Subscribe to DeepL Pro to translate larger documents.

Visit www.DeepL.com/pro for more information.

CH A P T E R

Glukoneogenesis &
Kontrol Glukosa Darah
David A. Bender, PhD
2
0
mengikat CO2 dari bikarbonat sebagai karboksibiotin sebelum
KEPENTINGAN BIOMEDIS penambahan CO2 ke piruvat (Gambar 44-17). Enzim kedua,
Glukoneogenesis adalah proses sintesis glukosa atau glikogen fosfoenolpiruvat karboksil
dari prekursor non-karbohidrat. Substrat utama adalah asam
amino glukogenik (Bab 29), laktat, gliserol, dan propionat.
Hati dan ginjal adalah jaringan glukoneogenik utama, tetapi
usus halus juga dapat menjadi sumber glukosa dalam
keadaan puasa.
Glukoneogenesis memenuhi kebutuhan tubuh akan
glukosa ketika karbohidrat tidak cukup tersedia dari
makanan atau cadangan glikogen. Pasokan glukosa
diperlukan terutama untuk sistem saraf dan eritrosit.
Kegagalan pembentukan glukosa biasanya berakibat fatal.
Hipoglikemia menyebabkan disfungsi otak, yang dapat
menyebabkan koma dan kematian. Glukosa juga penting
dalam mempertahankan tingkat perantara siklus asam sitrat
bahkan ketika asam lemak merupakan sumber utama asetil-
KoA dalam jaringan. Selain itu, glukoneogenesis
membersihkan laktat yang diproduksi oleh otot dan eritrosit
dan gliserol yang diproduksi oleh jaringan adiposa. Pada
ruminansia, propionat adalah produk metabolisme
karbohidrat, dan merupakan substrat utama untuk
glukoneogenesis.

GLUKONEOGENESIS MELIBATKAN
GLIKOLISIS, SIKLUS ASAM SITRAT,
DITAMBAH BEBERAPA REAKSI KHUSUS
Hambatan Termodinamika
Mencegah Pembalikan
Sederhana Glikolisis
Tiga reaksi non-kesetimbangan dalam glikolisis (Bab 18),
yang dikatalisis oleh heksokinase, fosfofruktokinase, dan
piruvat kinase, mencegah pembalikan sederhana glikolisis
untuk sintesis glukosa (Gambar 20-1). Hal tersebut dielakkan
sebagai berikut.

Piruvat & Fosfoenolpiruvat

Pembalikan reaksi yang dikatalisis oleh piruvat kinase dalam
glikolisis melibatkan dua reaksi endotermik. Karboksilase
piruvat mitokondria mengkatalisis karboksilasi piruvat
menjadi oksaloasetat, suatu reaksi yang membutuhkan ATP
di mana biotin vita- min merupakan koenzimnya. Biotin
boxykinase, mengkatalisis dekarboksilasi dan
fosforilasi oksaloasetat menjadi fosfoenolpiruvat
dengan menggunakan GTP sebagai donor fosfat.
Dalam hati dan ginjal, reaksi suksinat tiokinase
dalam siklus asam sitrat (Bab 17) menghasilkan GTP
(bukan ATP seperti pada jaringan lain), dan GTP ini
digunakan untuk reaksi fosfoenolpiruvat
karboksikinase, sehingga memberikan hubungan
antara aktivitas siklus asam sitrat dan
glukoneogenesis, untuk mencegah penghilangan
oksaloasetat yang berlebihan untuk
glukoneogenesis, yang akan mengganggu aktivitas
siklus asam sitrat.

Fruktosa 1,6-
Bisfosfat &
Fruktosa 6-Fosfat
Konversi fruktosa 1,6-bisfosfat menjadi fruktosa 6-
fosfat, untuk pembalikan glikolisis, dikatalisis oleh
fruktosa 1,6-bisfosfatase. Keberadaannya
menentukan apakah suatu jaringan mampu
mensintesis glukosa (atau glikogen) tidak hanya dari
piruvat, tetapi juga dari triosa fosfat. Enzim ini
terdapat di dalam hati, ginjal, dan otot rangka, tetapi
mungkin tidak terdapat di dalam jantung dan otot
polos.

