Laporan terbaru menyoroti tingginya prevalensi hasil negatif dari survei terhadap database yang terdiri

dari 119 studi DDI klinis yang dilakukan dengan midazolam oral sebagai obat CYP3A4 penyelidikan
substrat, mendorong panggilan untuk mengevaluasi kembali melakukan studi DDI klinis dan
meningkatkan penggunaan model untuk DDI prediksi untuk meminimalkan studi klinis yang tidak perlu.
Farmakokinetik fisiologis berdasarkan (PBPK) model memiliki potensi untuk berkembang menjadi seperti
alat dan dampak positif biaya dan waktu untuk pengembangan obat. Sementara model mekanistik statis
dapat membantu proses ini, pemodelan PBPK dinamis sangat baik cocok untuk menggambarkan
perjalanan waktu interaksi dan karena dampak farmakodinamik, yang diperlukan untuk setiap
rekomendasi pada penyesuaian dosis. Tujuan utama dari penelitian ini adalah untuk menginterogasi
utilitas dari model PBPK tunggal bersatu untuk memprediksi beberapa DDiS mekanisme interaksi yang
berbeda. Ruxolitinib (Rux, INCB018424 atau INC424) terpilih sebagai kandidat obat karena merupakan
inhibitor kinase, yang mewakili kelas target obat yang paling populer di onkologi, di mana hal ini sering
tidak layak untuk mendalam mengevaluasi semua DDiS potensial dengan uji klinis.

Sejak Rux terutama dibersihkan oleh metabolisme CYP3A4-dimediasi, dua studi klinis khusus dilakukan
untuk mengevaluasi efek inhibisi CYP3A4 dan induksi pada Rux PK, menggunakan ketoconazole (KTZ),
selektif, kuat dan reversibel CYP3A4 inhibitor; eritromisin (ETM), sebuah timedependent inhibitor
moderat CYP3A4; dan rifampin (RIF), sebuah CYP3A4 inducer kuat. Hasil dari penelitian tersebut telah
dilaporkan. Di sini, kami menyajikan model PBPK mekanistik yang berhasil menggambarkan PK dari Rux
pada sukarelawan dewasa yang sehat di bawah negara-negara berpuasa dan makan serta ciri perjalanan
waktu beberapa DDiS termasuk untuk yang data klinis telah dihasilkan dan lain-lain yang prediksi yang
prospektif.

Gambar 1 Penduduk fisiologis berdasarkan farmakokinetik simulasi (N 5 50) untuk ruxolitinib (Rux)
plasma profil konsentrasi-waktu mengikuti administrasi singledose dari 10 mg ruxolitinib (Rux) saja (a)
atau 50 mg Rux dalam kombinasi dengan 600 mg q.d. rifampin (RIF) (b). garis hitam solid dan putus-
putus diperkirakan rata-rata dan 90% kontur kemungkinan profil farmakokinetik Rux masing-masing.
daerah yang diarsir hijau adalah 90% confidence batas selang konsentrasi Rux rata diprediksi. Lingkaran
merah (error bar) merupakan rata-rata diamati (koefisien variasi%) konsentrasi Rux.

Prediksi retrospektif DDI Dengan rifampin

Seperti ditunjukkan dalam Gambar 1, dinamis DDI hasil simulasi sebanding dengan konsentrasi plasma
profil waktu diamati dari Rux setelah pemberian dosis tunggal 50 mg dalam kehadiran bersamaan RIF
(11-d pretreatment dengan 600 mg q.d.). Model prediksi rasio Rux Cmax dan AUC0-1 menjadi 0,58 dan
0,25, masing-masing, direferensikan ke Rux pengobatan saja, yang baik dibandingkan dengan rasio klinis
yang diamati geometrik mean (90% CI) untuk Cmax dan AUC0-1 0,48 ( 0,36-0,64) dan 0,29 (0,21-0,40),
berturut-turut, yaitu, estimasi titik diproyeksikan untuk efek interaksi jatuh dalam 90% CI dari nilai-nilai
yang diamati (Tabel 1).
Gambar 2 Model diproyeksikan interaksi obat-obat antara 10 mg dosis tunggal ruxolitinib (Rux) dan
ketokonazol (KTZ) (bid 200 mg) (a), eritromisin (ETM) (bid 500 mg) (b), atau fluconazole (FLN) (200 mg
qd) (c). garis padat diperkirakan Rux konsentrasi plasma, dilapis dengan mean (koefisien variasi%) dari
nilai-nilai yang diamati diwakili oleh lingkaran merah (error bar). garis putus-putus diperkirakan obat
pelaku (KTZ / ETM / FLN) konsentrasi plasma. Terbuka segitiga mewakili diamati rata ETM konsentrasi
plasma.

