Tujuan: Untuk meringkas prosiding dari lokakarya yang diadakan untuk membahas keadaan ilmu

pengetahuan saat ini dalam penyakit osteoarthritis (OA), mengidentifikasi kesenjangan pengetahuan,
dan memeriksa tantangan perkembangan dan peraturan di membawa produk-produk ini ke pasar.

Desain: Ringkasan lokakarya satu hari yang diadakan secara virtual pada 22 Juni 2021.

Hasil: Pembicara yang dipilih oleh Komite Perencanaan menyajikan data tentang pendekatan saat ini
untuk penilaian Terapi OA, biomarker dalam pengembangan obat OA, dan penilaian perkembangan
penyakit dan jangka panjang keuntungan.

Kesimpulan: Ditunjukkan oleh banyak uji klinis yang gagal, OA adalah penyakit yang menantang untuk
dikembangkan

terapi. Tantangannya diperbesar oleh waktu onset penyakit yang lambat dan kebutuhan untuk uji klinis

durasi panjang dan/atau ukuran sampel besar untuk menunjukkan efek intervensi. Komunitas sains OA,

termasuk akademisi, perusahaan farmasi, badan pengatur, dan komunitas pasien, harus terus

mengembangkan dan menguji titik akhir klinis yang lebih baik yang secara bermakna mencerminkan
modifikasi penyakit yang terkait dengan jangka panjang

manfaat pasien.

pembukaan

Penyakit serius osteoartritis (OA) tidak memiliki obat atau biologis terbukti menangkap atau
membalikkan perkembangan [3]. OA lambat, penyakit heterogen dan tantangan sehubungan dengan
berkembang terapeutik, ditunjukkan oleh banyak uji klinis yang gagal. Di bawah Undang-Undang
Penyembuhan Abad 21, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) diperlukan untuk
melaporkan pengalaman pasien, perspektif, kebutuhan, dan prioritas dalam pengambilan keputusan
regulasi [4]. Pada tanggal 8 Maret 2017, pihak Yayasan Arthritis, FDA, pasien osteoartritis (OA),
pengembang obat, penyedia layanan kesehatan, dan peneliti akademik berkumpul bersama untuk
membahas beban serius penyakit OA, khususnya gejala terkait OA yang paling signifikan, dampak dari
gejala tersebut, saat ini perawatan yang tersedia dan perawatan yang ideal, di OA 2017 Pertemuan
Pengembangan Obat yang Berfokus pada Pasien (PFDD) (REF). Untuk lebih jauh kolaborasi ini dan untuk
memasukkan suara pasien dalam diskusi ilmiah yang sedang berlangsung tentang topik tersebut, FDA
bermitra dengan Arthritis Yayasan untuk mensponsori bersama lokakarya pengembangan obat pada
Juni 2021[5]. Dalam persiapan lokakarya, serangkaian perencanaan panitia telekonferensi dan sesi
perspektif pasien difasilitasi oleh FDA dan Yayasan Arthritis, dengan partisipasi organisasi penting atau
organisasi termasuk National Institutes of Health (NIH), Osteoarthritis Research Society International
(OARSI), dan Pengukuran Hasil di Uji Klinis Rheumatoid Arthritis (OMERACT). Bengkel maya
mengumpulkan berbagai pemangku kepentingan untuk membahas keadaan saat ini pengembangan
obat di OA, wawasan dari penelitian yang menjanjikan, pertimbangan pada penilaian manfaat klinis, dan
tantangan regulasi. Makalah ini merangkum presentasi lokakarya dan diskusi

Ikhtisar adalah (a) kebutuhan untuk perawatan dan pendekatan peraturan saat ini untuk mengevaluasi
obat-obatan dan biologis, (b) peran dan saat ini keadaan biomarker dalam pengembangan obat, dan (c)
tantangan dan perkembangan terbaru dalam menilai perkembangan penyakit dan jangka panjang
manfaat klinis dari intervensi. Kami menutup dengan saran untuk langkah penting selanjutnya bagi
komunitas ilmiah untuk mengatasi ketidakpastian tentang penilaian perkembangan penyakit OA dan
potensi diskusi topik untuk pertemuan mendatang.

Pendekatan terkini untuk penyakit OA

Gambaran umum OA dan beban penyakit, Tuhina Neogi, MD/PhD

OA adalah masalah kesehatan masyarakat yang besar yang mempengaruhi lebih dari 500 juta orang
dewasa atau 15% orang dewasa secara global. Di AS, OA mempengaruhi lebih dari 32 juta orang dewasa
[6]. Beban biaya untuk sistem perawatan kesehatan AS tinggi, mewakili ratusan miliar per tahun dengan
lebih dari 900.000 rawat inap [7-9]. Nyeri sendi adalah alasan utama kunjungan kantor dokter di AS, dan
nyeri muskuloskeletal adalah alasan utama kedua selama bertahun-tahun hidup bersama disabilitas di
seluruh dunia. Orang hidup lebih lama dengan beban OA dengan penurunan kualitas hidup dan risiko
kematian yang lebih tinggi

Gejala awal penyakit terjadi sebentar-sebentar, seringkali dengan penggunaan sendi seperti aktivitas
menahan beban untuk lutut, dan dari waktu ke waktu dapat menjadi lebih parah dan persisten [11]. Ada
bukti bagus bahwa penurunan berat badan dan olahraga mengelola gejala OA [12]. Persendian
penggantian dianggap sebagai "perawatan definitif" untuk OA lutut dan pinggul, tetapi operasi semacam
itu tidak tersedia untuk semua sendi yang terkena gejala OA dapat bertahan setelah operasi, dan pilihan
bedah mungkin terbatas untuk pasien dengan komorbiditas medis. Pilihan pengobatan untuk pasien,
beberapa di antaranya hanya berkhasiat minimal atau sedang untuk nyeri, termasuk agen farmakologis
topikal, intraartikular, dan oral [12,13]. Obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID) memiliki tindakan
pencegahan dan kontraindikasi yang membatasi penggunaan obat ini pada pasien OA dan mungkin
sebagian berkontribusi pada peningkatan penggunaan opioid [14]. Ada kebutuhan besar yang belum
terpenuhi untuk lebih banyak perawatan untuk meringankan gejala, serta perawatan yang dapat
meningkatkan fungsi dan memodifikasi/mencegah kerusakan struktur sendi pada OA dini hingga sedang.
Pengembangan dari terapi untuk mengatasi kerusakan struktural diperumit oleh banyak hal jaringan
yang terlibat dalam struktur sendi. Pertanyaan tentang apakah pertambahan tulang rawan baru atau
perubahan tulang subchondral saja akan memiliki manfaat baik dari segi tanda dan gejala serta
perbaikan struktural masih belum terjawab.

Perspektif pasien

Pengembangan obat yang berfokus pada pasien dimaksudkan untuk menggabungkan suara pasien
dalam pengembangan dan evaluasi obat. Mendengarkan cerita pasien merupakan aspek penting untuk
meningkatkan pemahaman tentang preferensi pasien, potensi penerimaan manfaat, risiko, dan beban.
FDA dan Arthritis Foundation mengumpulkan banyak pasien sesi perspektif bagi peserta pasien untuk
mempersiapkan bengkel kerja ini. Salah satu peserta tersebut memberikan komentar, dikutip darinya.

Kutipan kesaksian dari Bill Agee

“Saya telah hidup dengan OA sejak tahun 1995. Saya telah menjalani 23 operasi lutut, termasuk
penggantian lutut kiri. Saya telah menjalani satu operasi saraf peroneal kaki kiri saya dari jaringan parut
karena beberapa operasi lutut. Pada tahun 2020 saya memiliki afusi tulang belakang lumbar dari L3-L5
karena osteoarthritis parah. Saya juga punya dua operasi di pergelangan kaki kanan saya dari patah
tulang spiral di fibula dan sekarang saya memiliki osteoartritis pasca trauma setelah pelepasan
perangkat keras dari perbaikan bedah untuk pergelangan kaki saya. Karena pembengkakan akibat
radang sendi, butuh waktu 7 bulan untuk sayatan untuk sembuh sepenuhnya. Saya sangat beruntung
tidak mengembangkan aninfeksi yang akan menjadi tragis bagi pergelangan kaki saya, penggantian lutut
saya,dan berpotensi hidup saya. Pada saat ini saya menghadapi pilihan antara fusi pergelangan kaki atau
penggantian pergelangan kaki, dan saya tidak tahu bagaimana membuatnya keputusan."