Glukosa 6-Fosfat & Glukosa

Konversi glukosa 6-fosfat menjadi glukosa
dikatalisis oleh glukosa 6-fosfatase. Enzim ini
terdapat dalam hati dan ginjal, tetapi tidak terdapat
dalam otot dan jaringan adiposa, sehingga tidak
dapat mengekspor glukosa ke dalam aliran darah.

Glukosa 1-Fosfat & Glikogen

Pemecahan glikogen menjadi glukosa 1-fosfat
dikatalisis oleh fosforilase. Sintesis glikogen
melibatkan jalur yang berbeda melalui glukosa
uridin difosfat dan sintesis glikogen (Gambar 19-1).
Hubungan antara glukoneogenesis dan jalur
glikogenik ditunjukkan pada Gambar 20-1. Setelah
transaminasi atau deaminasi, asam amino
glukogenik menghasilkan piruvat atau zat antara
dari siklus asam sitrat. Oleh karena itu, reaksi yang
dijelaskan di atas dapat menjelaskan konversi asam
amino laktat dan glukogenik menjadi glukosa atau
glikogen.
Propionat adalah prekursor utama glukosa
dalam rumen; ia memasuki glukoneogenesis melalui
siklus asam sitrat. Setelah esterifikasi dengan CoA,
propionil-CoA dikarboksilasi menjadi D-
metilmalonil-CoA, dikatalisis oleh karboks
propionil-CoA.

165
166 BAGIAN II Bioenergi & Metabolisme Karbohidrat & Lipid

Pi Glukosa ATP
Glukosa 6-fosfatase Glukokinase
Hexokinase
Glukosa 6-
H2O ADP
fosfat

Glikogen
AMP AMP
Pi Fruktosa 6-
ATP
fosfat
Fruktosa 1,6-
bisfosfatase Fosfofruktokinase
Fruktosa 1,6-
H2O ADP
bisfosfat
Fruktosa cAMP
2,6-bisfosfat (glukagon)

Fruktosa
2,6-bisfosfat Gliseraldehida 3-fosfat Dihidroksiaseton fosfat
NAD +
Pi NADH + H+
Gliserol 3-fosfat
NADH + H + dehidrogenase
cAMP
1,3-Bisfosfogliserat NAD+
(glukagon)
Gliserol 3-fosfat
ADP
ADP
ATP Gliserol kinase

3-Fosfogliserat ATP
Gliserol

2-Fosfogliserat

cAMP
(glukagon)
Fosfoenolpiruvat

ADP
Piruvat kinase Alanine
PDB + CO2 Asa
ATP m
Fosfoenolpiruvat Piruvat Laktat lema
karboksikinase k Sitrat
H+ NAD+
GTP NADH +

l
so Piruvat dehidrogenase
to
Oksaloasetat Si Piruvat Asetil-KoA
ria
nd
oko
NADH + H+ it CO2 + ATP
M
Mg2+ Piruvat karboksilase
NAD+

ADP + Pi

H+
NADH +
Oksaloasetat
NAD+

Malate Malat Sitrat

Siklus asam sitrat

α- Ketoglutarat

Fumarat Succinyl-CoA Propionat

GAMBAR 20-1 Jalur utama dan regulasi glukoneogenesis dan glikolisis di hati. Titik masuk asam
amino glukogenik setelah transaminasi ditunjukkan oleh panah yang diperpanjang dari lingkaran
(lihat juga Gambar 17-4). Enzim glukoneogenik utama diapit oleh kotak berbatas ganda.
ATP yang dibutuhkan untuk glukoneogenesis dipasok oleh oksidasi asam lemak. Propionat hanya penting
secara kuantitatif pada hewan pemamah biak. Panah dengan poros bergelombang menandakan efek
alosterik; panah berporos putus-putus, modifikasi kovalen dengan fosforilasi reversibel. Konsentrasi tinggi
alanin bertindak sebagai "sinyal glukoneogenik" dengan menghambat glikolisis pada langkah piruvat
kinase.