Prediksi retrospektif DDI Dengan ketoconazole

Untuk memprediksi efek KTZ pada Rux, simulasi DDI statis dilakukan pertama menggunakan standar
model yang KTZ PBPK perangkat lunak. Rasio prediksi Rux AUC0-1 dengan bersamaan KTZ adalah 1,78.
Selanjutnya, simulasi dinamis dilakukan dengan menggunakan model KTZ default yang sama, dan tentu
saja waktu yang diprediksi dari Rux konsentrasi plasma cukup sebanding dengan pengamatan klinis
(Gambar 2). rasio diprediksi dari Rux Cmax dan AUC0-1 (Tabel 1) dengan KTZ co-administrasi yang 1,34
dan 1,80, masing-masing, baik yang cocok sesuai rata-rata rasio diamati geometris (90% CI) nilai 1,33
(1,18-1,49) dan 1,91 ( 1,72-2,12). Analisis dinamis DDI hasil simulasi menunjukkan bahwa KTZ
penghambatan metabolisme CYP3A4 pertama-pass di dalam usus bertanggung jawab untuk? 17% dari
total peningkatan Rux AUC, dengan efek DDI sisa yang timbul dari penurunan metabolisme hati.

DISKUSI

Mayoritas studi DDI klinis dilaporkan dalam literatur yang negatif, yaitu, penelitian dilakukan untuk
memenuhi kewajiban peraturan ketika in vitro data yang menurun dengan mudah [I]/K i rasio range,
disediakan sebagai aturan praktis untuk menilai potensi DDI dalam dokumen bimbingan. Untuk
mengurangi studi DDI klinis tidak perlu, pemodelan PBPK semakin dimanfaatkan untuk memberikan
prediksi yang lebih akurat dan dengan demikian mengurangi studi klinis tidak perlu. Penelitian ini
bertujuan untuk menunjukkan kelayakan menggunakan PBPK berbasis model prediksi untuk beberapa
DDiS melibatkan mekanisme berinteraksi yang berbeda, seperti yang biasanya dihadapi dalam
pengembangan obat. Dalam upaya untuk mendorong aplikasi yang lebih luas dari pemodelan PBPK,
pengaturan default untuk parameter sistem yang tidak berhubungan narkoba serta model default untuk
obat khas pelaku / korban tersedia dalam paket perangkat lunak PBPK komersial digunakan.

Ruxolitinib (Rux), obat studi utama dalam penelitian ini, adalah kinase inhibitor Janus (Jaki) disetujui
untuk mengobati mielofibrosis di AS (Jakafi), Eropa, dan Jepang (Jakavi), dan dalam pengembangan
untuk pengobatan Polycythemia Vera dan beberapa indikasi oncologic. Model Rux PBPK dibangun
berdasarkan eksperimen atau di silico berasal (menggunakan algoritma default di perangkat lunak PBPK)
sifat terkait obat (Tabel 2; lihat detail dalam Metode), termasuk in vitro fraksi ditentukan metabolisme
Rux (fm) dimediasi oleh CYP3A4, 2C9 dan 1A2 (? 76%, 19%, dan 5%, masing-masing, data tidak
dipublikasikan). Model ini disempurnakan dengan memasukkan semua data yang dikenal Rux ADME
manusia dan PK yang diterbitkan, 11,12 dan kuantitatif direproduksi Rux karakteristik PK klinis penting
seperti yang cepat dan dekat penyerapan lengkap lisan, jaringan distribusi yang moderat, dosis-linear PK
dengan waktu-invariant clearance, dan ekskresi ginjal minimal obat tidak berubah. Model Rux
diverifikasi dengan berhasil mereproduksi DDiS dengan tiga obat pelaku yang melibatkan penghambatan
reversibel (KTZ), inaktivasi ireversibel tergantung waktu (ETM), dan induksi (RIF) dari CYP3A4, yang
hasilnya DDI klinis sebelumnya reported.10 A kebaikan-of-fit Plot disajikan di online Tambahan Gambar
S1, membandingkan diprediksi vs berarti konsentrasi Rux diamati dalam verifikasi dataset, yang
menunjukkan bahwa dari 71 non-nol Rux konsentrasi dari tiga studi DDI klinis yang dilakukan, 90%
konsentrasi diprediksi berada dalam margin dua kali lipat dari diamati, dengan sisa 6% dan 4% poin data
di atas dan bawah garis marjin dua kali lipat, masing-masing. Setelah mendapatkan verifikasi sukses,
model Rux diaplikasikan pada calon prediksi DDiS potensial dengan FLN dan digoxin.