“Saya menderita sakit radang sendi setiap hari; beberapa hari sakit yang baik, dan beberapa buruk hari
sakit. Pada hari-hari baik, rasa sakit itu ada tetapi tidak menghalangi saya bisa bekerja penuh waktu di
pekerjaan kantor saya. Pada hari-hari buruk, rasa sakitnya melemahkan. Namun, saya percaya semua
hari adalah hari yang baik, beberapa hanya lebih baik daripada yang lain. Karena tingkat keparahan rasa
sakit bervariasi sepanjang hari, saya harus melakukannya berhati-hatilah dengan keputusan saya sehari-
hari tentang apa yang saya pilih untuk dilakukan. saya harus rencanakan kegiatan dan tugas saya karena
saya telah belajar dengan cara yang keras bahwa saya tidak bisa melakukan semuanya dalam satu hari.
Ini termasuk tugas yang mengharuskan saya meninggalkan rumah.

Perjalanan osteoarthritis saya telah, dan terus menjadi, sulit. Saya mencoba semua NSAID, jadi pilihan
pereda nyeri resep saya terbatas. saya masih bangun rata-rata 14 kali semalam untuk berbalik dan
merasa nyaman. Saya tidak ingat tidur sepanjang malam tanpa bangun. Tidak ada yang berhasil secara
konsisten sehingga bersifat trial and error.
Tetapi saya juga mengenal sesama perwakilan pasien […] Mereka berada pada tahap yang berbeda dari
pertempuran mereka dengan osteoarthritis. Mereka berada di awal tahap, tetapi kita mengalami gejala
dan efek yang serupa dengan hidup kita. –ku pengalaman memberi saya kemampuan untuk melihat alur
cerita yang mungkin untuk masa depan mereka. Saya harap di masa depan mereka, mereka akan
memiliki pengobatan yang akan meningkatkan kesehatan mereka sendi dan menu pilihan pengobatan
untuk nyeri DAN struktur. Jadi, saya harap ini komunitas akan berkumpul untuk membawa obat yang
berarti ke pasar yang bisa secara positif mempengaruhi alur cerita mereka.

Perspektif regulasi - divisi anestesiologi, obat kecanduan, dan obat nyeri (DAAP), Robert Shibuya, MD

Produk obat untuk pengobatan OA secara historis berada di bawah yurisdiksi regulasi DAAP, Divisi FDA
yang bertanggung jawab mengatur obat untuk nyeri. Dalam studi untuk nyeri OA, kriteria kelayakan
biasanya memilih untuk (a) orang dewasa yang didiagnosis dengan OA pinggul atau lutut pada kriteria
ACR dan dikonfirmasi dengan radiografi lutut (Kellgren Lawrence grade ≥ 2) [15,16] dan (b) Indeks
Arthritis (WOMAC) versi Western Ontario dan Universitas McMaster (WOMAC) [17] nyeri atau Peringkat
Nyeri Numerik Skala (NPRS) ≥ 5 [18], dengan pengecualian berdasarkan penyebab indeks lainnya nyeri
sendi (seperti penyakit radang sendi, penyakit kristal, dll.), pasien dengan prosedur bedah yang
direncanakan, dan pasien yang memiliki menerima terapi intra-artikular dalam jangka waktu tertentu

Untuk mendukung indikasi "nyeri OA," primer yang dapat diterima instrumen pengukuran adalah NPRS
0–10 poin serta WOMAC subskala nyeri. Ukuran hasil sekunder dapat mencakup (a) Fungsi WOMAC, (b)
Penilaian Global Pasien, (c) Khusus sendi sebagai penilaian nyeri dan fungsi, (d) Inventarisasi Nyeri
Singkat, (e) OARSI OMERACT Ukuran Nyeri Osteoarthritis Intermiten dan Konstan (ICOAP), dan (g)
Instrumen kualitas hidup. Khasiat utama titik akhir adalah perubahan intensitas nyeri (PI) dari baseline
(rata-rata PI dalam minggu segera sebelum pengacakan) hingga akhir pengobatan (PI rata-rata dalam
minggu terakhir pengobatan). Uji coba pendaftaran harus termasuk setidaknya 12 minggu pengobatan
double-blind. DAAP sedang mempertimbangkan untuk menambahkan aspek lain dari pengalaman OA ke
penilaian efikasi primer untuk obat-obatan untuk pengobatan simtomatik OA.

Namun, pengembangan pengobatan yang dimaksudkan untuk mengubah riwayat alami penyakit,
termasuk pertimbangan lain, selain: efek pada rasa sakit, yang membutuhkan keahlian tambahan.
Aspek-aspek ini adalah dibahas lebih lanjut di workshop ini.

Perspektif peraturan - pusat evaluasi dan penelitian biologi (CBER), Elizabeth Hart, MD
Kantor Jaringan dan Terapi Lanjutan (OTAT) di CBER mengatur berbagai jenis produk biologis yang
dikembangkan untuk pengobatan OA. Secara khusus, produk yang diatur CBER termasuk autologous
atau allogeneic terapi berbasis jaringan dan seluler yang diperoleh dari berbagai sumber, termasuk sel
induk dan garis sel berdiferensiasi spesifik jaringan somatik, dan produk terapi gen, termasuk sel yang
dimodifikasi secara genetik, virus terapi berbasis vektor, dan lain-lain. Adapun obat baru atau biologis
produk yang bertujuan untuk mengobati OA, persetujuan peraturan untuk produk ini adalah
berdasarkan demonstrasi bukti substansial efektivitas dan keamanan diperoleh dari uji coba yang
memadai dan terkontrol dengan baik. Untuk seluler, terapi berbasis gen dan jaringan, pertimbangan
penting juga termasuk daya tahan efek produk, risiko jangka pendek dan jangka panjang, dan kesabaran
preferensi.

Konsisten dengan pendekatan FDA yang lebih luas, CBER mempertimbangkan peningkatan nyeri dan
fungsi yang diukur dengan skala tervalidasi secara klinis hasil yang bermakna dan titik akhir primer yang
dapat diterima dalam uji coba OA. Biomarker struktural dari studi pencitraan belum divalidasi sebagai
titik akhir pengganti dan oleh karena itu saat ini tidak digunakan sebagai titik akhir utama titik akhir
dalam program pengembangan klinis untuk perawatan OA baru. Validasi titik akhir tersebut harus
dilakukan untuk mengaktifkan penggunaannya dan untuk menunjukkan kemampuan mereka untuk
memprediksi secara wajar hasil yang bermakna secara klinis. Bukti untuk mendukung biomarker dan titik
akhir pengganti validasi dapat dikembangkan dalam program produk individu atau melalui Program
Kualifikasi Alat Pengembangan Obat FDA.

Database keamanan yang memadai sangat penting untuk memahami risiko terkait dengan terapi
berbasis seluler, gen, atau jaringan. Durasi dari pemantauan keamanan tergantung pada karakteristik
produk, dan durasinya bahwa pemantauan dalam uji klinis harus cukup untuk mengidentifikasi sinyal
keselamatan penting untuk menginformasikan keputusan manfaat-risiko. Risiko jangka pendek yang
umum termasuk reaksi inflamasi dan imunogenik dan komplikasi terkait prosedur. Potensi risiko jangka
panjang mungkin termasuk pembentukan jaringan ektopik, percepatan degradasi tulang rawan, dan
tumorigenisitas.