ylase, enzim yang bergantung pada biotin (Gambar 20-2). isomerisasi menjadi suksinil-KoA yang dikatalisis oleh
Methylmal- onyl-CoA racemase mengkatalisis konversi d- metilmalonil-KoA mutase. Pada hewan nonruminansia,
methylma- lonyl-CoA menjadi l-methylmalonyl-CoA, yang termasuk manusia, propionat muncul dari oksidasi β-
kemudian mengalami oksidasi asam lemak rantai ganjil yang
 BAB 20 Glukoneogenesis & Kontrol Glukosa Darah 167

terjadi pada lipid ruminansia (Bab 22), serta oksidasi
isoleusin dan rantai samping kolesterol, dan merupakan
substrat (yang relatif kecil) untuk glukoneogenesis.
12Methylma- lonyl-CoA mutase adalah enzim yang
bergantung pada vitamin B, dan p a d a defisiensi, asam
metilmalonat diekskresikan melalui urin
(methylmalonicaciduria).
Gliserol dilepaskan dari jaringan adiposa sebagai hasil
dari lisis lipoprotein triasilgliserol dalam keadaan kenyang;
gliserol dapat digunakan untuk reesterifikasi asam lemak
bebas menjadi triasilgliserol di jaringan adiposa atau hati,
atau dapat menjadi substrat untuk glukoneogenesis di hati.
Dalam keadaan puasa, gliserol yang dilepaskan dari lipolisis
jaringan adiposa triasilgliserol hanya digunakan sebagai
substrat untuk glukoneogenesis di hati dan ginjal.
KARENA GLIKOLISIS &
GLUKONEOGENESIS MEMILIKI JALUR
YANG SAMA TETAPI BERLAWANAN
ARAH, MEREKA HARUS
DIATUR SECARA TIMBAL BALIK
Perubahan ketersediaan substrat bertanggung jawab atas
sebagian besar perubahan metabolisme baik secara langsung
maupun tidak langsung melalui perubahan sekresi hormon.
Tiga mekanisme bertanggung jawab untuk mengatur
aktivitas enzim yang bersangkutan dalam metabolisme
karbohidrat: (1) perubahan laju sintesis enzim, (2) modifikasi
kovalen dengan fosforilasi reversibel, dan (3) efek alosterik.
Induksi & Represi Enzim Kunci
Membutuhkan Beberapa Jam
Perubahan aktivitas enzim dalam hati yang terjadi dalam
berbagai kondisi metabolisme tercantum dalam Tabel 20-1.
Enzim yang terlibat mengkatalisis reaksi non-kesetimbangan
(tidak dapat dipulihkan secara fisiologis). Efeknya umumnya
diperkuat karena aktivitas enzim yang mengkatalisis reaksi
dalam
arah yang berlawanan bervariasi secara timbal balik (lihat
Gambar 20-1). Enzim-enzim yang terlibat dalam penggunaan
glukosa (yaitu, enzim glikolisis dan lipogenesis) menjadi
lebih aktif ketika terdapat kelebihan glukosa, dan dalam
kondisi ini enzim-enzim glukoneogenesis memiliki aktivitas
yang rendah. Insulin, yang disekresikan sebagai respons
terhadap peningkatan glukosa darah, meningkatkan sintesis
enzim-enzim kunci dalam glikolisis. Hal ini juga memusuhi
efek glukokortikoid dan cAMP yang dirangsang oleh
glukagon, yang menginduksi sintesis enzim-enzim kunci
glukoneogenesis.
Modifikasi Kovalen oleh Fosforilasi
Terbalik Sangat Cepat
Glukagon dan epinefrin, hormon yang responsif terhadap
penurunan glukosa darah, menghambat glikolisis dan
menstimulasi glukoneogenesis di hati dengan meningkatkan
konsentrasi cAMP. Hal ini pada gilirannya mengaktifkan
protein kinase yang bergantung pada cAMP, yang mengarah
pada fosforilasi dan inaktivasi piruvat kinase. Mereka juga
memengaruhi konsentrasi fruktosa 2,6-bisfosfat dan oleh
karena itu glikolisis dan glukoneogenesis, seperti yang
dijelaskan di bawah ini.
Modifikasi Allosteric Bersifat Instan
Dalam glukoneogenesis, piruvat karboksilase, yang
mengkatalisis sintesis oksaloasetat dari piruvat,
membutuhkan asetil-KoA sebagai aktivator alosterik.
Penambahan asetil-KoA menghasilkan perubahan dalam
struktur tersier protein, menurunkan Km untuk bikarbonat.
Ini berarti bahwa karena asetil-KoA terbentuk dari piruvat,
maka secara otomatis memastikan penyediaan oksaloasetat
dan, oleh karena itu, oksidasi lebih lanjut dalam siklus asam
sitrat, dengan mengaktifkan piruvat karboksilase. Aktivasi
piruvat karboksilase dan penghambatan timbal balik dari
piruvat dehidrogenase oleh asetil-KoA yang berasal dari
oksidasi asam lemak menjelaskan aksi oksidasi asam lemak
dalam mencegah oksidasi piruvat dan dalam menstimulasi
glukoneogenesis. Hubungan timbal balik antara kedua enzim
ini

