endotoksin lainnya mampu
menginduksi banyak faktor proapoptosis ini selama pPROM yang
umumnya tidak ada dalam membran yang dikumpulkan setelah
sPTB tanpa ROM.68,71,72Pola fragmentasi DNA klasik (digunakan
dalam mendiagnosis apoptosis) telah dilaporkan pada membran
janin yang diperoleh dari wanita dengan pPROM. Namun, apoptosis
tidak sering dikaitkan dengan respon inflamasi masif yang terlihat
pada pPROM. Selain itu, fragmentasi DNA (seperti yang ditunjukkan
oleh uji TUNEL atau LmPCR) yang digunakan sebagai bukti
apoptosis dapat dilihat dengan bentuk lain dari kematian jaringan/
sel seperti nekroptosis.73,74OS juga menyebabkan fragmentasi DNA
dari sel membran janin.75
Faktor-faktor ini meningkatkan ambiguitas dalam peran apoptosis sebagai
mekanisme patologis dalam mempredisposisikan membran ke pPROM.
Kemungkinan pPROM mungkin memiliki elemen dari semua bentuk kematian
sel karena mediator inflamasi dapat menginduksi berbagai bentuk kematian
sel tergantung pada kinetika dan dosisnya.
Singkatnya, peran infeksi, inflamasi, enzim kolagenolitik dan
apoptosis pada pPROM telah dicirikan secara independen dengan
harapan bahwa jalur yang merespons faktor risiko spesifik harus
menunjukkan inisiator dan efektor pPROM mana yang bekerja
dalam kasus tertentu. Namun, sampai saat ini, temuan dari studi
tersebut belum menghasilkan biomarker yang berguna atau
peningkatan tingkat pPROM dan sPTB. Kami akan memfokuskan
sisa ulasan ini pada beberapa konsep baru yang secara mekanis
dapat mengarah ke pPROM.
Konsep baru dalam pPROM
Heterogenitas fenotipik dalam studi yang mengevaluasi pPROM
adalah salah satu alasan utama mengapa mengidentifikasi
biomarker atau indikator klinis yang memprediksi pPROM sulit
dipahami. Misalnya, sPTB dan pPROM tumpang tindih dalam
beberapa cara: (1) kesamaan etiologi, (2) hubungan antara cairan
ketuban dan kolonisasi mikoplasma genital cairan serviks-vaginal
dan infeksi dan sPTB dan pPROM, (3) peradangan terkait infeksi dan
penanda biokimia yang menentukan patofisiologi yang
mendasarinya , dan (4) bukti klinis dan histologis korioamionitis
pada kasus sPTB dan pPROM. Namun, sekitar 40% wanita
mengalami ruptur ketuban sebelum memulai persalinan sedangkan
mayoritas tidak akan mengalami ROM. Hal ini menunjukkan bahwa
meskipun kesamaan mungkin ada dalam etiologi dan presentasi
klinis, jalur mekanistik yang mendasari yang mengarah ke pPROM
dan sPTB dengan membran utuh berbeda dan oleh karena itu harus
dianggap sebagai fenotipe independen. Bagian berikut akan
meninjau bukti baru dari laboratorium kami sendiri yang
menunjukkan perbedaan biomarker di antara keduanya
 SEMINARSINPERINATOLOGI] ( 2 0 1 7 ) ] ] ] – ] ] ]
fenotipe dan memberikan bukti untuk konsep baru tentang patologi
pPROM. Berdasarkan bukti dasar dan klinis, pPROM dianggap
sebagai penyakit selaput janin.26
Oleh karena itu, kami menyelidiki perubahan membran janin pada
pPROM, sPTB dengan membran utuh dan kehamilan aterm normal
(terlepas dari status persalinan).
Stres oksidatif pada pPROM, sPTB dan persalinan normal
Dengan menggunakan membran janin sebagai model, kami
memeriksa peradangan dan OS sebagai patofisiologi yang
mendasari pPROM dan sPTB.76,77Meskipun peradangan dan OS
adalah komponen yang tidak dapat dipisahkan dari mekanisme
imun bawaan, penanda OS (antioksidan, kerusakan yang diinduksi
OS, dan produk kerusakan yang diinduksi OS) tidak mudah diselidiki
dibandingkan dengan biomarker pro-inflamasi. Biomarker OS
hampir tidak dilaporkan dalam literatur terkait dengan sPTB dan
pPROM.78Menggunakan spesimen klinis (cairan ketuban dan selaput
janin) dari dua kondisi ini dan model in vitro dari sistem eksplan
organ selaput janin,79kami melakukan penelitian untuk memeriksa
OS dalam kondisi ini dan menyelidiki sumber dan mekanisme
peradangan. Kami menggunakan membran jangka normal sebagai
kelompok pembanding kami dan beberapa temuan dari laporan
kami dijelaskan di bawah ini.
Pembangkitan ROS sebagai bagian dari proses pembangunan
energi aerobik tidak dapat dihindari dan seimbang (status redoks)
dengan susunan sistem antioksidan enzimatik dan non-enzimatik.37,
39,76,77,80–82Keseimbangan redoks dipertahankan melalui produksi
dan eliminasi ROS selanjutnya. Sel mampu melindungi diri terhadap
OS dengan pengaturan status redoks yang diatur dengan baik
melalui enzim endogen, antioksidan, dan mekanisme seluler
lainnya. Pada tingkat rendah, ROS, sering dihasilkan dalam sistem
biologis, sangat penting untuk pembelahan dan kelangsungan
hidup sel, pensinyalan sel, peradangan dan fungsi kekebalan,
autophagy, dan respons stres.83,84Namun, ketidakseimbangan
redoks yang luar biasa membahayakan kemampuan sistem biologis
untuk mendetoksifikasi molekul yang sangat reaktif ini atau untuk
memperbaiki kerusakan yang disebabkan olehnya.83Oleh karena itu,
yang pertama disebut "OS" dan yang terakhir disebut "kerusakan
oksidatif".37Kerusakan oksidatif akibat generasi ROS telah dikaitkan
dengan perkembangan penyakit dewasa, termasuk penyakit
kardiovaskular, kanker, peradangan kronis, dan gangguan
neurologis.
F2-Isop adalah produk peroksidasi lipid dan biomarker kerusakan
terkait OS.85–87Untuk menentukan kerusakan OS pada membran dan
pelepasan elemen seluler yang rusak ke lingkungan jaringan atau
cairan biologis, kami mengukur F2-isoprostan (F2-IsoP) dalam cairan
ketuban wanita dari pPROM, sPTB, dan persalinan normal.88Kami
menemukan bahwa kadar F2-Isoop secara signifikan lebih tinggi
pada wanita dengan pPROM dan kelahiran normal dibandingkan
dengan wanita dengan sPTB dengan membran utuh.88Peningkatan
serupa pada F2-IsoP juga dilaporkan oleh Longini et al.82Kami juga
mencatat bahwa wanita yang merokok (penginduksi OS) selama
kehamilan (terlepas dari hasil kehamilan) juga mengalami
peningkatan F2-IsoP. Kasus dengan infeksi juga memiliki F2-IsoP
yang lebih tinggi; namun, kadarnya tidak setinggi yang terlihat pada
wanita yang merokok.88Ini menunjukkan bahwa kerusakan OS
adalah faktor yang terkait dengan pPROM dan kelahiran normal.