Biomarker dalam pengembangan obat OA

Pertimbangan peraturan tentang biomarker dan penilaian jangka panjang manfaat dalam OA Nikolay
Nikolov, MD

Penilaian manfaat-risiko adalah dasar dari peraturan FDA proses pengambilan keputusan untuk
persetujuan obat. Dalam OA, manfaat mengacu pada manfaat klinis dan peningkatan dalam cara pasien
(a) merasakan atau mengalami nyeri atau gejala lain, (b) fungsi atau performa fisik dengan persendian
yang terkena, dan (c) bertahan atau mempertahankan persendian yang sehat (s). Titik akhir dalam uji
coba perawatan OA perlu menunjukkan klinis bermanfaat secara langsung atau setidaknya dapat
diinterpretasikan sehubungan dengan klinis manfaat yang diharapkan. Penilaian keamanan harus
dipandu oleh golongan obat, pengalaman sebelumnya, peristiwa yang menarik, dll. Saat ini, obat
disetujui untuk OA telah disetujui berdasarkan hasil yang dilaporkan pasien (PRO) menilai dua domain
utama OA: nyeri dan fungsi, seperti yang dibahas oleh dua pembicara sebelumnya.

Namun, manfaat klinis terkait dengan penghambatan kerusakan structural tetap sulit ditangkap dalam
OA dan mewakili kebutuhan yang tidak terpenuhi dan a kesenjangan pengetahuan ilmiah.
Ketergantungan pada hasil struktural untuk penilaian kemanjuran klinis menantang, dengan pertanyaan
yang tersisa tentang hasil klinis apa yang dapat diprediksi dengan andal oleh perubahan dalam langkah-
langkah struktural. Patogenesis OA adalah kompleks dan pengobatan dapat mempengaruhi salah satu
dari beberapa jalur, sehingga diperlukan besarnya dan durasi efek pada hasil struktural harus
dipertimbangkan. Selain sekutu, manfaat-risiko efek sesuai target dibandingkan dengan efek di luar
target juga harus dipertimbangkan dengan cermat [19]. Ada hubungan yang kompleks antara penyakit,
biomarker potensial, dan hasil klinis. Yang penting, korelasi antara biomarker dan titik akhir klinis tidak
cukup untuk menunjukkan bahwa efek pada pengganti yang diusulkan titik akhir andal akan
memprediksi efek pada hasil klinis yang diminati; poin ini dibahas lebih lanjut pada lokakarya oleh Dr.
Fleming, seperti yang dijelaskan di bawah ini. Idealnya, demonstrasi ini akan didasarkan pada bukti
empiris dari perbandingan acak dan terkontrol dari uji klinis dan/atau pemahaman yang komprehensif
tentang penyakit proses dan mekanisme kerja obat.

Pada akhirnya, tujuan pengobatan OA adalah untuk memberikan manfaat klinis pasien dan dengan
demikian tujuan dari uji klinis adalah untuk menunjukkan hal ini keuntungan. Namun, dalam OA, ada
hubungan yang kompleks antara patofisiologi, kerusakan struktural, dan hasil klinis. Pengetahuan
kesenjangan dalam hubungan antara struktural dan patofisiologis elemen OA merupakan tantangan
utama untuk menggunakan biomarker sebagai handal penilaian kemampuan produk untuk mengubah
perkembangan penyakit. Menggunakan hasil struktural, melalui pencitraan atau biomarker lainnya,
dalam manfaat-risiko penilaian, kita harus mampu menggambarkan manfaat klinis yang diharapkan dari
perubahan struktur. Hasil struktural dapat digunakan selain hasil klinis dalam uji coba OA. Pendekatan
untuk menggunakan struktural atau biomarker lain dalam uji coba OA akan bergantung pada tingkat
informasi tersedia untuk mengkarakterisasi manfaat klinis. Dengan sedikit informasi, hasil struktural
mungkin masih berguna sebagai tambahan atau sekunder titik akhir. Untuk digunakan sebagai titik akhir
utama untuk mendukung persetujuan, a karakterisasi tingkat tinggi akan diperlukan tentang hubungan
titik akhir untuk manfaat klinis yang diantisipasi, yang belum ditentukan

Untuk produk yang manfaat gejala awalnya tidak diharapkan atau akan membutuhkan perubahan
kuantitatif dalam hasil struktural terjadi pertama, desain studi yang berbeda mungkin diperlukan untuk
menangkap klinis langsung keuntungan. Komunitas riset OA ditantang untuk membuat desain yang layak
studi untuk menilai manfaat klinis langsung dari terapi tersebut. Namun, ada adalah strategi potensial
untuk membantu mengatasi beberapa tantangan ini. Untuk misalnya, titik akhir komposit yang
menggunakan penggantian sendi atau penyakit sendi "tahap akhir" (yaitu, nyeri yang parah, tidak dapat
diubah, tidak dapat ditoleransi atau gangguan fungsional) merupakan salah satu strategi yang dapat
meningkatkan kelayakan studi tersebut [20]. Strategi pengayaan, seperti model percepatan OA dan uji
coba pada subjek sebelum penggantian lutut, adalah peluang potensial lainnya untuk menunjukkan
manfaat klinis dalam cara yang masuk akal. jadwal uji klinis terkontrol. Uji klinis inovatif, yaitu, platform,
percobaan pragmatis, juga harus dipertimbangkan.

Peran biomarker dalam pengembangan obat, Jeffrey Siegel, MD

FDA mengakui bahwa biomarker adalah alat pengembangan obat yang penting untuk mengukur proses
biologis, proses patogen, atau respon terhadap intervensi terapeutik. Kelompok Kerja Biomarker NIH
FDA mengembangkan Biomarker, Titik Akhir, dan Alat Lainnya (BEST) sumber daya, dan
mengkategorikan jenis biomarker menjadi yang (a) mengukur keberadaan dan status penyakit
(biomarker kerentanan / risiko, diagnostik) biomarker, biomarker prognostik) dan yang (b) mengukur
aspek respons terhadap pengobatan (pemantauan biomarker, biomarker prediktif, biomarker
farmakodinamik / respons – termasuk pengganti titik akhir, biomarker keamanan) [21]. Konteks
Penggunaan (COU) sangat penting pertimbangan dalam membangun utilitas biomarker untuk
memengaruhi uji klinis atau program pengembangan obat. Biomarker dapat digunakan untuk mengatasi
(a) kriteria inklusi/eksklusi untuk pengayaan prognostik atau prediktif, (b) mengubah alokasi pengobatan
berdasarkan status biomarker, (c) menghasilkan penghentian partisipasi pasien dalam uji klinis karena
keamanan perhatian, (d) menghasilkan adaptasi dari desain uji klinis, (e) menetapkan bukti konsep
untuk populasi pasien yang diminati, (f) mendukung pemilihan dosis klinis untuk studi pertama pada
manusia atau Fase III, (g) mengevaluasi respon pengobatan (misalnya efek farmakodinamik), dan (h)
dukungan penerimaan peraturan dari titik akhir pengganti untuk akselerasi atau persetujuan tradisional

Ada beberapa cara berbeda untuk menetapkan penerimaan penanda bio oleh FDA, seperti dari data
yang dihasilkan oleh sponsor perusahaan selama proses persetujuan obat, konsensus komunitas ilmiah,
dan Program kualifikasi biomarker FDA. Jalur ini tidak ada di isolasi dan banyak kali upaya paralel sedang
berlangsung di dalam atau di antara jalur. Semua jalur berbagi konsep inti yang sama, didorong oleh
data, dan melibatkan penilaian peraturan dan hasil berdasarkan pada data yang tersedia. Alat
Pengembangan Obat Penyembuhan Abad 21 (DDT) Peraturan perundang-undangan membentuk
Biomarker Qualification Program (BQP) [22]. Biomarker yang memenuhi syarat dapat memajukan
kesehatan masyarakat dengan mendorong efisiensi dan inovasi dalam pengembangan obat.