CoA SH Sintetase CO2 + H2O Karboksilase

CH3 CH3 CH2 CH3
Asil-KoA propionil-KoA
CH2
CO H C COO–
COO– Mg +2 Biotin CO
S CoA S CoA
ATPAMP + PPi ATP ADP + Pi
Propionat Propionil-KoA D-Metil-
malonil-KoA

Racemase
metilmalonil-KoA

COO-
Methylmalonyl- CH3
CH2 Isomerase CoA
Perantara dari CH2 –OOC
C H
siklus asam sitrat
CO B12 koenzim CO
S CoA
S CoA

Succinyl-CoA
GAMBAR 20-2 Metabolisme
168 BAGIAN II Bioenergi & Metabolisme Karbohidrat & Lipid

propionat. L-Metil-
malonil-KoA
 BAB 20 Glukoneogenesis & Kontrol Glukosa Darah 169

TABEL 20-1 Enzim Pengatur dan Adaptif yang Terkait dengan Metabolisme Karbohidrat
Aktivitas di
Karbohidrat Puasa
hidrat dan
Pemberian makan Penginduksi Penekan Aktivator Penghambat
Diabetes
Glikogenolisis, glikolisis, dan oksidasi piruvat

Sintase glikogen ↑ ↓ Insulin, glukosa Glukagon

6-fosfat

Hexokinase Glukosa 6-fosfat

Glukokinase ↑ ↓ Insulin Glukagon

Fosfofruktokinase-1 ↑ ↓ Insulin Glukagon 5'AMP, fruktosa Sitrat, ATP, glukagon

6-fosfat, fruktosa
2,6-bisfosfat, Pi
Piruvat kinase ↑ ↓ Insulin, fruktosa Glukagon Fruktosa 1,6-bisfosfat, ATP, alanin, glukagon,
insulin norepinefrin

Piruvat dehidrogenase ↑ ↓ CoA, NAD +, insulin, ADP, Asetil KoA, NADH, ATP
piruvat (asam lemak, badan
keton)

Glukoneogenesis

Piruvat karboksilase ↓ ↑ Glukokortikoid, Insulin Asetil CoA ADP

glukagon,
epinefrin

Fosfoenolpiruvat ↓ ↑ Glukokortikoid, Insulin Glukagon?

karboksikinase glukagon,
epinefrin

Glukosa 6-fosfatase ↓ ↑ Glukokortikoid, Insulin

glukagon,
epinefrin

mengubah nasib metabolik piruvat saat jaringan berubah dalam siklus asam sitrat. Secara bersamaan, AMP
dari oksidasi karbohidrat (glikolisis) menjadi glukoneogenesis mengaktifkan fosfo
selama transisi dari kondisi makan ke kondisi puasa (lihat
Gambar 20-1). Peran utama oksidasi asam lemak dalam
meningkatkan glukoneogenesis adalah untuk memasok ATP
yang dibutuhkan.
Fosfofruktokinase (fosfofruktokinase-1) menempati
posisi kunci dalam mengatur glikolisis dan juga tunduk pada
kontrol umpan balik. Hal ini dihambat oleh sitrat dan
konsentrasi ATP intraseluler normal dan diaktifkan oleh
5ʹAMP. 5ʹAMP bertindak sebagai indikator status energi sel.
Kehadiran adenylyl kinase di hati dan banyak jaringan lain
memungkinkan penyeimbangan reaksi yang cepat
2ADP ↔ ATP + 5'AMP