5
Pengurangan telomer pada pPROM dan kelahiran normal
Telomere adalah struktur penutup yang melindungi ujung kromosom dan
panjangnya secara bertahap berkurang seiring dengan pembelahan sel dan usia.89
Oleh karena itu, panjang telomer dianggap sebagai ukuran penuaan
biologis.89,90Panjang telomer berkurang sebagai respons terhadap OS
juga.91Setelah mendokumentasikan kerusakan OS yang terkait dengan
pPROM dan kelahiran normal, kami menguji dampak stres pada panjang
telomer jaringan janin. Panjang telomer tidak hanya merupakan
indikator penuaan, tetapi juga merupakan biomarker untuk kerusakan
OS karena rangkaian pengulangan guanin (pengulangan TTAGGG yang
mendominasi struktur tutup telomer) pada telomer adalah kerusakan OS
yang sangat rentan. Analisis panjang telomer pada DNA leukosit janin
(darah tali pusat) dan ketuban janin yang diperoleh dari wanita dengan
pPROM menunjukkan panjang telomer yang jauh lebih rendah
dibandingkan dengan usia kehamilan sampel yang cocok diperoleh dari
wanita dengan sPTB dengan membran utuh, terutama pada sampelHai
34 minggu.92Panjang telomer membran janin juga berkurang dalam
kondisi ini dan berkorelasi dengan panjang telomer DNA leukosit.92Data
ini menunjukkan panjang telomer identik pada pPROM dan kelahiran
normal menunjukkan bahwa pengurangan panjang telomer terkait OS
dan OS terjadi pada kedua kondisi. Seperti disebutkan di atas, panjang
telomer adalah indikator penuaan biologis dan data ini membuat kami
berhipotesis bahwa pPROM dan kelahiran normal terkait dengan
kerusakan OS dan OS dan faktor-faktor ini dapat mempercepat penuaan
membran janin. Penuaan selaput janin kemungkinan besar merupakan
peristiwa alami dan fisiologis pada kehamilan jangka normal; Namun,
proses ini kemungkinan dipercepat sebagai respons terhadap berbagai
faktor risiko pPROM yang menginduksi OS.
Stres oksidatif pada jangka waktu
Lingkungan rahim yang hamil, terutama jaringan janin (yaitu plasenta),
berkembang melalui berbagai keadaan status oksidatif saat janin
matang.93–96Pertumbuhan janin dan plasenta terkait dengan perubahan
status tekanan oksigen dan OS sebagai respons terhadap berbagai
kondisi oksidatif. ROS yang dihasilkan sebagai respons terhadap respirasi
seluler terlibat dalam pensinyalan dan pertumbuhan sel. Oleh karena itu,
status OS di lingkungan rahim hamil memainkan peran utama dalam
pertumbuhan dan perkembangan fetoplasenta.95,97,98Setelah
perkembangan janin selesai, OS dan peradangan yang terbentuk pada
saat aterm merupakan faktor yang bertanggung jawab untuk memicu
proses kelahiran. Stres oksidatif dan adanya ROS meningkat saat aterm
karena faktor-faktor berikut: (1) peningkatan kebutuhan metabolik dari
janin yang siap untuk hidup mandiri di luar rahim,77(2) cadangan
antioksidan janin yang terkuras di kompartemen intrauterin,99(3) tidak
ada perubahan suplai substrat untuk memenuhi peningkatan kebutuhan
metabolik janin,100,101dan (4) distensi uterus yang berlebihan dan
peregangan janin.102Pada kehamilan prematur, terutama yang diperumit
oleh pPROM, penumpukan OS dapat terjadi sebagai respons terhadap
faktor risiko seperti infeksi, kekurangan nutrisi (khususnya antioksidan),
faktor perilaku (merokok, penyalahgunaan obat, dan alkohol), dan BMI
rendah atau tinggi.
OS menginduksi penuaan membran janin pada jangka waktu dan pPROM
Kerusakan oksidatif, seperti dijelaskan di atas, memengaruhi fungsi
lipid, protein, dan asam nukleat bersama dengan sel lainnya
6 SEMINARSINPERINATOLOGI] ( 2 0 1 7 ) ] ] ] – ] ] ]
Tabel – Stres oksidatif, penuaan, dan penanda inflamasi pada pPROM, PTB, dan kelahiran normal.
Perbandingan antara pPROM, PTB spontan dengan membran utuh dan kelahiran normal
Ukuran Sampel
F2-IsoP Air ketuban
pewarnaan 3-NT Selaput janin
Protease saliva Air liur ibu
MMP/TIMP Air ketuban
Sitokin (IL-1, TNF, IL-6, dan IL-8) Panjang Air ketuban
telomer DNA janin
p38MAPK Selaput janin
p53 Selaput janin
Ras-GTPase Selaput janin
struktur. Pada membran manusia-janin, OS menyebabkan aktivasi
protein kinase teraktivasi mitogen p38 (MAPK). p38MAPKs adalah
keluarga kinase serin / treonin yang dilestarikan secara evolusioner
(kinase protein teraktivasi mitogen) yang berisi empat isoform
pensinyalan respons stres (p38α, β, γ, dan δ) yang fungsinya
berbeda secara signifikan.103,104Fosforilasi dan aktivasi yang
dimediasi ROS p38MAPK mengaktifkan efektor hilirnya, p16Ink4 dan
p19arf, menghasilkan penangkapan dan penuaan siklus sel.105–107
Penuaan adalah mekanisme yang dapat mempengaruhi penuaan
sel. Sel-sel tua bersifat inflamasi dan dapat bertahan di lingkungan
seluler untuk menyebabkan kerusakan lebih lanjut pada jaringan.108,
109Pemeriksaan selaput ketuban yang diperoleh dari ibu yang
melahirkan cukup bulan dibandingkan dengan ibu yang tidak
melahirkan cukup bulan menunjukkan peningkatan OS38dan
menginduksi penuaan yang dimediasi p38MAPK.110
Peradangan steril (juga dikenal sebagai fenotipe sekretori terkait
penuaan - SASP) adalah fitur penuaan terkait penuaan dan ini
sebagian besar ditandai oleh adanya biomarker inflamasi, faktor
pertumbuhan, dan enzim pengurai matriks.108Penanda SASP dikenal
sebagai mediator aktivitas uterotonika dan telah banyak dilaporkan
dalam literatur OB.110Secara in vitro, dengan menggunakan sel
amnion, kami telah menunjukkan bahwa OS dapat mentransisikan
jangka waktu normal bukan membran persalinan menjadi tahap
penuaan dan menghasilkan SASP. Transisi ini, secara histologis dan
biokimia, serupa dengan yang terlihat pada persalinan aterm.
