BAB TUJUHBEL

Hubungan Antara Parameter

Farmakokinetik dan Respons

FarmakologikFARMAKODINAMIKA DAN FARMAKOKINETIKASelama beberapa tahun penelitian resp

ons obat telah dilakukan tanpa

memakal pengamatan farmakokinetik. Banyak studi sebelumny

dilakukan secara emperik dengan mengamati mula kerja, intensita

dan lama respons farmakologik. Penemuan-penemuan tersebut tida

dikaitkcan secara kuantitatif dengan parameter tarmakokinetak seper

agu absorpsi dan eliminasi, volume distribusi, dan laju metabolisme

Lntensitas respons tarmakologik Kini dikatkan dengan konsentras

obat aktif pada reseptor obat. Kespons tarmakologik yang meliput

ls kerja dan lama kerja obat dipengaruni oleh kecepatan obat sampa

pada reseptor dan lepasnya obat dar reseptor: Istilah farmakodinamika

Derkenaan dengan hubungan antara konsentras obat pada tempat aksian efek obat serta faktor -
faktor yang metnpengaruhi hubungan iniDengan bertambahnya pengetanuan tentang tarmakokin
etika dan

ajuan dalam ketrampilan teknik unu pengukuran konsentrasi

malka sekarang memungnkan u na ubungkan perubahan

ons farmakologik dengan proni untriwaktu dart obat atau

abolit aktifnya. Dengan menRRunakatn penurunan parameter

nakokinetik dan model farmakooat, memungkinkan untukarmakokinetik dan

emprakirakan remakologik untuk obat-obat teta

teknik yang diguatika dan berbagai teknik yanE digunakan dalam model

ngat teoritik tetapi memberi masukanakodinamik adalah sanayang berguna untuk mengera akal
obat.
HUBUNGAN DOSIS DENGAN EFEK FARMAKOLOGIKTntensitas dan lama kerja efek farmakologik b
ergantung pada dosis

diberikan dan kinetika distribusi obat. Untuk sebagian besar obatfarmakologik (E) didapatkan pro
porsional dengan log dosis. mbar17-1 menunjukkan suatu kurva yang khas dari log dosis-respons
. Daemerahlinier dari kurva log dosis-respons biasanya adalah betul untuk rente

dosis 20-805% dari efek maksimum farmakologik. Di luar rentane inatanghubungan itu tidak lagi
linier. Hubungan antara efek farmakologik (

dan konsentrasi obat dalam tubuh dapat diperoleh secara matemati

karena pada umumnya dosis yang lebih besar menghasilkan konsentras

obat yang lebih besar dalam tubuh. Untuk obat model

kompartemen-satu respons farmakologik proporsional dengan log

konsentrasi dalam suatu rentang tertentu, seperti ditunjukkan dalam

Gambar 17-2.Secara matematik, hubungan dalam Gambar 17-2 dapatditunjukkan oleh persamaan
berikut, di mana m adalah slop dan e

ndalah intersep ekstrapolasi.(17.1E = m log C+e

Gambar 17-2. Grafik log konsentrasi obat v efek farmakologik. Hanya

bagian kurva yang linier yang ditunjukdanPenyelesaian log C dihasilkan persamaanlog C e

Konsentrasi

berikut:(27.2)

model

Kompartemen-satu terbuka sesudah dosis intravena digambarkan sebagai

(17.3)mtubuh yang mengikutidalamobatKt

log C= log Co 2,3oubstitusi Persamann 17.2 ke Persamaan 17.3, didapatkan Persamaan4 di mana
E,=efek pada konsentrast oE-e Eg-e_ Kt

2,3(17.4)mE-E,-Kmt

2,3Respons farmtu obat dapat dihitung secara teoritik dengan Persamaan 174. Dar

Pes nan efek farmakologik dipengaruTarmakologik pada setiap waktu sesudah dosis intravena da
riini efek farmakologik menurun sesual dengan slop K 2,3
aruhi oleh kedua tetapan eliminasiersamaan