Dengan demikian, ketika ATP digunakan dalam proses yang

membutuhkan energi yang menghasilkan pembentukan
ADP, [AMP] meningkat. Penurunan yang relatif kecil pada
[ATP] menyebabkan peningkatan beberapa kali lipat pada
[AMP], sehingga [AMP] bertindak sebagai penguat
metabolik dari perubahan kecil pada [ATP], dan karenanya
merupakan sinyal sensitif dari status energi sel. Dengan
demikian, aktivitas fosfofruktokinase-1 diatur sebagai
respons terhadap status energi sel untuk mengontrol jumlah
karbohidrat yang mengalami glikolisis sebelum masuk ke
170 BAGIAN II Bioenergi & Metabolisme Karbohidrat & Lipid

rylase, meningkatkan glikogenolisis. Konsekuensi dari

penghambatan fosfofruktokinase-1 adalah akumulasi
glukosa 6-fosfat, yang pada gilirannya menghambat
penyerapan glukosa lebih lanjut dalam jaringan
ekstrahepatik melalui penghambatan µ heksokinase.

Fruktosa 2,6-Bisfosfat Memainkan Peran

Unik dalam Regulasi Glikolisis
& Glukoneogenesis di Hati
Aktivator alosterik positif yang paling kuat dari
fosfofruktokinase-1 dan penghambat fruktosa 1,6-
bisfosfatase di hati adalah fruktosa 2,6-bisfosfat. Ini
mengurangi penghambatan fosfofruktokinase-1 oleh ATP
dan meningkatkan afinitas untuk fruktosa 6-fosfat. Ini
menghambat fruktosa 1,6-bisfosfatase dengan
meningkatkan Km
untuk fruktosa 1,6-bisfosfat.
Konsentrasinya berada di bawah kontrol substrat (alosterik)
dan hormonal (modifikasi kovalen) (Gambar 20-3).
Fruktosa 2,6-bisfosfat dibentuk oleh fosforilasi fruktosa
6-fosfat oleh fosfofruktokinase-2. Protein enzim yang sama
juga bertanggung jawab atas pemecahannya, karena
memiliki aktivitas fruktosa 2,6-bisfosfatase. Enzim
bifungsional ini berada di bawah kendali alosterik fruktosa
6-fosfat, yang menstimulasi kinase dan menghambat
fosfatase.
 BAB 20 Glukoneogenesis & Kontrol Glukosa Darah 171

Oleh karena itu, ketika ada pasokan glukosa yang melimpah,
konsentrasi fruktosa 2,6-bisfosfat meningkat, merangsang
glikolisis dengan mengaktifkan fosfofruktokinase-1 dan
menghambat fruktosa 1,6-bisfosfatase. Dalam keadaan
puasa, glukagon merangsang produksi cAMP, mengaktifkan
protein kinase yang bergantung pada cAMP, yang pada
gilirannya menonaktifkan fosfo-fruktokinase-2 dan
mengaktifkan fruktosa 2,6-bisfosfatase melalui fosforilasi.
Oleh karena itu, glukoneogenesis dirangsang oleh penurunan
konsentrasi fruktosa 2,6-bisfosfat, yang menonaktifkan
fosfofruktokinase-1 dan mengurangi hambatan fruktosa 1,6-
bisfosfatase.
Siklus Substrat (Sia-sia)
Memungkinkan Penyetelan Halus &
Respons Cepat
Titik kontrol dalam glikolisis dan metabolisme glikogen
melibatkan siklus fosforilasi dan defosforilasi yang dikatalisis
oleh glukokinase dan glukosa 6-fosfatase; phos-
Glukosa
glikogen
phofructokinase-1 dan fruktosa 1,6-bisfosfatase; piruvat
kinase, piruvat karboksilase, dan fosfoenolpiruvat
karboksikinase; dan glikogen sintase dan fosforilase.
Tampaknya jelas bahwa enzim-enzim yang berlawanan ini
diatur sedemikian rupa sehingga ketika enzim-enzim yang
terlibat dalam glikolisis aktif, enzim-enzim yang terlibat
dalam glukoneogenesis tidak aktif, karena jika tidak, maka
akan terjadi perputaran antara zat antara yang terfosforilasi
dan yang tidak terfosforilasi, dengan hidrolisis bersih ATP.
Meskipun demikian, dalam otot, baik fosfofruktoki- nase dan
fruktosa 1,6-bisfosfatase memiliki beberapa aktivitas setiap
saat, sehingga memang ada beberapa ukuran siklus sub strat
(boros). Hal ini memungkinkan peningkatan yang sangat
cepat dalam laju glikolisis yang diperlukan untuk kontraksi
otot. Pada saat istirahat, laju aktivitas fosfofruktokinase
sekitar 10 kali lipat lebih tinggi daripada fruktosa 1,6-
bisfosfatase; untuk mengantisipasi kontraksi otot, aktivitas
kedua enzim meningkat, fruktosa 1,6-bisfosfatase sepuluh
kali lebih banyak daripada fosfofruktokinase, dengan tetap
mempertahankan laju glikolisis yang sama. Pada awal
kontraksi otot, aktivitas fosfofruktokinase meningkat lebih
lanjut, dan aktivitas fruktosa 1,6-bisfosfatase menurun,
sehingga meningkatkan laju bersih glikolisis (dan karenanya
pembentukan ATP) sebanyak 1000 kali lipat.