Yang menarik bagi pengembang obat adalah titik akhir pengganti, yang mengukur respon
farmakodinamik. Biomarker ini dapat digunakan untuk mendukung persetujuan suatu obat, baik
tradisional maupun dipercepat. FDA memerlukan bukti keefektifan yang substansial–menunjukkan
bahwa suatu obat meningkatkan hasil klinis yang berarti (bagaimana perasaan, fungsi, atau fungsi
pasien). bertahan). Untuk titik akhir pengganti yang divalidasi (sering digunakan dalam tradisional
persetujuan produk obat), FDA menerima bahwa efek pada biomarker memprediksi hasil klinis tertentu.
Titik akhir yang divalidasi memiliki bukti kuat dan beragam yang mendukung hubungan tersebut
biomarker dan hasilnya. Untuk pengganti yang "cukup mungkin". titik akhir (yang dapat memberikan
dasar percepatan persetujuan obat produk), FDA mengharapkan biomarker didukung oleh kuat alasan
mekanistik dan/atau epidemiologis sedemikian rupa sehingga berdampak pada titik akhir pengganti
diharapkan berkorelasi dengan manfaat klinis, tetapi belum mencapai standar untuk validasi.

Keterbatasan ada, karena titik akhir pengganti bukanlah ukuran langsung dari bagaimana pasien merasa,
berfungsi, atau bertahan. Sebaliknya, pengganti titik akhir dimaksudkan untuk mencerminkan dan
memprediksi manfaat klinis dan bukan mengukur hasilnya. Oleh karena itu, penilaian manfaat-risiko
suatu obat berdasarkan asumsi/prediksi manfaat. Selanjutnya, tingkat manfaat klinis diterjemahkan dari
ukuran tidak langsung, dan dengan penggunaan a kumpulan data terbatas tentang risiko untuk menilai
bahaya. Pengganti juga telah ditunjukkan gagal untuk memprediksi manfaat klinis itu sendiri. Ini berakar
pada hubungan titik akhir pengganti ke jalur kausal yang dimodulasi oleh obat untuk mencapai hasil
klinis. Tantangan dapat terjadi jika biomarkernya tidak pada jalur kausal, jika beberapa jalur mengarah
ke klinis hasil, atau jika obat menginduksi efek buruk pada klinis yang diinginkan hasil melalui jalur yang
tidak tercermin oleh biomarker pengganti.

Ketika kemanjuran ditetapkan melalui efek pada titik akhir pengganti dengan manfaat klinis yang tidak
dapat diukur, penilaian manfaat-risiko harus menyeimbangkan manfaat klinis yang tidak terukur
terhadap risiko yang tidak terukur. Dalam Jalur persetujuan yang dipercepat FDA, yang digunakan untuk
kondisi serius dan/atau yang mengancam jiwa, titik akhir seringkali merupakan titik akhir pengganti yang
"cukup mungkin". Jalur persetujuan ini memerlukan studi pascapemasaran untuk mengkonfirmasi
manfaat klinis. Sementara jalur persetujuan yang dipercepat mungkin memungkinkan akses yang lebih
cepat ke perawatan yang menjanjikan, pasien mungkin terpapar risiko obat yang tidak menunjukkan
manfaat dan mungkin memiliki data keamanan yang lebih sedikit. Untuk titik akhir pengganti potensial
dalam uji coba OA, klinis yang diharapkan manfaat, kekuatan bukti ilmiah yang mengikat biomarker hasil
klinis, dan besarnya perubahan biomarker yang akan terjadi menunjukkan manfaat klinis yang berarti
bagi pasien semua harus dipertimbangkan.

Pertimbangan statistik tentang penggunaan titik akhir pengganti, Thomas Fleming, PhD

“Korelasi bukan pengganti”[23]. Pemanfaatan biomarker sebagai titik akhir pengganti untuk uji klinis
yang dimaksudkan untuk memberikan bukti yang dapat diandalkan tentang kemanjuran dan keamanan
obat OA sangat menarik karena untuk perjalanan penyakit yang lama. Peneliti klinis sering berasumsi
bahwa korelasi yang kuat antara biomarker favorit mereka dan ukuran kemanjuran klinis membenarkan
penerimaan biomarker sebagai pengganti [24]. Misalnya, kelangsungan hidup lebih lama pada pasien
kanker yang mengalami penyusutan tumor substansial setelah terapi dapat membuat peneliti percaya
bahwa peningkatan tingkat respons harus diprediksi peningkatan kelangsungan hidup secara
keseluruhan. Namun, korelasi seperti itu tidak memungkinkan pemahaman yang benar tentang jalur
kausal

Biomarker dapat digunakan dengan tepat untuk mengukur aktivitas biologis perlakuan eksperimental
dalam pembuktian mekanisme atau pembuktian konsep percobaan. Dalam evaluasi pendaftaran,
penggunaannya sebagai pengganti atau pengganti titik akhir untuk kemanjuran dapat dibenarkan dalam
uji coba yang dirancang untuk memperbaiki dosis / jadwal untuk mengatasi risiko keamanan, atau untuk
menggeneralisasi hasil ke kategori pasien yang lebih luas. Namun, membenarkan penggunaannya
sebagai titik akhir penggantian menantang dalam uji coba yang dirancang untuk mengevaluasi yang baru
intervensi di kelas perawatan efektif yang mapan, dan bahkan lebih menantang ketika mengevaluasi
perawatan yang ada di kelas baru.

Untuk menetapkan validitas biomarker sebagai titik akhir pengganti, jaringan efek pengobatan pada
biomarker harus andal memprediksi jaringannya efek pada bagaimana pasien 'merasa, berfungsi, dan
bertahan hidup'. Gambar 1 menyediakan wawasan tentang mengapa korelasi tingkat individu antara
biomarker dan ukuran langsung dari manfaat klinis tidak memberikan pembenaran yang memadai
bahwa efek pengobatan pada biomarker dapat diprediksi secara andal. manfaat klinis [19]. Efek
perawatan pada titik akhir biomarker dapat meremehkan kemanjuran klinisnya yang sebenarnya jika
efek yang diinginkan tidak hanya pada titik akhir pengganti tetapi juga pada jalur kausal lainnya, dan
dapat melebih-lebihkan kemanjuran yang sebenarnya jika pengobatan memiliki efek yang tidak
diinginkan, tidak ditangkap oleh pengganti, yang berbahaya bagi bagaimana pasien 'merasa, berfungsi
atau bertahan'. Selanjutnya, luas, besaran, dan durasi pengaruh perlakuan terhadap biomarker
diperlukan untuk mencapai manfaat klinis yang berarti seringkali tidak diketahui.

Validasi biomarker sebagai titik akhir pengganti, oleh karena itu, memerlukan pemahaman klinis yang
mendalam tentang (a) jalur kausal dari proses penyakit, dan (b) pengobatan disengaja dan tidak
disengaja mekanisme aksi. Meta-analisis uji klinis juga diperlukan yang secara langsung menunjukkan
hubungan antara (a) efek bersih dari pengobatan pada biomarker, dan (b) efek bersihnya pada
pengukuran langsung manfaat klinis.

Bidang OA harus terus melakukan studi terkontrol dengan baik yang diacak, memiliki kontrol perawatan
standar, dan mengevaluasi efek pada biomarker dan titik akhir klinis. Melakukan hal itu tidak hanya
memungkinkan evaluasi yang andal dari intervensi yang menjanjikan, tetapi juga memungkinkan meta-
analisis yang akan dilakukan untuk menilai korelasi tingkat percobaan menjadi efek tween pada titik
akhir pengganti potensial dan pada tindakan langsung tentang bagaimana pasien 'merasa, berfungsi,
dan bertahan', yang pada gilirannya meningkatkan potensi validasi biomarker yang andal sebagai titik
akhir pengganti.

Penanda biokimia di OA, Virginia Byers Kraus, MD/PhD

Dalam minggu-minggu sebelum lokakarya ini, FDA menyetujui aducanumab untuk Penyakit Alzheimer
(AD) berdasarkan kemampuan produk untuk membersihkan plak beta-amiloid seperti yang
didokumentasikan oleh pencitraan [25,26]. Seperti AD, OA tidak memiliki pengobatan yang dapat
mengubah perjalanan penyakit dan merupakan penyakit kebutuhan besar yang tidak terpenuhi.
Faktanya, OA memiliki tingkat yang lebih tinggi secara signifikan prevalensi di AS dengan 5,8 juta terkena
AD dibandingkan dengan 32,5 juta terkena OA. Baik AD dan OA adalah penyakit yang bermasalah dalam
melakukan uji klinis karena perjalanan penyakitnya yang lama. Selain itu, baik AD dan OA memiliki
biomarker yang terkait dengan perkembangan penyakit yang dapat memprediksi manfaat penting bagi
pasien. Untuk persetujuan aducanumab, beta-amyloid biomarker digunakan sebagai titik akhir
pengganti berdasarkan "kemungkinan yang masuk akal untuk memprediksi manfaat penting bagi
pasien" dalam konteks Jalur Persetujuan Dipercepat FDA untuk penyakit serius; jalur ini memerlukan uji
coba pasca-pemasaran Fase 4 untuk menunjukkan dampak obat pada hasil yang relevan bagi pasien.
Sementara persetujuan aducanumab tetap ada kontroversial pada saat penulisan, secara historis obat
pertama di baru kategori menyegarkan bidang.