K dan slop m. Untuk obat dengan harga m besar respons farmakole. ologikmonarun dengan ce
pat menghendaki pemberian dosis ganda pada iarab

yang kecil untuk mempertahankan efek farmakologik. Lebih

Persamaan 17.4 memprakirakan efek farmakologik akan turun secara

linier sehubungan dengan waktu untuk obat yang mengikuti model

kompartemen-satu dan log dosis respons farmakologik yang linierjut,Hubungan antara farmakokin
etika dan respons farmakologik dapat

ditunjukkan dengan mengamati proses depresi dari aktivitas otot

sesudah pemberian dosis intravena dari (+)- tubokurarin. Penurunan

efek farmakologik adalah linier sebagai fungsi dari waktu (Gambar

17-3). Untuk setiap respons farmakologik slop dari setiap kurva adalah

sama. Karena harga tiap slop yang menyangkut K (Persamaan 17.4)

adalah sama, maka kepekaan dari reseptor untuk (+)- tubokurarin pada

setiap tempat kerja dianggap sama. Perhatikan bahwa gambar dari log

konsentrasi obat vs. waktu menghasilkan suatu garis lurus.

ETIR429Contoh kedua dari efek farmakologik yang msehul

nbungan dengan waktu diamati pada LSD (Gambarurun secara linier

da LsD (Gambar 17-4) Sesudah

obat menurun secara linier

Dendek. Lebihpembe

bherian dosis obat IN, log konsentrasi obat merdenga

ngan waktu kecuali untuk jangka waktu distribusi yang P

jauh,

hbila efek farmakologik diukur dengun angka "performengan angka "performance untuk
ubyek, juga menurun secara linier dengan waktu alogiksetiap sub

itentu kan sebagian oleh tetapan laiu eliminasi, efek farma

menurun jauh lebih cepat bila tetapan laiu eliminasi naik sehubus

dengan meningkatnya metabloisme atau ekskresi ginjal. Sebalikny

peningkatan respons farmakologik dialami oleh penderita dengan

waktu-paruh obat yang lebih panjanggn

PENGARUH DOSIS DAN WAKTU-PARUH ELIMINASI PADA

KERJALAMAPersamaan tunggal dapat diturunkan untuk menggambarkan hubun

dosis, D dan waktu-paruh eliminasi, 1/2 pada waktu efektif untak

aktivitas terapetik, tefr Persamaan tersebut diturunkan seperti

bawah inidiIn Cef = In Co- Kteft

Karena Co=Do/VaInCor-In K

Kefr In InCof

fer In(177)effPenggantian 0,693/4,1/2 untuk KDo

VaCeff(17.8teff 1,44 /2Dari persamaan 17.8, kenaikan t12 akan menaikkan fer dalan pa

yang langsung. Akan tetapi, kenaikan dosis, Do. tidak

menaikkan fer Secara proporsional. Pengaruh kenaikan a

dapat dihhat dengan menggunakan data yang dihasllka

pemecahan secara positif untuk persamaan 17.8 akan sanin,

ara matematik er dapat diperoleh melalui kenaikan eff 7.5

engaruh perubahan dosis pada fer ditunjukkan pada uaa 17.8

gn menggunakan data yang dihasilkan dengan Fe

henaikan nonlinier dari fg teramati bila dosis naik.ataunaan

PENGARUH WAKTU-PARUH ELIMINASI PADA LAMA KERJArena eliminasi obat disebabkan proses
ekskrèsi dan metabolisme,

rubahan dari setiap proses eliminasi ini akan mempengaruhi t obat,

ada keadaan penvakit tertentu perubahan patofisiologik dalam fungsi

n penahanan obathati

erpanjangan

dale

Ddan ginjal akan menurunkan eliminasi obat yang teramati denganan /2 Perpanjangan f2 ini me
nyebabkantubuh, sehingga menaikkan lama kerja obat, m dan jugatuk memperbaiki terapi antibi
otik dengan penisilin dan