Aktivasi progresif dari perkembangan penuaan terkait-telomere
yang dimediasi p38MAPK juga terlihat pada kehamilan murine.
Pengurangan panjang telomere maksimum pada selaput janin
dibandingkan dengan semua jaringan lain (plasenta dan desidua
uterus) yang diuji menunjukkan bahwa selaput janin memainkan
peran utama dalam kesiapan persalinan. Selain SASP, sel-sel tua
juga melepaskan penanda pola molekuler (DAMPs) yang sangat
inflamasi. Ini dilepaskan sebagai respons terhadap kerusakan
jaringan terkait penuaan. Kotak kelompok mobilitas tinggi (HMGB)
1, DNA sel janin bebas sel, dan fragmen telomer,111–113Kami
mendalilkan bahwa pada jangka panjang, penuaan menyebabkan
peningkatan inflamasi karena cedera jaringan dan ini meningkatkan
beban inflamasi keseluruhan pada jaringan fetomaternal untuk
memulai perubahan terkait persalinan.
Meskipun tidak terbukti secara mekanis atau dalam studi model
hewan, kejadian serupa diharapkan terjadi pada membran
Indikasi pPROM vs PTB pPROM vs kelahiran normal
Stres oksidatif Lebih tinggi di pPROM Sama seperti pPROM
Stres oksidatif Lebih tinggi di pPROM Lebih tinggi di pPROM
Proteolisis Lebih tinggi di pPROM Sama seperti pPROM
Proteolisis Lebih tinggi di pPROM Lebih tinggi di pPROM
Peradangan Tidak ada perbedaan Lebih rendah pada kelahiran normal
Penuaan Lebih tinggi di PTB Sama seperti pPROM
Penuaan Lebih tinggi di pPROM Sama seperti pPROM
Penuaan Lebih tinggi di pPROM Sama seperti pPROM
Pensinyalan Lebih tinggi di PTB Sama seperti pPROM
sebelum pecah. Data percobaan menunjukkan bahwa membran
dari wanita dengan pPROM menunjukkan hal berikut bila
dibandingkan dengan membran yang diperoleh dari wanita dengan
sPTB dengan membran utuh: (1) peningkatan kerusakan DNA dan
pengurangan panjang telomer,92,114(2) mengurangi kapasitas
antioksidan dan meningkatkan stres oksidatif,82,88,115–118dan (3)
peningkatan aktivasi dan penuaan p38MAPK.115Selain itu, pPROM
dikaitkan dengan peningkatan aktivitas matriks metaloproteinase,
konstituen SASP yang diperlukan untuk mendegradasi kolagen
membran.22,61,62,64,119
Singkatnya, beberapa faktor molekuler dan histologis serupa
pada aterm dan pPROM yang mendukung hipotesis kami bahwa
persalinan aterm dikaitkan dengan penuaan alami dan fisiologis
dari selaput janin yang membuatnya tidak berfungsi. Peradangan
yang timbul dari membran yang menua dapat meningkatkan beban
peradangan keseluruhan rongga rahim. Penuaan dini membran
janin juga dapat menyebabkan disfungsi membran dan pecah dini.
ItuMejamerangkum faktor-faktor kunci yang umum dan berbeda
pada membran janin antara pPROM, sPTB, dan kelahiran cukup
bulan.Gambar 2menyediakan jalur di mana membran janin
berperan dalam kelahiran normal dan pPROM. Namun, dengan data
yang ada hingga saat ini, masih ada satu pertanyaan, apakah sPTB
dengan membran utuh tidak memiliki OS? Jawaban yang mungkin
adalah tingkat kerusakan OS dan OS minimal di sPTB saat membran
masih utuh. Ini mungkin tergantung pada jenis dan dosis paparan
yang mampu menginduksi OS uterus. Terakhir, kerentanan subjek
terhadap faktor risiko spesifik dan respons bawaan mereka untuk
mengontrol OS dapat menentukan hasil fenotipiknya.
Mikrofraktur membran janin—lokasi kerusakan
arsitektural membran?
Baru-baru ini, kami memeriksa struktur seluler dan kolagen membran
janin menggunakan mikroskop non-linier dari persalinan aterm dan
prematur mengungkapkan perkembangan mikrofraktur pada membran
janin.121Dalam penelitian ini, metode gabungan autofluoresensi
multifoton (MPAM) dan generasi harmonik kedua (SHG) diterapkan untuk
menyelidiki organisasi mikro 3 dimensi berlapis-lapis dari membran
manusia-janin tanpa menggunakan agen kontras eksogen. Fraktur mikro
adalah area perubahan struktural dan kemungkinan dipicu oleh
gangguan pada lapisan seluler. Dalam penelitian kami, empat kriteria
berikut digunakan untuk mengidentifikasi dan mengkarakterisasi
mikrofaktur: (1) mengandung
 SEMINARSINPERINATOLOGI] ( 2 0 1 7 ) ] ] ] – ] ] ] 7

Gambar 2 – Kesamaan ada antara kelahiran normal dan pPROM. Peningkatan OS (faktor-faktor digambarkan dalam gambar) terlihat pada
transisi istilah fenotipe non-kerja menjadi fenotipe yang bekerja. Demikian pula, peningkatan OS intrauterin selama kehamilan sebagai
respons terhadap berbagai faktor risiko (lihat gambar,daftar tidak lengkap)dapat menyebabkan transisi serupa pada prematur. Kedua proses
ini, berujung pada jalur serupa yang menyebabkan gesekan telomer, peroksidasi elemen seluler dan organel yang mengakibatkan penuaan
dan peradangan terkait penuaan. Meningkatnya beban peradangan terkait dengan proses kelahiran manusia.120
Dalam pPROM, aktivasi serupa dari jalur ini terjadi dan penuaan dini menyebabkan peradangan steril, disfungsi membran, kehilangan atau
penurunan kapasitas pertahanan mikroba. Hal ini dapat menyebabkan invasi mikroba dan peradangan menular. Oleh karena itu, partus
jangka panjang kemungkinan terkait dengan peradangan steril tetapi pPROM mungkin memiliki peradangan steril dan menular. Ini sulit
dibedakan karena biomarker dari kedua bentuk peradangan itu serupa.