Glukagon Fruktosa 6-
fosfat KONSENTRASI GLUKOSA DALAM
DARAH DIATUR DALAM BATAS-
cAMP
Pi BATAS YANG SEMPIT
protein kinase
yang bergantung Dalam keadaan postabsorptive, konsentrasi glukosa darah
pada cAMP pada sebagian besar mamalia dipertahankan antara 4,5-5,5
ADP
mmol/L. Setelah mengonsumsi makanan berkarbohidrat,
ATP
dapat meningkat menjadi 6,5-7,2 mmol/L, dan pada kondisi
kelaparan, dapat turun menjadi 3,3-3,9 mmol/L. Penurunan
Aktif Tidak aktif
Glukoneogenesis

F-2,6-pase F-2,6-pase glukosa darah secara tiba-tiba (misalnya, sebagai respons

P
Tidak aktif Aktif terhadap overdosis insulin) menyebabkan kejang-kejang,
Glikolisis

PFK-2PFK-2
karena ketergantungan otak pada pasokan glukosa. Namun,
konsentrasi yang jauh lebih rendah dapat ditoleransi jika
H2O Pi hipoglikemia berkembang cukup lambat sehingga terjadi
adaptasi. Kadar glukosa darah pada burung jauh lebih tinggi
Protein (14,0 mmol/L) dan pada hewan pemamah biak jauh lebih
fosfatase-2 ADP
Sitrat rendah (sekitar 2,2 mmol/L pada domba dan 3,3 mmol/L
Fruktosa 2,6-bisfosfat pada sapi). Tingkat normal yang lebih rendah ini tampaknya
Pi ATP terkait dengan fakta bahwa ruminansia memfermentasi
F-1,6-pase PFK-1 hampir semua karbohidrat diary menjadi asam lemak rantai
pendek, dan ini sebagian besar menggantikan glukosa
H2O ADP
sebagai bahan bakar metabolisme utama jaringan dalam
keadaan makan.
Fruktosa 1,6-bisfosfat

Piruvat GLUKOSA DARAH BERASAL DARI

GAMBAR 20-3 Kontrol glikolisis dan glukoneogenesis di
hati oleh fruktosa 2,6-bisfosfat dan bifungsional
enzim PFK-2/F-2,6-Pase (6-fosfofrukto-2-kinase/fruktosa 2,6-
bisfosfatase). (PFK-1, fosfofruktokinase-1 [6-fosfofrukto-1-kinase]; F-
1,6-Pase, fruktosa 1,6-bisfosfatase.) Panah dengan poros
bergelombang menunjukkan efek alosterik.
MAKANAN, GLUKONEOGENESIS,
& GLIKOGENOLISIS
Karbohidrat makanan yang dapat dicerna menghasilkan
glukosa, galaktosa, dan fruktosa yang diangkut ke hati
melalui vena porta hepatika. Galaktosa dan fruktosa mudah
diubah menjadi glukosa di dalam hati (Bab 21).
172 BAGIAN II Bioenergi & Metabolisme Karbohidrat & Lipid