Dalam upaya untuk mengevaluasi secara klinis dan memenuhi syarat penanda biokimia OA, program
Progress OA dibentuk melalui Biomarker FNIH Konsorsium [27,28]. Grup ini mencakup pemangku
kepentingan industri juga Arthritis Foundation sebagai sponsor, penyelidik akademik dan OARSI.
Berdasarkan hasil dari analisis fase I dari delapan belas biomarker di kohort Inisiatif Osteoarthritis (OAI)
[29], sembilan penanda biokimia dipilih untuk kualifikasi penuh dalam fase 2 menggunakan sampel dari
placebo lengan uji klinis yang masih ada (n = 871). Penanda yang dipilih antara lain berikut: (Marker-1)
urin (u)CTXII, (2) uC2C–HUSA, (3) serum PIIBNP, (4) uNTXI, (5) sNTXI, (6) sCTXI, (7) uCTXI-alpha, (8) uCTXI-
beta, dan (9) sHA. Sampel dasar dan 12 bulan akan dievaluasi kemampuannya untuk memprediksi
radiografi dan relevan secara klinis (kombinasi radiografi dan gejala) progresi OA lutut di 36 bulan.
Diantisipasi bahwa biomarker kombinatorial akan menghasilkan prediktor paling kuat dari
perkembangan OA lutut, terdiri dari satu biomarker dari masing-masing empat kelompok: (A) Degradasi
Kolagen Tipe II [1–2], (B) Sintesis Kolagen Tipe II [3], (C) Degradasi Kolagen Tipe I [4–8], dan (D)
Peradangan [9]. Sampai saat ini, yang paling menjanjikan dari biomarker ini adalah uCTXII, yang telah
terbukti dapat memprediksi secara klinis perkembangan OA lutut yang relevan berdasarkan kombinasi
hasil yang dilaporkan pasien (nyeri yang memburuk) dan perkembangan radiografi [29]. Selain itu,
uCTXII juga telah terbukti memprediksi total sambungan penggantian lutut dan pinggul dalam Calcitonin
Trials [30,31] dan Kelompok OFELY [32]. Dalam upaya untuk membangun uCTXII dan tinggi lainnya
tingkat biomarker OA sebagai alat pengembangan obat OA, sebuah kualifikasi paket ke Program
Kualifikasi Biomarker FDA sedang dalam pengembangan oleh peneliti FNIH Biomarkers Consortium
Progress OA

Biomarker baru, prekursor protein asam kartilago 1 (CRTAC1), harus disorot sebagai prognostik yang
berpotensi unggul dibandingkan dengan biomarker yang ada. CRTAC1 ditemukan baru-baru ini di plasma
pasien OA dan ditemukan berhubungan dengan klinis perkembangan OA lutut yang relevan (nyeri dan
perburukan radiografi) [33]; selain itu, konsentrasi sirkulasi telah diamati menurun mengikuti
penggantian sendi total sangat menyarankan asal jaringan sendi biomarker ini [34]. Dalam studi
Chingford [35], CRTAC1 ditemukan meningkat pada pasien sebanyak 8 tahun sebelum kejadian OA lutut
radiografi [36].

Penanda biokimia telah dikaitkan dengan hasil yang relevan secara klinis pada OA [37]. Khususnya,
kejadian dan pembagian OA lutut progresif biomarker dan oleh karena itu patofisiologi molekuler—
menunjukkan dikotomi palsu menggunakan radiografi untuk mendefinisikan "OA" versus "tanpa OA".
Demonstrasi hubungan biomarker dengan jalur kausal di OA menunggu keberadaan obat pengubah
penyakit; dengan demikian, lebih banyak pekerjaan yang dibutuhkan sebelum biomarker biokimia
digunakan oleh pengembang obat dan diterima oleh regulator sebagai titik akhir pengganti.

Pencitraan biomarker di OA: MRI vs. X-ray – Frank Roemer, MD

Dalam uji klinis OA saat ini, radiografi digunakan untuk membantu menentukan kelayakan, untuk
mengukur hasil sebagai titik akhir struktural, dan/atau keamanan pemantauan [38]. Radiografi
digunakan untuk menentukan tingkat keparahan struktural dari sendi pada awal dan untuk
mengecualikan pasien dengan penyakit berkelanjutan yang mungkin tidak dapat menerima intervensi
yang sedang dievaluasi. Saat ini, pasien disertakan dalam uji klinis untuk produk OA berdasarkan
keparahan radiografik menggunakan penilaian Kellgren-Lawrence (KL). Yang paling nilai yang umum
digunakan, KL2 dan KL3, dianggap mewakili awal untuk OA sedang, tetapi dengan temuan saat ini
menunjukkan nilai untuk menjadi sangat heterogen [39]. Selain itu, radiografi tidak memiliki sensitivitas
MRI untuk menyaring temuan struktural yang tidak mungkin dimodifikasi oleh obat atau dianggap
eksklusif untuk dimasukkan, seperti: infiltrasi sumsum tulang, robekan akar meniscal, atau fraktur
tersembunyi [40]. Radiografi, sebagai teknik pencitraan proyeksi, juga sangat tergantung pada akuisisi
gambar standar untuk dapat memantau kemajuan dari waktu ke waktu. Selain itu, lebar ruang sendi
dengan radiografi memberikan ukuran tidak langsung dari tulang rawan, kerusakan meniskus, dan
ekstrusi meniscal.

MRI menjanjikan sebagai alat pengayaan karena strukturnya yang unggul karakterisasi penyakit dan
potensi untuk mengidentifikasi subset dari populasi pasien untuk siapa intervensi akan memiliki klinis
profil manfaat-risiko yang berarti. MRI mampu menstratifikasi populasi pasien ke dalam struktur endo
atau fenotipe yang berbeda seperti inflamasi, tulang subkondral, atrofi atau kartilago/meniskus dengan
mempertimbangkan cara kerja senyawa farmakologis tertentu [40]. Suka penanda biokimia, cara kerja
produk harus dipertimbangkan saat menggunakan penanda MRI. Misalnya, dengan anabolic senyawa,
lutut tanpa kehilangan tulang rawan harus dikeluarkan dan lutut dengan kerusakan tulang rawan perlu
dimasukkan untuk menunjukkan pertumbuhan kembali tulang rawan. Dengan senyawa antikatabolik,
hilangnya kartilago full-thickness yang meluas harus disingkirkan untuk dapat memantau perlambatan
kartilago. kehilangan atau pelestarian jaringan tulang rawan. Kemajuan teknis di bidang Penelitian MRI
memungkinkan akuisisi gambar dalam waktu yang sangat singkat yaitu 3-5 menit yang mendukung
penggunaan MRI untuk digunakan sebagai instrumen skrining karena untuk kelayakan yang tidak
tersedia sampai saat ini.

OA adalah penyakit beberapa jaringan termasuk tulang dan juga jaringan lunak jaringan seperti tulang
rawan, meniskus, ligamen, sumsum tulang, sendi kapsul, dan otot. Modalitas MRI yang berbeda untuk
penilaian sendi OA tersedia, termasuk analisis kuantitatif untuk tulang rawan, meniskus, atau otot
(dibahas secara lebih rinci di bawah), analisis semikuantitatif untuk semua jaringan sendi dan penentuan
kelayakan, dan Kontras Dinamis Enhanced (DCE) MRI untuk sinovitis/peradangan. Tersedia juga
pendekatan eksplorasi seperti analisis komposisi untuk tulang rawan, meniskus, otot, bentuk tulang, dan
pencitraan metabolik oleh Positron Emission Tomography-Computed Tomography (PET-CT) atauPET-
MRI. Selain itu, peran jaringan target dan cara kerja intervensi pada jaringan target harus
dipertimbangkan.