perubahan lapisan epitel amnion atau tempat pelepasan epitel, (2) kerusakan lapisan
membran dasar, (3) adanya sel yang bermigrasi di bagian ECM membran, dan (4)
kerusakan membran dasar dan sel yang bermigrasi mengembangkan terowongan di
ECM yang memanjang dari membran dasar melalui lapisan spons. Singkatnya,
fraktur mikro adalah saluran atau terowongan yang muncul sebagai perluasan area
yang sering dikosongkan oleh sel amnion karena peluruhan atau perubahan
topografi karena penuaan. Microfractures meluas melalui lapisan spons ECM
sehingga menghubungkan isinya dengan kolagen tipis dari lapisan retikuler. Koneksi
ini berpotensi dianggap sebagai saluran pembicaraan silang antara lapisan amnion
dan korion selama kehamilan dan kemungkinan disegel kembali untuk memfasilitasi
remodeling jaringan. Jumlah mikrofraktur dan dimensinya (lebih luas dan lebih
dalam) secara signifikan lebih tinggi pada selaput janin dari pPROM daripada
jaringan sPTB yang cocok dengan usia kehamilan. Kami mendalilkan bahwa fraktur
mikro ini adalah area di mana remodeling jaringan tidak cukup atau tidak efektif
karena alasan patologis yang mendasari atau penuaan dini. Daerah ini juga terkait
dengan degradasi kolagen dalam jumlah besar. Fraktur mikro yang persisten dapat
bertindak sebagai saluran untuk cairan ketuban dan infiltrasi sel inflamasi seperti
yang terlihat pada pPROM. Daerah ini juga terkait dengan degradasi kolagen dalam
jumlah besar. Fraktur mikro yang persisten dapat bertindak sebagai saluran untuk
cairan ketuban dan infiltrasi sel inflamasi seperti yang terlihat pada pPROM. Daerah
ini juga terkait dengan degradasi kolagen dalam jumlah besar. Fraktur mikro yang
persisten dapat bertindak sebagai saluran untuk cairan ketuban dan infiltrasi sel
inflamasi seperti yang terlihat pada pPROM.Gambar 3menunjukkan contoh fraktur
mikro pada membran pPROM yang memiliki prevalensi 2,5 kali lipat lebih tinggi
daripada membran yang diperoleh dari wanita dengan sPTB atau pre-eklampsia.
Ringkasan
pPROM adalah penyakit membran janin di mana sumbu stres
peradangan-oksidatif memainkan peran utama dalam menghasilkan
jalur yang dapat menyebabkan pelemahan membran melalui berbagai
proses. Data terbaru memberikan bukti molekuler untuk penuaan
membran janin sebagai respons terhadap OS (secara fisiologis pada
aterm dan secara patologis pada prematur) dapat menyebabkan aktivasi
penuaan membran janin yang digerakkan oleh pensinyalan p38MAPK
yang bergantung pada telomer. Penuaan, mekanisme yang berkontribusi
terhadap penuaan selaput janin, menghasilkan peradangan steril yang
dapat menyebabkan kerusakan lebih lanjut pada selaput janin yang
menyebabkan melemahnya dan atau pecah. Selain itu, kami melaporkan
mikrofraktur pada membran janin yang kemungkinan merupakan lokasi
remodeling jaringan selama kehamilan; Namun, peningkatan jumlah dan
morfometri (lebar dan kedalaman) mikrofraktur ini dalam membran
pPROM menunjukkan penurunan kapasitas remodeling membran. Selain
itu, fraktur ini dapat bertindak sebagai saluran untuk kebocoran cairan
ketuban, dan migrasi sel inflamasi dan mikroba. Studi lebih lanjut
tentang aktivasi penuaan dan pembentukan fraktur mikro dan perannya
dalam mempertahankan homeostasis membran diharapkan dapat
mengisi lebih banyak kesenjangan pengetahuan dalam pemahaman kita
tentang patologi pPROM serta menyediakan alat skrining (berbasis
biomarker dan pencitraan) yang lebih baik untuk memprediksi wanita
berisiko tinggi untuk pPROM.
8 SEMINARSINPERINATOLOGI] ( 2 0 1 7 ) ] ] ] – ] ] ]

Gambar 3 – Karakteristik fraktur mikro pada kelahiran cukup bulan dan prematur. ( A ) Representasi kartun dari fraktur mikro dengan sel
yang bermigrasi melalui terowongan kolagen dan gambar multifoton dari fraktur mikro. Sel (merah) kolagen (hijau). (1) Area morfologi
amnion yang berubah. (2) Gambar multifoton dari membran basement yang terdegradasi (panah abu-abu) di sekitar area morfologi amnion
yang berubah (astrika putih). (3) Gambar multifoton sel dalam terowongan kolagen (panah abu-abu). Sel-sel stroma lain yang terwakili dalam
gambar ini tidak berada dalam terowongan kolagen. (4) Rekonstruksi terowongan kolagen oleh IMARIS. ( B ) Gambar multifoton dari jaringan
TL. (1) Morfologi amnion di atas mikrofraktur. (2) Membran basement yang terdegradasi di sekitar sel yang bermigrasi yang disorot dengan
garis silang kuning. Garis silang ini konstan sepanjang (B). (3) Terowongan kolagen terdegradasi dengan sel bermigrasi melalui lapisan spons.
(4) Tampilan ortogonal dari mikrofraktur dengan sel yang bermigrasi dalam terowongan kolagen yang terdegradasi. Analisis mikroskop optik
non-linier degradasi kolagen dengan mikroskop generasi harmonik kedua (SHG). ( C ) Sampel klinis PPROM yang dicitrakan dengan SHG
memvisualisasikan area degradasi kolagen (lingkaran putih). Area degradasi kolagen ini, atau microfractures, direkonstruksi dengan warna
biru seperti yang terlihat pada 1, 2, dan 4 menyoroti kedalaman, lebar, dan lokasi microfractures. Sampel PPROM disajikan dengan jumlah
mikrofraktur yang lebih luas dan lebih besar dibandingkan dengan sampel SPTB dan preeklampsia. (D) Sampel SPTB hanya mengandung satu
mikrofraktur sejati yang direkonstruksi dan diiris seperti yang terlihat pada gambar 1, 2, dan 4. Area biru lainnya pada gambar 4 mungkin
menunjukkan awal pembentukan rekahan mikro karena lekukan tetapi tidak terlihat formasi terowongan di lokasi ini. (E) Sampel pre-
eklamsia juga menunjukkan jumlah mikrofraktur yang rendah dan lebih kecil dibandingkan dengan sampel PPROM. Daerah 360 μm×260 μm
(9.4×104μm) dianalisis untuk setiap sampel. (Untuk interpretasi referensi warna dalam legenda gambar ini, pembaca dirujuk ke versi web
artikel ini.)

perbedaan ras.Acta Obstet Ginecol Scand.2008;87(6): 590–600.

Pengakuan
Review ini didukung oleh 1R01HD084532-01A1 to R. Menon.
referensi
1.Naeye RL, Peters EC. Penyebab dan akibat dari ketuban pecah dini.
Lanset.1980;1(8161):192–194.
2.Mercer BM, Crouse DT, Goldenberg RL, dkk. Pengobatan antibiotik
studi PPROM: penanda ibu dan janin sistemik dan hasil perinatal.
Am J Obstet Gynecol.2012;206(2): 145.e1-e9.
3.Beck S, Wojdyla D, Say L, dkk. Insiden kelahiran prematur di seluruh
dunia: tinjauan sistematis tentang mortalitas dan morbiditas ibu.
Organ Kesehatan Dunia Banteng.2010;88(1):31–38.
4.Goldenberg RL, Culhane JF, Iams JD, Romero R. Epidemiologi dan
penyebab kelahiran prematur.Lanset.2008;371(9606):75–84.