Glukosa terbentuk dari dua kelompok senyawa yang

mengalami glukoneogenesis (lihat Gambar 17-4 & 20-1): (1)
yang

yang melibatkan konversi bersih langsung menjadi glukosa,
termasuk sebagian besar asam amino dan propionat; dan
(2) yang merupakan produk metabolisme glukosa dalam
jaringan. Dengan demikian, laktat, yang dibentuk oleh
glikolisis dalam otot rangka dan eritrosit, diangkut ke hati dan
ginjal di mana ia membentuk kembali glukosa, yang sekali
lagi tersedia melalui sirkulasi untuk oksidasi dalam jaringan.
Proses ini dikenal sebagai siklus Cori, atau siklus asam
laktat (Gambar 20-4).
Dalam keadaan puasa, terdapat banyak sekali keluaran
ala- sembilan dari otot rangka, jauh melebihi konsentrasinya
dalam protein otot yang sedang dikatabolisme. Hal ini
dibentuk oleh transaminasi piruvat yang dihasilkan oleh
glikolisis glikogen otot, dan diekspor ke hati, di mana, setelah
ditransaminasi kembali menjadi piruvat, merupakan substrat
untuk glukoneogenesis. Siklus glukosa-alanin ini (lihat
Gambar 20-4) dengan demikian memberikan cara tidak
langsung untuk memanfaatkan glikogen otot untuk
mempertahankan glukosa darah dalam keadaan puasa. ATP
yang diperlukan untuk sintesis glukosa hati dari piruvat
berasal dari oksidasi asam lemak.
Glukosa juga dibentuk dari glikogen hati oleh
glikogenolisis (Bab 19).
Mekanisme Metabolik & Hormonal
Mengatur Konsentrasi Glukosa
Darah
Pemeliharaan kadar glukosa yang stabil dalam darah adalah
salah satu mekanisme homeostatis yang paling rumit, yang
melibatkan hati, jaringan ekstrahepatik, dan beberapa
hormon. Sel-sel hati secara bebas dapat ditembus oleh
glukosa (melalui transporter GLUT 2), sedangkan sel-sel
jaringan ekstrahepatik (selain β-islet pankreas) relatif kedap
air, dan transporter glukosanya diatur oleh insulin.
Akibatnya, penyerapan dari aliran darah adalah langkah
pembatas laju dalam pemanfaatan
BAB 20 Glukoneogenesis & Kontrol Glukosa Darah 173
Gambar 20-1. Transpor glukosa dalam jaringan
ekstrahepatik. Peran berbagai protein transporter glukosa
yang ditemukan dalam membran sel ditunjukkan pada Tabel
20-2.
Glukokinase Penting dalam Mengatur
Glukosa Darah Setelah Makan
Heksokinase memiliki Km yang rendah untuk glukosa, dan di
dalam hati memiliki satu nilai dan bekerja pada tingkat yang
konstan dalam semua kondisi normal. Glukokinase memiliki
jauh lebih tinggi (afinitas yang lebih rendah) untuk
Km yang
glukosa, sehingga aktivitasnya meningkat dengan
peningkatan konsentrasi glukosa dalam vena porta hepatika
(Gambar 20-5). Ini meningkatkan penyerapan glukosa dalam
jumlah besar oleh hati setelah makan karbohidrat. Hal ini
tidak terdapat pada hati ruminansia, yang memiliki sedikit
glukosa yang masuk ke sirkulasi portal dari usus.
Pada konsentrasi glukosa darah sistemik normal (4,5 -
5,5 mmol/L), hati adalah produsen bersih glukosa. Namun,
ketika kadar glukosa meningkat, keluaran glukosa berhenti,
dan terjadi penyerapan bersih.
Insulin Berperan Sentral dalam Mengatur
Glukosa Darah
Selain efek langsung dari hiperglikemia dalam meningkatkan
penyerapan glukosa ke dalam hati, hormon insulin
memainkan peran sentral dalam mengatur glukosa darah.
Hormon ini diproduksi oleh sel β pulau Langerhans di
pankreas sebagai respons terhadap hiperglikemia. Sel-sel
pulau β dapat ditembus secara bebas oleh glukosa melalui
transporter GLUT 2, dan glukosa difosforilasi oleh
glukokinase. Oleh karena itu, peningkatan glukosa darah
meningkatkan fluks metabolisme melalui glikolisis, siklus
asam sitrat, dan pembentukan ATP. Peningkatan [ATP]
menghambat saluran K+ yang sensitif terhadap ATP, menyebabkan
depolarisasi membran sel,
 Alanine Alanine