Biomarker pencitraan pada OA: MRI kuantitatif – Sharmila Majumdar, PhD

MRI kuantitatif (qMRI) dapat menunjukkan biokimia dan struktur mikro perubahan jaringan pada tahap
awal penyakit sebelum perubahan menjadi terlihat dengan MRI konvensional atau artroskopi [41,42].
qMRI juga dapat menilai perubahan morfologi tulang rawan, komposisi otot, dan bentuk tulang. Salah
satu modalitas qMRI yang menarik adalah pemetaan T2, yang mencerminkan air dan konten kolagen
serta kolagen orientasi [43,44]. Modalitas pelengkap lain yang menarik adalah konstanta waktu relaksasi
Spin-lattice dalam pencitraan bingkai berputar (T1rho), yang mencerminkan proteoglikan konten di
tulang rawan artikular [45,46]. Pencitraan Kuantitatif Biomarkers Alliance (QIBA) disponsori oleh
Radiological Society of Amerika Utara (RSNA) telah menerbitkan profil untuk memberikan rekomendasi
untuk meningkatkan reproduktifitas dan untuk membakukan dua qMRI modalities.

Saat menggunakan cedera anterior cruciate ligament (ACL) sebagai model untu OA awal, qMRI mampu
mendeteksi perubahan matriks tulang rawan [48]. T2 dan T1rho memprediksi kehilangan kartilago
selama 2-4 tahun pada subjek yang memulai dengan tanpa atau OA ringan [49,50]. Perubahan biokimia
pada matriks tulang rawan dapat terdeteksi di berbagai lapisan tulang rawan. Nilai T2 dan T1rho di
berbagai kompartemen dan lapisan tulang rawan memiliki korelasi yang rendah pasien melaporkan
hasil; tetapi, melokalkan di luar nilai rata-rata kompartemen dan lapisan memiliki arti lebih, dengan
degenerasi yang lebih besar ditemukan berkorelasi dengan gejala nyeri yang lebih tinggi.
Area pembelajaran telah ditemukan dengan kecerdasan buatan dan pembelajaran mesin, terutama
ketika diterapkan pada kumpulan data yang kaya seperti di OAI [51-55]. Metode-metode ini telah
membantu dalam fenotip besar set data [56] dan memprediksi penggantian lutut total [57] Sementara
metode tidak dapat dikorelasikan dengan rasa sakit menggunakan biomarker qMRI tunggal atau wilayah
yang diminati, ada peluang untuk menggabungkan biomarker qMR untuk beberapa jaringan dan
morfologi di dalam sendi.

Penilaian perkembangan penyakit OA dan manfaat jangka panjang

Tantangan dengan penilaian perkembangan penyakit - klinis dan struktural, Timotius Mcalindon,
MD/MPH

OA terus mengalami bias sejarah di mana penyakit itu berada dicirikan sebagai "keausan". OA juga
dianggap sebagai penyakit degenerasi tulang rawan, dipopulerkan oleh perkembangan KL sistem
penilaian dan pengukuran JSW dengan radiografi. Ini ketinggalan jaman pemikiran telah menyebabkan
pertimbangan pengurangan tingkat structural perkembangan sebagai tujuan pengobatan dalam
modifikasi penyakit OA. Belum, alat penilaian struktural saat ini menunjukkan akumulasi kerusakan
tulang rawan dan tidak mengukur keparahan klinis. Sementara perkembangan struktural tidak tidak
secara akurat menangkap tingkat keparahan penyakit, ukuran hasil yang dilaporkan pasien juga tidak
memadai. Pengukuran nyeri bersifat subyektif dan kontekstual karena peran sistem saraf dalam sinyal
sendi kerusakan dan respon jaringan. Nosisepsi, sensitisasi, efek plasebo, efek nyeri berlebihan, suar dan
faktor lainnya menghasilkan banyak masalah pengukuran dalam uji klinis acak.

Keparahan klinis penyakit harus diukur dengan menghubungkan banyak jalur patofisiologi dan
manifestasi klinis untuk target pengobatan. Titik akhir "Ujung Jalan", seperti sambungan total
penggantian (TJR), proksi untuk kelangsungan hidup bersama, sedang dipertimbangkan
dipertimbangkan, karena meliputi rasa sakit, fungsi, dan struktur. Namun, seperti itu penilaian
bermasalah dalam pengembangan obat OA karena waktu yang lama perjalanan penyakit. Sedangkan
mata pelajaran harus dipelajari selama 10 tahun atau lebih lagi, uji klinis tipikal hanya dapat
mempelajari subjek selama ~2 tahun. SEBUAH biomarker prediktif yang sangat sensitif dan selektif untuk
mendeteksi OA sebelumnya penyakit klinis akan sangat membantu dengan mengalihkan fokus dari
penyakit tahap akhir ke penyakit awal dalam pengembangan obat yang memodifikasi penyakit.

Komunitas ilmiah OA telah mendefinisikan penyakit ini sebagai akompleks, gangguan seluruh sendi
multifaktorial yang melibatkan banyak jaringan. Namun, heuristik usang dari OA, khususnya degenerasi
tulang rawan, terus menyusahkan komunitas—menyebabkan penekanan berlebihan pada
perkembangan struktural untuk mencapai modifikasi penyakit. Sakit juga begitu tidak cukup mewakili
kesehatan sendi. Sebaliknya, pengukuran inti dari keparahan penyakit, menyatukan konsep "rasa",
"fungsi", dan sendi "bertahan hidup" diperlukan. Semua tantangan yang diulas menyoroti pemahaman
yang tidak memadai tentang hubungan antara proses penyakit, struktur sendi, dan pasien melaporkan
hasil.

Pelajaran – studi kasus sprifermin, Marc Hochberg, MD, MPH

Sprifermin adalah faktor pertumbuhan fibroblast manusia rekombinan-18 (rhFGF-18) sedang

dikembangkan sebagai obat OA pemodifikasi penyakit yang potensial (DMOAD) karena kemampuan
untuk menginduksi pembentukan tulang rawan hialin oleh meningkatkan proliferasi kondrosit [59,60].
Studi Fase Ib 1 tahun dan studi Fase II 5 tahun (FORWARD) dilaporkan signifikan secara statistik, efek
tergantung dosis pada ketebalan tulang rawan total pada pasien yang dirawat dengan sprifermin intra-
artikular setelah 2 tahun [61,62]. Peserta yang memenuhi syarat di FORWARD berusia 40-85 tahun
dengan OA lutut simtomatik (KL grade 2 atau 3, lebar ruang sendi minimal medial (mJSW) >= 2,5 mm
dan Skor 4–9 pada WOMAC A1). Titik akhir primer berubah secara total ketebalan kartilago sendi
femorotibial di indeks lutut dari baseline ke 2 tahun diukur dengan MRI kuantitatif dan titik akhir
sekunder adalah perubahan skor total dan subskala WOMAC