5.Menon R. Kelahiran prematur spontan, dilema klinis: etiologi,
patofisiologis dan heterogenitas genetik dan
6.Macones GA, Parry S, Elkousy M, Clothier B, Ural SH, Strauss JF III.
Sebuah polimorfisme di wilayah promotor TNF dan vaginosis
bakteri: bukti awal interaksi gen-lingkungan dalam etiologi
kelahiran prematur spontan.Am J Obstet Gynecol.2004;190(6):1504–
1508.
7.Burns DN, Landesman S, Muenz LR, dkk. Merokok, ketuban pecah
dini, dan penularan vertikal HIV-1 di antara wanita dengan CD4
rendahthtingkat.J Acquir Immune Defic Syndr.1994;7(7):718–726.
8.Silverman RK, Wojtowycz M. Faktor risiko ketuban pecah dini.
Pembaruan Perawatan Prim Ob Gyns.1998;5(4): 181.
9.Hay ED. Matriks ekstraselular.Sel J Biol.1981;91(3 Pt 2):205s–223s.
10.Bourne GL, Lacy D. Struktur ultra amnion manusia dan kemungkinan
hubungannya dengan sirkulasi cairan ketuban.Alam. 1960;186:952–
954.
11.Castillo-Castrejon M, Meraz-Cruz N, Gomez-Lopez N, dkk. Sel
choriodecidual dari kehamilan manusia aterm menunjukkan sifat
fungsional yang khas terkait dengan induksi persalinan.Am J
Reprod Immunol.2014;71(1):86–93.
 SEMINARSINPERINATOLOGI] ( 2 0 1 7 ) ] ] ] – ] ] ]
12.King AE, Kelly RW, Sallenave JM, Bocking AD, Challis JR. Pertahanan
kekebalan bawaan dalam rahim manusia selama kehamilan.
Plasenta.2007;28(11-12):1099–1106.
13.Vora S, Abbas A, Kim CJ, dkk. Lokalisasi dan fungsi faktor-kappa B
nuklir dalam jaringan intrauterin dari persalinan cukup bulan dan
prematur dan membran janin yang dikultur. Reprod Biol
Endokrinol.2010;8:8.
14.Montenegro D, Romero R, Kim SS, dkk. Pola ekspresi mikroRNA
dalam membran korioamniotik: peran mikroRNA dalam kehamilan
dan persalinan manusia.J Pathol. 2009;217(1):113–121.
15.Mosman HW. Klasik ditinjau kembali: morfogenesis komparatif dari
selaput janin dan struktur rahim tambahan. Plasenta.1991;12(1):1–5
. kompleks trombin-antitrombin plasma memprediksi ketuban pecah
16.Kumar D, Moore RM, Mercer BM, Mansour JM, Redline RW, Moore JJ.
Fisiologi pelemahan dan ruptur selaput ketuban: Wawasan yang
diperoleh dari penentuan sifat fisik ditinjau kembali.Plasenta.2016;
42:59–73.
17.Moore RM, Mansour JM, Redline RW, Mercer BM, Moore JJ. Fisiologi
pecah ketuban: wawasan yang diperoleh dari penentuan sifat fisik.
Plasenta. 2006;27(11–12):1037–1051.
18.Moco NP, Martin LF, Pereira AC, dkk. Ekspresi gen dan lokalisasi
protein TLR-1, -2, -4 dan -6 pada membran amniokorion kehamilan
yang diperumit oleh korioamnionitis histologis.Eur J Obstet Gynecol
Reprod Biol.2013;171(1): 12–17.
19.Keelan JA, Wang K, Chaiworapongsa T, dkk. Sitokin penghambat
makrofag 1 dalam selaput janin dan cairan ketuban dari kehamilan
dengan dan tanpa persalinan prematur dan ketuban pecah dini.
Reproduksi Mol Hum.2003;9(9): 535–540.
20.Menon R, Nicolau N, Bredeson S, Poletini J. Selaput janin: sumber
potensial biomarker kelahiran prematur, Metode Umum dalam
Penelitian Biomarker dan Aplikasinya. 2015;1-2:483–529.
21.DiGiulio DB, Romero R, Kusanovic JP, dkk. Prevalensi dan keragaman
mikroba dalam cairan ketuban, respon inflamasi janin, dan hasil
kehamilan pada wanita dengan ketuban pecah dini.Am J Reprod
Immunol.2010;64(1):38–57.
22.Vadillo-Ortega F, Estrada-Gutierrez G. Peran matrix
metalloproteinases dalam persalinan prematur.BJOG.
2005;112(suppl 1): S19–S22.
23.Arechavaleta-Velasco F, Ogando D, Parry S, Vadillo-Ortega F.
Produksi matriks metalloproteinase-9 dalam amnion manusia yang
distimulasi lipopolisakarida terjadi melalui sistem yang bergantung
pada sitokin proinflamasi autokrin dan parakrin.Bio Reprod.
2002;67(6):1952–1958.
24.Fortunato SJ, Menon R. IL-1 beta adalah penginduksi apoptosis yang
lebih baik pada selaput janin manusia daripada IL-6.Plasenta.
2003;24(10):922–928.
25.Puthiyachirakkal M, Lemerand K, Kumar D, dkk. Trombin
melemahkan matriks ekstraseluler amnion (ECM) secara langsung
daripada melalui reseptor yang diaktifkan protease.Plasenta.
2013;34(10):924–931.
26.Murtha AP, Menon R. Peraturan peradangan selaput janin: langkah
penting dalam mengurangi hasil kehamilan yang merugikan.Am J
Obstet Gynecol.2015;213(4):447–448.
27.Mercer BM, Lewis R. Persalinan prematur dan ketuban pecah dini.
Diagnosis dan penatalaksanaan. Menginfeksi Dis Clin North Am.
1997;11(1):177–201.
28.Savitz DA, Blackmore CA, Thorp JM. Karakteristik epidemiologis
persalinan prematur: heterogenitas etiologi.Am J Obstet Gynecol.
1991;164(2):467–471.
29.McGregor JA, Lawellin D, Franco-Buff A, Todd JK, Makowski EL.
Produksi protease oleh mikroorganisme berasosiasi dengan
9
infeksi saluran reproduksi.Am J Obstet Gynecol.1986;154 (1):109–
114.
30.McGregor JA, JI Prancis, Lawellin D, Franco-Buff A, Smith C, Todd JK.
Pengurangan kekuatan dan elastisitas membran korioamniotik
yang diinduksi protease bakteri.Obstet Ginekol.1987;69(2):167–174.
31.JI Prancis, McGregor JA. Patobiologi ketuban pecah dini.Semin
Perinatol.1996;20(5):344–368.
32.Romero R, Miranda J, Chaemsaithong P, dkk. Peradangan intra-
amniotik yang steril dan terkait mikroba pada ketuban pecah dini
sebelum persalinan.J Matern Fetal Neonatal Med.2014:1–16.
33.Rosen T, Kuczynski E, O'Neill LM, Funai EF, Lockwood CJ. Kadar
dini sebelum waktunya.J Matern Fetal Med.2001;10(5):297–300.
34.Dennery PA. Efek stres oksidatif pada perkembangan embrionik.