si dengan sengaja memperpanjang eliminasi obat-obat

a n memberikan obat kedua, probenesid, yang menghambat

mpetitif ekskresi ginjal dari antibiotik. Pendekatan ini untuk

njang lama kerja antibiotik yang secara cepat diekskresi lewatan kemungkinan toksisitas obat.spar
in, klinisi

deng

aradigunakan dengan berhasil selama beberapa tahun. Data

17-1 menggambarkan bagaimana, perubahan tug oliminaitelah

Puda "Tabel

BIOFARMASETIKA DAN FARMAKOKINETIKA T434TERAPANABEL 17-1. HUBUNGAN ANTARA WART

U-PARUH ELIMINAIMINASIDAN LAMA KERJA1a0,75 jam.5 jamDosis (mg kg)efr (dam)3,24

3,6

3,98

4,42

4,59

4,13

4,86

4,97

5,08
5,17

5,26

5,34

5,41

5,48

5,55

5,61

5,67

,22,0

,u

5,0

,06,48,91-

8,45

,84

9,18

9,478,0

9,0

10,09,90

10,2

10,3210,

U,0

1,0

L1,11911,4akan mempengaruhi fer obat. Untuk semua dosis kenaikan

dalam 12 aKan menyebabkan kenaikan 1006 dari fr Sebag

untuk obat yang 12 nya 0, 75 jam dan diberikan pad

efr Obat tersebut adalah 3,24 jam. Jika t12 naik men

maka fer naik menjadi b,48 Jam, yang me pakan kenaikanonto

2 myasis5iamn 100

jiadiAkan tetapl, pengaruh menduakalikan dos1s dari katka

mgkg tidak ada perubahan proses eliminasi) hanya akan n anadpentingwaktu-paruh eliminasi me
mpunyar pengaruh yang etabolis

pengobatan intekS1, terutama pada penderita deng tik har

atau klirens antibiotik yang tingg1. Oleh karena bahaneff menjadi 3,36 Jam, naik sekitar 22,8%. P
engarun Pdiberikan dengan penuh pertimbangan terhadap pengar

OS15 secara proporsional dan sederhana

rita di bawahpada fer AkIbatnya, kenaikan dosis secaraalakan memberikan konsentrasi obat dala
m dara" Paan memberikan konsokadar etektil antibiotik dalam sebagian bessar waktu selama ter
ap

ubah fer Hal mi menarik untuk dicatat bahwa sesungguhnya Kins

penisilin. Pengaruh perpanjangan r ditunjuKPerubahan waktu-paruh eliminasi secara proporsional

akan mengterapetik dari kombinasi probenes1d aaKegunaanpada garis a dan c

talam Gambar 17-6. Gambar 17-6 juga menunjukkan kenaikan yang

adaannya tidak proporsional terhadap , bila dosis naik 10 * (a danWaktu (jam)dan amba wa urv
a adar plasma-waktu yang mengenar

ai obat TV topada lama kerin obat. Carkansentrls1000

Va adalahjaminjeksi IV tunggal 100 mg K 0,5 jamKurva cugan ntara efek farmakologik dan dosis
dikemukaASAN TEORITIK EFEK FARMAKOLOGIK DAN DOoleh oGnk de enggunakan pendekatan
kinetik untuseseptor. Laju perubahan jumlah kompleks obat

HUBUNGAN ANTARA PARAMETER FARMAKOKINET

DAN EDON FARMAKOLOGIK ARMAKOKINETIK135pada Fer iDatnya, kenaikan dosis secara propo
porsional dan sederhana
akan memberikan konsentrasi obat dalam darah penderita di bawahkadar etektl antibiotik dalam
sebagian besar waktu se selama terapi o0at.waktu-paruh eliminasi secara proporsional ahah far
Hal ini menarik untuk dicatat bahwa sesungguhnya kimisi t

ama mengamati kegunaan terapetik dari kombinasi proDee

penisln. rengaruh perpanjangan er ditunjukkan paaa B

alam Gambar 17-6. Gambar 17-6 juga menunjukkan kenaikan yang

teadannya tidak proporsional terhadap f bila dosis naik 10* ta dana dan eWaktu (jam)dan ar wa
urva adar plasma-waktu yang mengEnmbarnpald ama keria obat. Ctrkanaentraai etek000nai obat
Tinjekal,0 Jam. hurva badalan0 1,0 jamva C1njeksi Iy tunggal 100 m8 ,0 JuBAHASAN TEORITIK EF
EK FARMAKOLOGIK DAN DOSngan ara efek farmakologik dan dosis dikemukaptoreseptorGm eng
gunakan pendekatan kinetik untuk