Studi FORWARD dirancang untuk memiliki masa pengobatan dua tahun dengan empat kelompok
perlakuan (dengan dua dosis dan dua injeksi) jadwal per dosis) dan kelompok plasebo [62]. Setelah dua
tahun, ada periode tindak lanjut yang diperpanjang selama tiga tahun. Pada dasarnya, ketebalan tulang
rawan serupa di semua kelompok pengobatan (~ 1,8 mm rata-rata) pada total sendi femo rotibial (TFJ).
Peningkatan rata-rata 0,05 mm pada tulang rawan TFJ ketebalan dengan pengobatan (pada dosis
tertinggi dan paling sering jadwal injeksi) dibandingkan dengan plasebo setelah dua tahun secara
statistic signifikan dan dipertahankan dari Tahun 2 hingga Tahun 5. 50% peningkatan nyeri WOMAC
pada Tahun 2 dipertahankan hingga Tahun 5 secara keseluruhan kohort dalam populasi intent-to-treat
(ITT), dan tidak ada efek pengobatan yang signifikan yang membandingkan dosis sprifermin dengan
plasebo. Hasil untuk titik akhir pencitraan sekunder konsisten untuk kedua medial dan ketebalan tulang
rawan sendi femorotibial lateral serta keduanya subregional femorotibial medial sentral dan lateral
tengah [63,64]. Tidak ada perbedaan yang jelas dalam sifat, tingkat keparahan atau jenis efek samping
yang dilaporkan atau efek samping yang parah antara pengobatan dan placebo kelompok baik pada titik
akhir 2 atau 5 tahun, meskipun ada artroplasti lutut total secara numerik lebih sedikit pada sprifermin
dosis tinggi kelompok dibandingkan kelompok plasebo pada 5 tahun [65,66]. Sementara ada
peningkatan ketebalan tulang rawan yang signifikan secara statistik, ada ketidakpastian seputar
signifikansi klinis dari peningkatan sederhana pada tulang rawan ketebalan tanpa pengurangan yang
signifikan dalam tanda dan gejala sebagai diukur oleh WOMAC. Jadi, berdasarkan data ini, sprifermin
mungkin dianggap sebagai modifikasi struktur daripada OA yang memodifikasi penyakit obat.

Analisis post-hoc, bagaimanapun, menyarankan terjemahan dari struktur manfaat untuk manfaat klinis
potensial dalam "subkelompok berisiko" [67]; berdasarkan analisis ini, dosis target dan populasi pasien
potensial telah diidentifikasi untuk studi Fase IIb di masa depan dari perawatan ini.
Pelajaran yang didapat – studi kasus Canakinumab, Philip Conaghan, MBBS, PhD

Interleukin-1 (IL-1) telah menjadi target dalam uji klinis OA karena studi in vitro sebelumnya
menunjukkan peran kunci dalam peradangan OA dan proses katabolik [68]. Senyawa anti-IL1 yang
sebelumnya dieksplorasi di OA lutut termasuk anakinra [69], AMG108 [70], lutikizumab [71-73], dan
canakinumab [74]. Durasi uji coba ini seringkali singkat, dengan uji coba anti-IL-1 terlama berjalan
selama satu tahun; bagaimanapun mereka memberikan sedikit dalam hal hasil positif.

Pada 2017, Ridker et al. menerbitkan hasil Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study
(CANTOS), di mana canaki numab digunakan untuk mengobati peradangan yang mendasari trombosis
athero [75]. Dalam studi ini dari 1.091 situs klinis, 10.061 peserta dengan infark miokard sebelumnya
dan sensitivitas tinggi C-reaktif kadar protein (hsCRP) ≥2 mg/L, subjek diacak untuk canaki numab dosis
50, 150, 300 mg atau plasebo. Subyek diikuti untuk lima tahun dan dipantau setiap 3 bulan untuk hasil
utama infark miokard nonfatal, stroke nonfatal, dan kardiovaskular kematian-juga dipantau adalah efek
samping termasuk deteksi osteoartritis. Analisis post-hoc dari uji coba CANTOS diperiksa penggantian
lutut total waktu-ke-insiden (TKR) dan penggantian pinggul total (THR) dan efek samping yang
dilaporkan OA pertama kali. Dalam analisis ini, median tindak lanjut 3,7 tahun dan median BMI kira-kira
30 dan 40% peserta adalah penderita diabetes [76]. Analisis menemukan “40% hingga Pengurangan 50%
dalam bahaya insiden artroplasti pada ketiga aktif canakinumab” serta pengurangan efek samping OA.

Data CANTOS menghasilkan mempertimbangkan kembali peran IL-1 dan penghambatan jalur anti
inflamasi. Ada perbedaan penting dengan uji coba anti-IL-1 sebelumnya, seperti kriteria inklusi, ukuran
besar studi, durasi pengobatan yang lama, dan pemanfaatan total sendi penggantian (TJR, efek samping)
sebagai titik akhir. Banyak dari ini faktor tidak layak untuk ditiru dalam uji klinis OA di masa depan,
mungkin komunitas dapat mempertimbangkan titik akhir seperti "TJR virtual" [77,78] atau titik akhir
komposit yang dapat mengurangi durasi tindak lanjut dan ukuran sampel yang diperlukan.

Pertimbangan penilaian nyeri dan fungsi jangka panjang, Daniel Clauw, MD

Dalam mempertimbangkan tantangan untuk mengukur hasil jangka panjang, satu solusi mungkin
dengan menggunakan penilaian obyektif kinerja fungsional dalam hubungannya dengan pengukuran
nyeri. Sampai saat ini, tidak ada a hubungan yang baik antara tindakan yang dilaporkan sendiri dan
objektif fungsi fisik, seperti actigraphy, pada individu sehat atau pada individu dengan penyakit. Saat
menggunakan aktigrafi untuk mengukur aktivitas atau fungsi kehidupan nyata, secara konsisten tidak
ada atau lemah hubungan (r = 0 - 0,40) antara tingkat aktivitas rata-rata dan ukuran status fungsional
atau aktivitas [79-82]. Pasien fibromyalgia adalah di antara populasi pasien dengan fungsional yang
dilaporkan sendiri terendah status penyakit kronis apa pun, seringkali mencetak dua standar deviasi di
bawah tingkat aktivitas rata-rata populasi [83]. Namun, aktivitas puncak adalah secara signifikan lebih
rendah pada kelompok fibromyalgia relatif terhadap kontrol (p = 0,008), dan variabilitas aktivitas puncak
juga signifikan berbeda antar kelompok (p = 0,001) [84]. Juga, korelasi yang lebih baik adalah ditemukan
antara status fungsional yang dilaporkan sendiri dengan aktivitas puncak pada pasien fi bromyalgia.
Pekerjaan sebelumnya telah mempertimbangkan pengukuran aktivitas puncak yang menarik melalui
Fisik Sedang hingga Kuat Aktivitas (MVPA).

Ukuran komposit nyeri dan aktivitas mungkin lebih responsive daripada tindakan nyeri saja pada pasien
dengan OA [87]. Sakit seharusnya dianggap sebagai "keadaan", sedangkan fungsi harus dianggap sebagai
"perilaku". Nyeri dapat berubah dengan cepat, misalnya pada prosedur analgesik (obat, prosedur bedah,
atau lainnya), banyak pasien mengalami pereda nyeri tetapi tidak mengalami manfaat fungsional yang
sesuai. Fungsi tidak berubah secepat rasa sakit, dan berhubungan dengan apa yang dapat dilakukan atau
dipikirkan pasien mereka bisa melakukannya. Dalam uji klinis acak dari 47 pasien OA, Subskala nyeri
WOMAC adalah yang paling responsif dari kelima ukuran nyeri. Komposit aktivitas nyeri menghasilkan
perbedaan yang signifikan secara statistic antara analgesik (celecoxib) dan plasebo, tetapi tidak lebih
responsif daripada tindakan nyeri saja. Namun, responden gabungan didefinisikan sebagai memiliki 20%
peningkatan nyeri atau 10% peningkatan aktivitas menghasilkan perbedaan yang jauh lebih besar.
Aktografi paling responsive mengukur adalah aktivitas puncak, dengan perbedaan antara kelompok 91,9
hitungan/menit (p = 0,090) dengan aktivitas rata-rata dan aktivitas total tidak mendekati signifikansi
statistik. Actigraphy lebih responsive daripada skala fungsional WOMAC, mungkin karena plasebo yang
lebih rendah daya tanggap

Hubungan yang kuat antara pelaporan diri dan fungsional objektif kinerja tidak diharapkan. Dalam tidur
dan ingatan/kognisi, umumnya ada hubungan yang buruk antara langkah-langkah subyektif dan kinerja
objektif [88–90]. Pengukuran yang dilaporkan sendiri dan obyektif adalah domain yang terpisah dan
memberikan informasi yang berbeda tentang a kinerja fungsional pasien. Penilaian kinerja yang obyektif
berdasarkan aktivitas (seperti tes untuk berjalan, menaiki tangga, memanjat, atau chair-stand) dengan
ukuran nyeri selama aktivitas dapat berupa a penilaian komposit yang menjanjikan untuk nyeri dan
fungsi jangka panjang.