Cacat Lahir Res C Embrio Saat Ini.2007;81(3):155–162.
35.Agarwal A, Gupta S, Sharma RK. Peran stres oksidatif dalam
reproduksi wanita.Reprod Biol Endokrinol.2005; 3:28.
36.Myatt L, Cui X. Stres oksidatif di plasenta.Biol Sel Histokimia.
2004;122(4):369–382.
37.Menon R. Kerusakan stres oksidatif sebagai faktor yang merugikan dalam
patologi kelahiran prematur.Imunol depan.2014;5(567):1–14.
38.Chai M, Barker G, Menon R, Lappas M. Peningkatan stres oksidatif
pada selaput janin manusia yang melapisi serviks dari persalinan
lama dan pasca melahirkan.Plasenta. 2012;33(8):604–610.
39.Myatt L. Ulasan: spesies oksigen dan nitrogen reaktif dan adaptasi
fungsional plasenta.Plasenta.2010;31(suppl:): S66–S69.
40.Kebijaksanaan SJ, Wilson R, McKillop JH, Walker JJ. Sistem antioksidan
pada kehamilan normal dan hipertensi akibat kehamilan.Am J
Obstet Gynecol.1991;165(6 Bagian 1):1701–1704.
41.Cindrova-Davies T, Yung HW, Johns J, dkk. Stres oksidatif, ekspresi
gen, dan perubahan protein yang diinduksi dalam plasenta
manusia selama persalinan.Am J Pathol.2007;171(4):1168–1179.
42.Coughlan MT, Permezel M, Georgiou HM, Beras GE. Represi aktivitas
faktor-kappaB nuklir yang diinduksi oksidan memediasi respons
sitokin plasenta pada diabetes gestasionalJ Clin Endokrinol Metab.
2004;89(7):3585–3594.
43.Bennett PR, Rose MP, Myatt L, Penatua MG. Persalinan prematur:
stimulasi metabolisme asam arakidonat dalam sel amnion manusia
oleh produk bakteri.Am J Obstet Gynecol.1987;156 (3):649–655.
44.Ford-Hutchinson AW, Girard Y, Lord A, dkk. Farmakologi L-670,596,
antagonis reseptor tromboksan/prostaglandin endoperoksida yang
poten dan selektif.Bisakah J Physiol Pharmacol.1989;67(9):989–993.
45.Dietrich M, Blok G, Norkus EP, dkk. Merokok dan paparan asap
tembakau lingkungan menurunkan beberapa antioksidan plasma
dan meningkatkan gamma-tocopherol in vivo setelah penyesuaian
asupan antioksidan diet.Am J Clin Nutr. 2003;77(1):160–166.
46.Bauer ME, Jeckel CM, Luz C. Peran faktor stres selama penuaan
sistem kekebalan tubuh.Ann NY Acad Sci.2009;1153: 139–152.
47.Hass R, Sohn C. Peningkatan stres oksidatif pada plasenta pra-
eklampsia dikaitkan dengan perubahan aktivitas proteasome dan
pola protein.Plasenta.2003;24(10):979–984.
48.Monboisse JC, Braquet P, Randoux A, Borel JP. Degradasi non-
enzimatik dari kolagen kulit anak sapi yang larut dalam asam oleh
ion superoksida: efek perlindungan dari flavonoid.Farmasi Biokimia.
1983;32(1):53–58.
49.Buhimschi IA, Buhimschi CS, Pupkin M, Weiner CP. Dampak menguntungkan
persalinan cukup bulan: cadangan antioksidan nonenzimatik pada janin
manusia 56.Am J Obstet Gynecol.2003;189(1):181–188.
10 SEMINARSINPERINATOLOGI] ( 2 0 1 7 ) ] ] ] – ] ] ]
50.Lappas M, Permezel M, Beras GE. N-Acetyl-cysteine menghambat
metabolisme fosfolipid, pelepasan sitokin proinflamasi, aktivitas
protease, dan aktivitas pengikatan asam deoksiribonukleat faktor-
kappaB nuklir dalam membran janin manusia secara in vitro.
J Clin Endokrinol Metab.2003;88(4):1723–1729.
51.Bryant-Greenwood GD. Matriks ekstraseluler membran janin
manusia: struktur dan fungsi.Plasenta. 1998;19(1):1–11.
52.Bryant-Greenwood GD, Yamamoto SY. Kontrol kolagenolisis
peripartal pada korion-desidua manusia.Am J Obstet Gynecol.
1995;172(1 Pt 1):63–70.
53.Fortunato SJ, Menon R, Lombardi SJ. Enzim kolagenolitik (gelatinase)
dan penghambatnya dalam membran amniokorionik manusia.Am J
Obstet Gynecol.1997;177(4):731–741.
54.Vadillo-Ortega F, Gonzalez-Avila G, Furth EE, dkk. Aktivitas
kolagenase tipe IV (matrix metalloproteinase-9) 92-kd dalam
amniochorion manusia meningkat seiring dengan persalinan.Am J
Pathol. 1995;146(1):148–156.
55.Draper D, McGregor J, Hall J, dkk. Aktivitas protease yang meningkat
pada amnion dan korion manusia berkorelasi dengan ketuban
pecah dini.Am J Obstet Gynecol. 1995;173(5):1506–1512.
56.Lei H, Vadillo-Ortega F, Paavola LG, Strauss JF III. Gelatinase 92-kDa
(matrix metalloproteinase-9) diinduksi dalam amnion tikus segera
sebelum proses kelahiran.Bio Reprod. 1995;53(2):339–344.
57.Tsuruda T, Costello-Boerrigter LC, Burnett JC Jr. Matrix
metalloproteinases: jalur induksi oleh molekul bioaktif.Gagal
Jantung Pdt.2004;9(1):53–61.
58.Vincenti MP, White LA, Schroen DJ, Benbow U, Brinckerhoff CE.
Mengatur ekspresi gen untuk matrix metalloproteinase-1
(collagenase): mekanisme yang mengontrol aktivitas enzim,
transkripsi, dan stabilitas mRNA.Crit Rev Eukaryot Gene Expr.
1996;6(4):391–411.
59.Park KH, Chaiworapongsa T, Kim YM, dkk. Matrix metalloproteinase 3
pada persalinan, ketuban pecah dini, dan invasi mikroba ke rongga
ketuban.
J Perinat Med.2003;31(1):12–22.
60.Fortunato SJ, LaFleur B, Menon R. Collagenase-3 (MMP-13) pada
selaput janin dan cairan ketuban selama kehamilan.Am J Reprod
Immunol.2003;49(2):120–125.
61.Fortunato SJ, Menon R, Lombardi SJ. Ketidakseimbangan MMP/TIMP dalam
cairan ketuban selama PROM: dukungan tidak langsung untuk jalur
endogen menuju pecahnya ketuban.J Perinat Med.1999;27(5): 362–368.
62.Gomez R, Romero R, Edwin SS, David C. Patogenesis persalinan
prematur dan ketuban pecah dini terkait dengan infeksi
intraamnion.Menginfeksi Dis Clin North Am.1997;11(1):135–176.