-7. Laju perubahan jumlah komples obat re

dinyatakan sebagai dbldt. Dari Gambar 17-7 didapat

diferensial:persamaand-K,Cla-b)-bKg(179

K, e (a-b) = laju pembentukan kompleks reseptor dan b K, - luju

Pada keadaan tunak, dbjdt = 0 dan Persamaan 179 berkurangdisosiasi kompleks reseptormenjadi
KCa-KC'b-bK2-0KC

aKC-K, 1-K/K,c")(17.10Untuk banyak obat respons farmakologik (R) adalah proporsional

dengan jumlah reseptor yang didudukiRaRespons farmakologik (R) dikaitkan dengan respons far
makolog

maksimum (Rmaku), konsentrasi obat dan laju perubahag Jumian

Kompleks obat reseptor yang diduduki.(17.111+K/KC)rersamaan 17.11 digambar dari respons farmak
ologkurRmakX 100, vs konsentrasi obat menghasilkunteoritik inier

is tidakrespons-konsentrasi (Gambar 17-8), Jenis dari perkembangni menjelaskan bahwa kurva res
pons farmakologikeringsecara sempurna untuk keseluruhan rentang dosis, sebagau

teramati.lahbat1otal respons farmakologik yang dihasilkan oun neoba

ukar untuk diukur dalam hal intensitas du total rep

eape
eapons farmakologik gabungan merupakan ukuran di ian darf

armakologik dan dinyatakan secara matematik ae lah poaua laktor ini (yakni lama dan intensit as
akst obBuatu periode waktu. Dengan menggunakan T Porsamaan 1ds

gabungan didapat jika kurva konsakologerhadap waktu dapat digambarkan secarat Jika kurva ko
nsentrasi obat dalam

sambarkan secara memadar denganmodel tarmakokinetik.bat+ Reseptor

SelKompiek

T reseptor-DResponsGambar 17-7. Model teori reseptor obat:a = jumlah total reseptor obat; cs

SJumian mot obat yang berkombinast dengan satu eseptorJumlah

stan untuk tiap obat, dan oetrasi obat; SJumlah kompleks obat reseptorKonsentrasi ObatTabel di
dasarkan atas suatu obat hipotetik yang mengiku

Secara berartu, bila total dosis diberikan dalam dosis

100 ke 138,96, menE 58unakan respons dosis-tubar 17-8. Grafik konsentrasi obat vs. respons trak
gko temen-satu terbuka. Obat diberikan secardntravenagabungterbagi. Dengan obat ini. total re5
potunggal, dua donpemberian obat dalam dosis tungsdosis adelapan dosis, diperoleh respons ga
bungan dengunJSis,atar 100%. Hendaknya diperhatikan bana kenaikan

Pe ari respo gabungan terjadi bila dosis bolus dibagt madi sejumlah dosis yangiheCl, maka pros
es Keponabkn Deuglan lebih lanjut akan menyc

ANkenaikan, secara proporsional. Prosen Kenaikan yang sebenarnvrespons gabungan tergantunE

pada 12 obat dan juga jarak waktupemberianHarga-harga dalam Tabel 17-2 didapat secara teorit
ik. Akan tetapidata ini menggambarkan bahwa respons farmakologik bergantung nad

jadwal pemberian. Total dosis besar yang diberikan dalam dosis

dapat menghasilkan respons tarmakologik yang sama sekali berbeds

dengan yang diperoleh dari pemberian obat dalam dosis tunggalterbagiTABEL 17-2. OBAT HIPOT
ETIK YANG DIBERIKAN SECARA

