Fisiologis berdasarkan pemodelan farmakokinetik diterapkan untuk

mengkarakterisasi interaksi obat-obat yang potensial untuk ruxolitinib. Sebuah

ruxolitinib Model farmakokinetik fisiologis berdasarkan dibangun menggunakan
semua data dasar PK pada subyek sehat, dan diverifikasi oleh prediksi retrospektif
dari interaksi obat-obat yang diamati dengan rifampisin (CYP3A4 inducer kuat),
ketoconazole (ampuh CYP3A4 reversibel inhibitor) dan eritromisin (moderat
tergantung waktu inhibitor CYP3A4). Themodel prospektif memprediksi bahwa
100-200 mg dosis harian flukonazol, inhibitor ganda CYP3A4 dan 2C9, akan
meningkatkan daerah konsentrasi ruxolitinib plasma di bawah kurva oleh ~ dua
kali lipat, dan bahwa sebagai pelaku, ruxolitinib sangat tidak mungkin untuk
memiliki dilihat setiap efek pada digoxin, sensitif P-glikoprotein substrat. Analisis
dijelaskan di sini menggambarkan kemampuan pemodelan farmakokinetik
fisiologis berdasarkan memprediksi interaksi obat-obat yang melibatkan beberapa
interactionmechanisms sering ditemui dan membuat kasus untuk prediksi
berbasis ofmodel penggunaan rutin untuk interaksi obat-obat klinis. verifikasi
Amodel checklist dieksplorasi untuk menyelaraskan themethodology dan
penggunaan pemodelan farmakokinetik fisiologis berdasarkan.

Evaluasi interaksi obat-obat yang potensial (DDiS) merupakan bagian integral dari pengembangan obat
dan proses review dan memiliki tujuan membuat rekomendasi dosis untuk obat dipakai bersamaan.
Menuju tujuan ini, studi DDI klinis dilakukan untuk mengevaluasi perubahan kuantitatif dalam
farmakokinetik (PK) dan kadang-kadang, farmakodinamik dari obat objek digunakan bersamaan dengan
obat yang berpotensi mengganggu, berdasarkan bimbingan dari Administrasi dan Eropa Food and Drug
obat Badan untuk studi interaksi obat. Laporan terbaru menyoroti tingginya prevalensi hasil negatif dari
survei terhadap database yang terdiri dari 119 studi DDI klinis yang dilakukan dengan midazolam oral
sebagai obat CYP3A4 penyelidikan substrat, mendorong panggilan untuk mengevaluasi kembali
pelaksanaan studi DDI klinis dan meningkatkan penggunaan model untuk DDI prediksi untuk
meminimalkan studi klinis yang tidak perlu. Farmakokinetik fisiologis berdasarkan (PBPK) model memiliki
potensi untuk berkembang menjadi seperti alat dan dampak positif biaya dan waktu untuk
pengembangan obat. Sementara mekanistik statis models dapat membantu proses ini, pemodelan PBPK
dinamis sangat baik cocok untuk menggambarkan perjalanan waktu interaksi dan dampaknya karena
farmakodinamik, yang diperlukan untuk setiap rekomendasi atas penyesuaian dosis. Tujuan utama dari
penelitian ini adalah untuk menginterogasi utilitas dari model PBPK tunggal bersatu untuk memprediksi
beberapa DDiS mekanisme interaksi yang berbeda. Ruxolitinib (Rux, INCB018424 atau INC424) terpilih
sebagai kandidat obat karena merupakan inhibitor kinase, yang mewakili kelas target obat yang paling
populer di onkologi, di mana hal ini sering tidak layak untuk mendalam mengevaluasi semua DDiS
potensial dengan uji klinis.

Sejak Rux terutama dibersihkan oleh metabolisme CYP3A4-dimediasi, dua studi klinis khusus dilakukan
untuk mengevaluasi efek inhibisi CYP3A4 dan induksi pada Rux PK, menggunakan ketoconazole (KTZ),
selektif, kuat dan reversibel CYP3A4 inhibitor; eritromisin (ETM), sebuah timedependent inhibitor
moderat CYP3A4; dan rifampin (RIF), sebuah CYP3A4 inducer kuat. Hasil dari penelitian tersebut telah
dilaporkan. Di sini, kami menyajikan model PBPK mekanistik yang berhasil menggambarkan PK dari Rux
pada sukarelawan dewasa yang sehat di bawah negara-negara berpuasa dan makan serta ciri perjalanan
waktu beberapa DDiS termasuk untuk yang data klinis telah dihasilkan dan lain-lain yang prediksinya
calon.