63.Moore RM, Schatz F, Kumar D, dkk. Asam alfa-lipoat menghambat
pelemahan selaput janin yang diinduksi trombin secara in vitro.
Plasenta.2010;31(10):886–892.
64.Menon R, Fortunato SJ. Peran enzim pemecah matriks dan apoptosis
pada ruptur membran.Investigasi J Soc Gynecol.2004;11(7):427–437.
65.Arechavaleta-Velasco F, Mayon-Gonzalez J, Gonzalez-Jimenez M,
Hernandez-Guerrero C, Vadillo-Ortega F. Asosiasi apoptosis tipe II
dan ekspresi kolagenase tipe IV 92-kDa pada amniochorion
manusia pada membran yang pecah sebelum waktunya dengan
reseptor faktor nekrosis tumor -1 ekspresi.Investigasi J Soc Gynecol.
2002;9(2):60–67.
66.Fortunato SJ, Menon R, Bryant C, Lombardi SJ. Kematian sel
terprogram (apoptosis) sebagai jalur yang mungkin untuk aktivasi
metalloproteinase dan degradasi membran janin pada ketuban
pecah dini.Am J Obstet Gynecol.2000;182(6):1468–1476.
67.Tanir HM, Sener T, Artan S, Kaytaz B, Sahin-Mutlu F, Ozen ME.
Kematian sel terprogram (apoptosis) pada plasenta dari kehamilan
normal dan kehamilan dengan komplikasi aterm (t)
dan prematur (p) ketuban pecah dini (PROM). Kebidanan Arch
Gynecol.2005;273(2):98–103.
68.Menon R, Lombardi SJ, Fortunato SJ. TNF-alpha mempromosikan
aktivasi caspase dan apoptosis pada selaput janin manusia.J Assist
Reprod Genet.2002;19(4):201–204.
69.Lonergan M, Aponso D, Marvin KW, dkk. Tumor necrosis factor-
related apoptosis-inducing ligand (TRAIL), reseptor TRAIL, dan
reseptor osteoprotegerin terlarut dalam membran gestasional
manusia dan cairan ketuban selama kehamilan dan persalinan
pada jangka waktu dan prematur.J Clin Endokrinol Metab.
2003;88(8):3835–3844.
70.George RB, Kalich J, Yonish B, Murtha AP. Apoptosis pada korion
membran janin pada ketuban pecah dini prematur.Am J Perinatol.
2008;25(1):29–32.
71.Menon R, Fortunato SJ. Sitokin inflamasi membran janin: mekanisme
peralihan antara ketuban pecah dini dan jalur persalinan prematur.J
Perinat Med.2004;32(5):391–399.
72.Menon R, Fortunato SJ. Infeksi dan peran inflamasi pada ketuban
pecah dini.Praktik Terbaik Res Clin Obstet Gynaecol.2007;21(3):467–
478.
73.Jouan-Lanhouet S, Riquet F, Duprez L, Vanden Berghe T, Takahashi N,
Vandenabeele P. Necroptosis, deteksi in vivo dalam model penyakit
eksperimental.Semin Cell Dev Biol.2014; 35:2–13.
74.Vanden Berghe T, Grootjans S, Goossens V, dkk. Penentuan kematian
sel apoptosis dan nekrotik secara in vitro dan in vivo.Metode.
2013;61(2):117–129.
75.Behnia F, Sheller S, Menon R. Perbedaan mekanis yang
menyebabkan peradangan menular dan steril.Am J Reprod
Immunol.2016;75(5):505–518.
76.Agarwal A, Gupta S, Sekhon L, Shah R. Redoks pertimbangan dalam
fungsi reproduksi wanita dan reproduksi bantuan: dari mekanisme
molekuler hingga implikasi kesehatan.Sinyal Redoks Antioksidan.
2008;10(8):1375–1403.
77.Dennery PA. Stres oksidatif dalam perkembangan: sifat atau
pengasuhan?Free Radic Biol Med.2010;49(7):1147–1151.
78.Menon R, Torloni MR, Voltolini C, dkk. Biomarker kelahiran prematur
spontan: tinjauan literatur dalam empat dekade terakhir.
Reproduksi Sci.2011;18(11):1046–1070.
79.Fortunato SJ, Menon R, Swan KF, Lyden TW. Kultur organ membran
amniokorionik in vitro.Am J Reprod Immunol. 1994;32(3):184–187.
80.Buhimschi IA, Kramer WB, Buhimschi CS, Thompson LP, Weiner CP.
Regulasi keadaan reduksi-oksidasi (redoks) aktivitas
metalloproteinase matriks dalam membran janin manusia.Am J
Obstet Gynecol.2000;182(2):458–464.
81.Dennery PA, Spitz DR, Yang G, dkk. Toksisitas oksigen dan akumulasi
zat besi di paru-paru tikus yang kekurangan heme oxygenase-2.
Investasi J Clin.1998;101(5):1001–1011.
82.Longini M, Perrone S, Vezzosi P, dkk. Hubungan antara stres oksidatif
pada kehamilan dan ketuban pecah dini.Klinik Biochem.
2007;40(11):793–797.
83.Sinyal Finkel T. Oxidant dan stres oksidatif.Curr Opin Cell Biol.
2003;15(2):247–254.
84.Sies H. Peran spesies oksigen reaktif dalam proses biologis.Klin
Wochenschr.1991;69(21–23):965–968.
85.Roberts LJ, Milne GL. Isoprostan.J Lipid Res.2009;50(suppl): S219–
S223.
86.Longini M, Perrone S, Vezzosi P, dkk. Kadar isoprostan dalam urin
bayi baru lahir prematur yang diobati dengan ibuprofen untuk
penutupan paten ductus arteriosus.Pediatr Nephrol.2011;26(1):
105–109.
87.Besok JD, Roberts LJ. Isoprostan: produk bioaktif unik dari
peroksidasi lipid.Prog Lipid Res.1997;36(1):1–21.
88.Menon R, Fortunato SJ, Milne GL, dkk. Eicosanoids cairan ketuban
pada kelahiran prematur dan jangka: efek faktor risiko untuk
persalinan prematur spontan.Obstet Ginekol.2011;118(1):121–134.
 SEMINARSINPERINATOLOGI] ( 2 0 1 7 ) ] ] ] – ] ] ]
89.Harley CB, Vaziri H, Counter CM, Allsopp RC. Hipotesis telomer
tentang penuaan sel.Exp Gerontol.1992;27(4):375–382.
90.Hanna CW, Bretherick KL, Gair JL, Fluker MR, Stephenson MD,
Robinson WP. Panjang telomer dan penuaan reproduksi Hum
Reprod.2009;24(5):1206–1211.
91.Smith JA, Park S, Krause JS, Banik NL. Stres oksidatif, kerusakan DNA,
dan kompleks telomerik sebagai target terapi pada degenerasi
saraf akut.Neurochem Int.2013;62(5):764–775.