Konsep titik akhir klinis yang diusulkan untuk manfaat jangka panjang - Yura Kim, PhD

Untuk mengatasi tantangan dalam menentukan tindakan yang tepat untuk OA uji klinis, Kim et al.
mempresentasikan konsep titik akhir klinis yang menangkap manfaat klinis dalam pengaturan klinis
jangka panjang dan mengevaluasinya kelayakan penggunaannya [20]. Analisis menggunakan database
multi-center, longitudinal, observasional Osteoarthritis Initiative (OAI), yang terdiri dari 4796 peserta
terutama dengan OA lutut [91]. Titik akhir yang diusulkan didasarkan pada titik akhir komposit TKR yang
ditentukan oleh TKR dan ambang batas PRO nyeri dan fungsi. Saat Time-to-TKR adalah digunakan
sebagai titik akhir dalam studi dengan waktu tindak lanjut rata-rata tiga tahun, 3000 sampai 18.000
peserta diperlukan, tergantung efeknya ukuran. Sebagai perbandingan, menggunakan titik akhir
gabungan seperti Time-to-TKR atau Nyeri Parah atau Fungsi yang Sangat Terganggu, rentang ukuran
sampel yang diperlukan dari sekitar 2000 hingga 11.000 untuk studi 3 tahun. Pendekatan yang disajikan
menunjukkan bahwa tindakan komposit dapat mengurangi sampel ukuran dalam periode tindak lanjut
studi 3-5 tahun dibandingkan dengan penggunaan Time-to-TKR saja. Pendekatan ini secara langsung
menggabungkan rasa sakit dan fungsi sehingga pasien yang tidak menjalani operasi TKR karena faktor di
luar rasa sakit dan fungsi (misalnya, ras, jenis kelamin, status sosial ekonomi, akses ke perawatan,
preferensi ahli bedah, dan sistem perawatan kesehatan) tetapi memiliki rasa sakit yang parah atau
kecacatan juga dapat ditangkap.

Kesimpulan

FDA dan Arthritis Foundation mengakui hal luar biasa yang tidak terpenuhi kebutuhan untuk opsi
pengobatan OA dan dengan demikian mengumpulkan pemangku kepentingan OA sains, termasuk
akademisi, perusahaan farmasi, regulator lembaga, dan komunitas pasien, untuk mendorong terus
terbuka dialog publik dan kemajuan di lapangan. Kurangnya terapi yang efektif berkontribusi pada
kecacatan, kualitas hidup yang buruk, dan ekonomi yang signifikan beban yang terkait dengan
osteoarthritis. Para peserta ahli di pertemuan virtual membahas keadaan sains saat ini di OA,
diidentifikasi kesenjangan pengetahuan, dan memeriksa tantangan dalam membawa produk ke pasar.

OA adalah penyakit yang kompleks dengan perjalanan yang bervariasi dan evolusi yang lambat, di
kebanyakan kasus membuat pengembangan obat di ruang itu menantang. Waktunya untuk timbulnya
penyakit mungkin tidak mewakili waktu untuk timbulnya gejala. Saat ini, tidak ada definisi yang diterima
tentang perkembangan penyakit, dan hasil klinis yang bermakna mencerminkan manfaat pasien jangka
panjang terkait dengan modifikasi penyakit diperlukan. Hasil struktural, didefinisikan oleh perubahan
jaringan morfologi yang diamati pada studi pencitraan termasuk radiografi atau MRI, telah diusulkan
sebagai titik akhir untuk menangkap manfaat pasien jangka panjang. Radiografi banyak digunakan;
Namun, mereka keterbatasan termasuk kinerja teknis yang tidak mencukupi (akurasi, presisi,
reproduktifitas) untuk memantau efek produk investigasi pada semua berbagai jaringan sendi dalam uji
klinis intervensi. MRI adalah unggul sebagai alat pencitraan tetapi lebih mahal dan kurang dapat diakses.
Pendekatan pembelajaran mesin yang menggabungkan biomarker qMRI untuk banyak jaringan dan
morfologi dalam sendi dan faktor non-pencitraan telah diterapkan dalam data pengamatan untuk
mengembangkan prediksi model untuk penggantian sendi tahap akhir. Biomarker lain juga aktif diteliti
untuk membantu memajukan ilmu pengetahuan dan pemahaman dari penyakit OA. Penanda biokimia
dalam urin dan darah terus berlanjut diidentifikasi, dengan penanda yang paling menjanjikan adalah
CTXII dan CRTAC1. Namun, tidak ada penanda biokimia atau pencitraan saat ini yang divalidasi sebagai
titik akhir pengganti yang memprediksi perubahan dalam perjalanan penyakit untuk memungkinkan
penggunaannya dalam uji klinis.

Komunitas riset perlu terus mengumpulkan biomarker data dalam konteks uji klinis untuk berinvestasi
dalam efisiensi masa depan yang dapat disediakan oleh titik akhir pengganti. Yang penting, komunitas
ilmiah perlu menentukan manfaat klinis dari biomarker ini pengganti dan untuk menghasilkan data yang
mendukung. Sementara kualifikasi satu atau lebih banyak biomarker ini sebagai titik akhir pengganti
harus menjadi tujuan, mungkin ada peluang lain untuk penggunaan biomarker dalam pengobatan OA
pengembangan, termasuk pemahaman efek pengobatan, memungkinkan untuk pengayaan uji coba, dan
menginformasikan pemilihan dosis. Inovasi lanjutan dalam alat pencitraan klinis dapat meningkatkan
visualisasi tulang rawan dan tulang dan dapat mengidentifikasi biomarker prognostik perkembangan
penyakit untuk mendukung pengembangan titik akhir pengganti di masa mendatang untuk
mempercepat ketersediaan produk yang berpotensi menjanjikan untuk mengobati OA.

Model uji klinis jangka pendek yang mungkin berhasil dengan baik analgesik dan NSAID, bukan model
yang tepat untuk mengembangkan produk dimaksudkan untuk mengubah perjalanan penyakit OA.
Konsep terpadu untuk mencakup tindakan nyeri, fungsi, dan struktur menantang karena kompleksitas
penyakit. Demikian pula, menentukan titik akhir yang menilai manfaat pasien jangka panjang, selain itu
pemanfaatan data penggantian sendi yang mewakili OA stadium akhir, adalah a kesenjangan
pengetahuan utama dan kebutuhan signifikan yang belum terpenuhi dalam pengembangan obat OA.
Para peserta lokakarya mencatat bahwa selain itu penilaian berbagai tingkat perbaikan yang tahan lama
pada nyeri dan fungsi sendi yang terkena, hasil klinis yang peka terhadap perubahan OA, termasuk
penilaian nyeri, nyeri, dan gerakan berbasis kinerja persepsi dievaluasi oleh MRI otak, dan penggunaan
pengumpulan perangkat seluler data yang bermakna secara klinis, perlu dikembangkan dan divalidasi
lebih lanjut. Berdasarkan analisis data OAI, FDA mengusulkan konseptual pendekatan dengan titik akhir
komposit menggunakan tingkat penggantian lutut total dan rasa sakit dan kecacatan yang tidak dapat
diterima, yaitu, ambang batas kritis untuk ditentukan penyakit parah, seperti menunjukkan
keterlambatan waktu untuk perkembangan penyakit parah akan menjadi manfaat jangka panjang yang
bermakna secara klinis dari a produk yang dimaksudkan untuk mengubah perjalanan penyakit pada OA.
Setelah pendekatan konseptual ini diuji dalam desain studi prospektif, ilmiah masyarakat akan lebih
memahami untuk jenis produk apa itu sesuai untuk lebih mengoptimalkan penggunaannya. Studi klinis
menggunakan ini pendekatan mungkin lebih besar dan lebih lama dari studi tradisional lainnya kondisi
reumatologis atau untuk produk analgesik tetapi bisa layak dan akan mengatasi banyak tantangan yang
dibahas selama bengkel.