Untuk model efek CYP induksi oleh RIF, besaran rata-rata induksi untuk CYP3A4, 2C9, dan 1A2 pada
kondisi mapan yang langsung dimasukkan dalam model Rux. Sebuah model PBPK untuk RIF sendiri tidak
dikembangkan. Ini dibenarkan karena simulasi dinamis aktivitas CYP3A4 menggunakan model PBPK
untuk RIF menunjukkan bahwa pada kondisi mapan, intraday fluktuasi maksimum dalam kegiatan
CYP3A4 tidak signifikan (? 10%) dibandingkan dengan besarnya keseluruhan CYP3A4 induksi (? Lima
lipat) dari baseline. pendekatan yang disederhanakan menghasilkan hasil simulasi dapat diterima,
karena didukung oleh data klinis yang diamati. Keterbatasan metode ini adalah bahwa RIF dosis mapan
harus diasumsikan.
Untuk potensi DDI antara Rux dan FLN, yang model proyek peningkatan? Dua kali lipat di Rux paparan
plasma untuk dosis FLN klinis yang khas, penjamin pengurangan dosis Rux oleh 50% untuk pasien yang
juga pengobatan FLN, mirip dengan yang direkomendasikan inhibitor CYP3A4 ampuh. Sementara FLN
adalah inhibitor moderat CYP3A4 dan 2C9 in vitro, clearance sistemik pameran obat yang rendah (? 1 L /
h) dan rasio tinggi akumulasi karena yang disposisi lama t1 / 2 (? 30 h), bersama dengan tinggi terikat
pecahan dalam plasma (88%). 16 Oleh karena itu, rata-rata terikat konsentrasi FLN sistemik jauh lebih
tinggi dari KTZ, yang mengimbangi potensi penghambatan relatif intrinsik lebih rendah dari FLN. Baru-
baru ini, dilaporkan bahwa 200 mg q.d. dari FLN meningkatkan plasma AUC tofacitinib, obat lain di kelas
Jaki, oleh 1.79- kali lipat dalam percobaan klinis. Karena efek DDI karena penghambatan reversibel
metabolisme ditentukan oleh [I] u / Ki dari inhibitor dan bukan oleh obat substrat, tofacitinib / interaksi
FLN klinis melaporkan menyediakan kerangka referensi yang berguna untuk serupa interaksi dengan
Rux. Tofacitinib terutama dieliminasi oleh metabolisme (? 70% dari total cukai, terutama dimediasi oleh
CYP3A4), dengan demikian, setelah mempertimbangkan bahwa? 30% dari cukai sistemik tofacitinib
melalui ekskresi ginjal tidak terpengaruh oleh CYP3A4 penghambatan, efek DDI yang diamati dari FLN
pada tofacitinib cukup konsisten dengan perubahan kami diproyeksikan AUC (2,46 kali lipat) di Rux,
menambahkan dukungan untuk proyeksi model kami untuk Rux / FLN DDI. Query database
menggabungkan 6 ruxolitinib fase II / III uji klinis, ada 18 program dari Rux / obat bersamaan FLN
ditemukan, dimana 6 program (33%) memiliki baik pengurangan dosis Rux atau sementara dosis-hold
karena memburuknya cytopenias (terutama trombositopenia ). Dengan demikian, pengalaman klinis
konsisten dengan prediksi DDI dari model PBPK.