INTRAVENA DALAM DOSIS TUNGGAL DAN DOSIS TERBAGIPemberian

dosis awalPemberian

dosis pada 0,

3, 6, 9, 12, 15
18, 21 JamPemberian

dosis pada

0, 6, 12, 18Dosis

tunggalNomor

dosissetelah

12 jam1anJam62,58

71,46

74,41

16,01

7621

76,44

76,71

76,81139,4

148,2

48,5

149,04222128

Total

respons

0 respons 100590,2422585,148L3b,130Obat mengikuti model kompartemen-satu terbuka. Setiap ha

rga menyufarmakolog gabungan (Wagner J. 1968, dengan izin.)aluHubungan respons farmakologi
k dan tarmakokinetik tidak seu

dapat dilakukan untuk semua obat. Kadang-kadangbagian antaryang terlibat dalam mekanisme a
ksi obat lebih kompleks auarfari

dianggap (diasumsikan) dalam model. Sebagai contoh, dendak ad

(antikoagulan), akan terjadi Kelambatan respons tetap hhubungan langsung aktivitas antikoagulan
dengan rdengan 1a

dalam plasma. Kadar warfarin dalam plasma dikattapi. ban

hambatan pembentukan kompleks protrombin. Attetap

bungan efek farmakologik dan konsentrasi obat dalam plasma39engan mernggunakan model yan
g diusulkan dan tidak dipakai. Proses

embuat model farmakinetik apat meningkatkan pengertian kitalasma dibuatentang cara obat-obat
bekerja secara kuantitatifMODEL-MODEL FARMAKODINAMIKTlntuk memprakirakan perjalanan res
pons obat dengan menggunakan,

model farmakodinamik, dikembangkan persamaan matematik untuk

menggambarkan pronl konsentrasi obat waktu dari obat tersebut padareseptor. Fersamaan ini ke
mudian digunakan untuk mengaitkan

konsentrasi obat dengan perjalanan dan intensitas respons farmakologik.

Sebagian besar model farmakodinamik menganggap bahwa aksi

farmakologik disebabkan oleh interaksi obat-reseptor dan besarnya

respons secara kuantitatif dikaitkan dengan konsentrasi obut dalam

tompartemen reseptor Dalam kasus yang paling sederhana reseptor

abat terletak dalam kompartemen plasma dan respons farmakologik

ditentukan melalui suatu model kompartemen-satu dengan respons obut

roporsional terhadap log konsentrasi obat (Persamaan 17-1). Model

ng lebih kompleks melibatkan kompartemen reseptor yang terietak

ompartemen sentral telah diajukan oleh sheiner dun

a-kawan." Model yang disebut terakhir ini menempatkan reepr

SUatu kompartemen efek di mana obat berkesetimbangan oDalanatemen sentral dengan tetapan
laju order Kesaerjadi difusi balik dari obat yang lepas dar xo

ningga menyederhanakan kelkompien farmakologik

rapkan dengan berhasil untuk memantaude/Obat trimazosin.armakokinetika artemen atrimaz0sin

digambarkan sebagalmenjadi ea#iben-dua terbuka dengan pengubFarmalgan model komparteme
n-satu denga dua model

mbarkan a metgnpanPan laju order kesabarkan dengan modet nat digam Model ole

malkodinamik, baik
ekesatu Km o Efek obat dapatanodel (a) atau model (b). Mouan oleh obdalam komparteme efek
hanya disetobatODat dan metabont menganggap bahwa

rambar 17-10).710)

WaktuGambar 17-9. Grafhk respons farmakologik

obat yang sama pada penderita dengan funt ginjal northal A) dan uremaa (8sebagai fungi wakt
u untakPersamaan berikut menggambarkan farmakokinetika danfarmakodinamika obat:CAe aBe