92.Menon R, Yu J, Basanta-Henry P, dkk. Panjang telomer leukosit janin
pendek dan ketuban pecah sebelum persalinan.PLoS Satu.
2012;7(2):e31136.
93.Tuuli MG, Longtine MS, Nelson DM. Ulasan: Oksigen dan biologi
trofoblas—sumber kontroversi.Plasenta. 2011;32(suppl 2):S109–
S118.
94.Jauniaux E, Poston L, Burton GJ. Penyakit kehamilan terkait plasenta:
keterlibatan stres oksidatif dan implikasinya dalam evolusi manusia.
Pembaruan Hum Reprod.2006;12(6):747–755.
95.Burton GJ. Oksigen, gas Janus; pengaruhnya terhadap
perkembangan dan fungsi plasenta manusia.J Anat.2009;215(1): 27–
35.
96.Ilekis JV, Tsilou E, Fisher S, dkk. Asal plasenta dari hasil kehamilan
yang merugikan: target molekuler potensial: Ringkasan Lokakarya
Eksekutif Institut Nasional Kesehatan Anak dan Perkembangan
Manusia Eunice Kennedy Shriver.
Am J Obstet Gynecol.2016;215(sup 1):S1–S46.
97.Robins JC, Heizer A, Hardiman A, Hubert M, Handwerger S. Tegangan
oksigen mengarahkan jalur diferensiasi sel sitotrofoblas manusia.
Plasenta.2007;28(11–12):1141–1146.
98.Jauniaux E, Gulbis B, Burton GJ. Implikasi fisiologis dari gradien
oksigen ibu-janin pada awal kehamilan manusia.Reproduksi
Biomed Online.2003;7(2):250–253.
99.Sajjad Y, Leonard M, Doyle M. Tingkat antioksidan dalam darah tali
pusat janin cukup bulan.J Obstet Gynaecol.2000;20(5):468–471.
100.Myatt L. Tanggapan adaptif plasenta dan pemrograman janin.J
Physiol.2006;572(Pt 1):25–30.
101.Burton GJ, Jaunaiux E. Vaskularisasi maternal plasenta manusia:
apakah embrio berkembang dalam lingkungan hipoksia?Gynecol
Obstet Fertil.2001;29(7–8):503–508.
102.Adams Waldorf KM, Singh N, Mohan AR, dkk. Overdistensi rahim
menginduksi persalinan prematur yang dimediasi oleh
peradangan: pengamatan pada wanita hamil dan primata bukan
manusia.Am J Obstet Gynecol.2015;213(6): 830.e1-830.e19.
103.Cuenda A, Rousseau S. p38 MAP-kinase regulasi jalur, fungsi dan
peran dalam penyakit manusia.Biochim Biophys Acta.
2007;1773(8):1358–1375.
104.Jalur protein kinase yang diaktifkan Torres M. Mitogen dalam
pensinyalan redoks.Biosci depan.2003;8:d369–d391.
105.Freund A, Patil CK, Campisi J. p38MAPK adalah regulator independen
respons kerusakan DNA baru dari fenotipe sekretori terkait
penuaan.EMBO J.2011;30(8): 1536–1548.
106.Borodkina A, Shatrova A, Abushik P, Nikolsky N, Burova E. Interaksi
antara kerusakan DNA yang bergantung pada ROS, mitokondria
dan p38 MAPK mendasari penuaan sel induk dewasa manusia.
Penuaan (Albany NY).2014;6(6):481–495.
11
107.Wong ES, Le Guezennec X, Demidov ON, dkk. p38MAPK mengontrol
ekspresi penghambat siklus sel berganda dan proliferasi pulau
dengan bertambahnya usia.Sel Pengembang.2009;17(1): 142–149.
108.Coppe JP, Patil CK, Rodier F, dkk. Fenotip sekretori terkait penuaan
mengungkapkan fungsi sel nonotonom dari RAS onkogenik dan
penekan tumor p53.PLoS Biol. 2008;6(12):2853–2868.
109.Tchkonia T, Zhu Y, van DJ, Campisi J, Kirkland JL. Penuaan seluler dan
fenotip sekretori tua: peluang terapeutik.Investasi J Clin.
2013;123(3):966–972.
110.Behnia F, Taylor BD, Woodson M, dkk. Penuaan membran
korioamniotik: sinyal untuk proses kelahiran?Am J Obstet Gynecol.
2015;213(3):359.e1-16.
111.Polettini J, Behnia F, Taylor BD, Saade GR, Taylor RN, Menon R.
Telomere fragmen menginduksi penuaan sel amnion: penyumbang
persalinan?PLoS Satu.2015;10(9): e0137188.
112.Menon R, Behnia F, Polettini J, Saade GR, Campisi J, Velarde
M.Penuaan membran plasenta dan pensinyalan HMGB1 terkait dengan
persalinan manusia. Penuaan (Albany NY)2016:216–230.
113.Bredeson S, Papaconstantinou J, Deford JH, dkk. HMGB1
mempromosikan jalur respons inflamasi non-infeksi terkait
p38MAPK pada membran janin manusia.PLoS Satu.
2014;9(12):e113799.
114.Ferrari F, Facchinetti F, Saade G, Menon R. Pemendekan telomer
plasenta saat lahir mati: tanda penuaan dini?J Matern Fetal
Neonatal Med.2015;29(8):1–6.
115.Dutta EH, Behnia F, Boldogh I, dkk. Kerusakan stres oksidatif terkait
jalur pensinyalan molekuler membedakan kelahiran prematur
spontan dan ketuban pecah dini prematur.Reproduksi Mol Hum.
2016;22(2):143–157.
116.Woods JR Jr. Spesies oksigen reaktif dan ketuban pecah dini - ulasan.
Plasenta.2001;22(suppl A): S38–S44.
117.Kwiatkowski S, Torbe A, Dolegowska B, dkk. Isoprostanes 8-
iPF2alpha-III: penanda risiko ketuban pecah dini?Biomarker.
2009;14(6):406–413.
118.Polettini J, Silva MG, Kacerovsky M, Syed TA, Saade GR, Menon R.
Skrining ekspresi enzim lysyl oxidase (LOX) dan lysyl oxidase like
(LOXL) dan aktivitas pada ketuban pecah dini sebelum persalinan.J
Perinat Med. 2015:99–109.
119.Maymon E, Romero R, Pacora P, dkk. Peran 72 kDa gelatinase
(MMP-2) dan penghambatnya (TIMP-2) pada partus manusia,
ketuban pecah dini dan infeksi intraamnion.J Perinat Med.
2001;29(4):308–316.
120.Menon R, Bonney EA, Condon J, Mesiano S, Taylor RN. Konsep baru
tentang jam dan alarm kehamilan: redundansi dan sinergi dalam
persalinan manusia.Pembaruan Hum Reprod.2016;22 (5):535–560.
121.Richardson L, Vargas G, Brown T, Ochoa L, Sheller-Miller S, Saade GR,
Taylor RN, Menon R. Penemuan dan karakterisasi mikrofraktur
membran amniokorionik manusia.AJP.2017 [dikirim untuk
publikasi].