C ndalah konsentrasi obat dalam kompartemen sentral(17.12-e mol)Cm(17.13ee mol)C adalah kons
entrasi metabolit di dalam tubuh; V adalah vo

distribus1 dari metabolit; V adalah volume kompartemen

tubuh. Km adalah tetapan order kesatu untuk meng

menjadi metabolit; Kmo adalah tetapan laju elimia Bab 5%

B adalah koelisien model kompartemen-dua dari obat tuna

Kio adalah tetapan laju eliminasi obat.Danbolit, AdengasKonsentrasi obat dalam kompartemen efe
k dihituns,amenganggap bahwn pada kesetimbangan konsentrasi o

kompartemen efek dan kompartemen sentral adalah sana

Efek yang disebabkan oleh obat diangznp linier(1716E-MCledi +iM, adalah slop kepekaan untuk o
bat, yakni efek per unit d

konsentrasi obat dalam kompartemen efek. Parameter M, i dan R

ditentukan dengan menyusun "least square data. Untuk metabel

konsentrasi metabolit dalam kompartemen efek adalah C(em):AVKClem)BVKiwK6-KJ0-K6-K-K6-Km(

Kn-K)PKonsentrasi metabolit dalam kompartemen efek dikaitkan den

Pngaruh obat bila sebagai obat induk. Efek total yang dihanikadalah :2717E-MC ed)+ M,C fem)
+lDari Persamaan 17-17 lima parameter M M1Ada

dapat diperkirakan. Gambar 17-11 menunjukkan penurun

teramati dari tekanan darah sistolik dibandingkan deng

teortik dari tokanan darah yang diprakirakan dengan m

a duperoleh dengan mengangpAp bahwa obat dan apesunuaktifrkan bahwa untuk suatu dasis
perjalanaskonsentrasi Contoh oba ini mengzaemen efek dan anersa lainnya dkonsentradigambark
an dengan suntu model matematik Fer n wk

lebih lanjut dikernbangkan untuk en Meredilh

terjadinya k farmakologik. Dalam kau

kawan-kuawan menunjakkan bahwn obat dan eta t dl

dalam tubuh mempengnruhi perjalanan akai farmak

tubah.

Gambar 17-11. Dingram yang memperlihatkan persesuaian antara efekhipotensif yang tercatat (gar
is penuh) dan efek hipotenaif yang diproyekaikan oleh

model (b). (Dari Meredith dan kawan-kawan, 1983, dengan iain")SOAL-SOALDengan dasar grafik
dari Gambar 17-9, jawab, "benar" atau "salah

untuk pernyataan berikut. Jelaskan alasan dari jawaban saudara.

Respons farmakologik berbanding langsung dengan log konsentrasiobat dalam plasma.Volume di

stribusi tidak berubah karena uremia.

3.Obat dieliminasi terutama melalui biotransformasi hepatik

nepekaan reseptor tidak berubah pada penderita uremiaACUANse Pharmiher 2tolford NHG, Shein
er LB: Kinetics of pharmacologic responstory964143-66, 1982.

B en SH, Jorgensen M, Molbech S:Effect of tubocurr

Johanscid diethylamide jn the

14onrespiratory muscle power in man. JAppl Physiol 19

Aghajanian OK, Bing OHL: Persistence of ysergic acdia of human subjects, Clin Pharmacol Ther 9

4 Wagner JGhinetics of pharmacologice response, J F

between response and drug concentration in the intact animal and man. JTh

Biol 20:173-201, 1968.

Sheiner LB, Stanski DR, Vozek S, et al: Simultaneous modeling ad

pharmacokinetics and pharmacodynamic8:Application to d-tubocurarine C

Pharmacol Ther 25 :358-370, 1979.

Meredith PA, Kelman AW, Eliott HL, Reid JL: Pharmacokinetie and

pharmacodynamic modeling of trimaz0sin and its major metabolite.

Pharmakinet Biopharm 11:323-34, 1983.Thenr5.6BIBLIOGRAFIGibaldi M, Levy G, Weintraub H: Drug

distribution and pharmacological effectsClin Pharmacol Ther 12:734, 1971.Jusko WJ: Pharmacodyna
mics of chemotherapeutic effects: Dose-time-responserelationship for phase-nonspecific agents. J
Pharm Sci 60: 892, 1971.

Levy G: Kinetics of pharmacologic effects. Clin Pharmacol Ther 1:362, 1966.