Alanine

174 BAGIAN II Bioenergi & Metabolisme Karbohidrat & Lipid

[N1]
GAMBAR 20-4 Asam laktat (siklus Cori) dan siklus glukosa-alanin.
 BAB 20 Glukoneogenesis & Kontrol Glukosa Darah 175

TABEL 20-2 Pengangkut Glukosa Utama

Lokasi Jaringan Fungsi

Pengangkut dua arah fasilitatif

GLUT 1 Otak, ginjal, usus besar, plasenta, eritrosit Penyerapan glukosa

GLUT 2 Hati, sel β pankreas, usus halus, ginjal Penyerapan atau pelepasan glukosa yang cepat

GLUT 3 Otak, ginjal, plasenta Penyerapan glukosa

GLUT 4 Otot jantung dan rangka, jaringan adiposa Penyerapan glukosa yang dirangsang insulin

GLUT 5 Usus kecil Penyerapan glukosa

Pengangkut searah yang bergantung pada natrium

SGLT 1 Usus kecil dan ginjal Penyerapan aktif glukosa terhadap gradien konsentrasi

yang meningkatkan masuknya Ca2+ melalui saluran Ca2+ yang peka
terhadap tegangan, merangsang eksositosis insulin. Dengan
demikian, konsentrasi insulin dalam darah sejajar dengan
konsentrasi glukosa darah. Zat-zat lain yang menyebabkan
pelepasan insulin dari pankreas termasuk asam amino, asam
lemak bebas, badan keton, glukagon, sekretin, dan obat-obat
sulfonilurea tolbutamida dan glibenklamid. Obat-obat ini
digunakan untuk merangsang sekresi insulin pada diabetes
mellitus tipe 2 (NIDDM, diabetes mellitus yang tidak
bergantung pada insulin); obat-obat ini bekerja dengan cara
menghambat saluran K+ yang peka terhadap ATP. Epinefrin
dan norepinefrin memblokir pelepasan insulin.
I n s u l i n menurunkan glukosa darah dengan segera
dengan meningkatkan transportasi glukosa ke dalam
jaringan adiposa dan otot melalui perekrutan transporter
glukosa (GLUT 4) dari bagian dalam sel ke membran plasma.
Meskipun tidak mempengaruhi pengambilan glukosa ke
dalam hati secara langsung, insulin meningkatkan
pengambilan jangka panjang sebagai akibat dari tindakannya
pada enzim yang mengendalikan glikolisis, glikogenesis, dan
glukoneogenesis (Bab 19 & Tabel 20-1).
Glukagon Menentang Tindakan Insulin
Glukagon adalah hormon yang diproduksi oleh sel α dari
pulau-pulau pankreas. Sekresinya dirangsang oleh
hipoglikemia. Dalam
Vmax 100
Hexokinase
Aktivita
hati merangsang glikogenolisis dengan mengaktifkan
fosforilase. Tidak seperti epinefrin, glukagon tidak memiliki
efek pada fosforilase otot. Glukagon juga meningkatkan
glukoneogenesis dari asam amino dan laktat. Dalam semua
aksi ini, glukagon bekerja melalui pembentukan cAMP (lihat
Tabel 20-1). Baik glikogenolisis hati dan glukoneogenesis
berkontribusi pada efek hiperglikemik glukagon, yang
kerjanya berlawanan dengan insulin. Sebagian besar
glukagon endogen (dan insulin) dibersihkan dari sirkulasi
oleh hati (Tabel 20-3).
Hormon Lain Mempengaruhi Glukosa
Darah
Kelenjar hipofisis anterior mengeluarkan hormon yang
cenderung meningkatkan glukosa darah dan oleh karena itu
memusuhi aksi insulin. Hormon-hormon tersebut adalah
hormon pertumbuhan, ACTH (kortikotropin), dan mungkin
hormon "diabetogenik" lainnya. Sekresi hormon
pertumbuhan dirangsang oleh hipoglikemia; hormon ini
menurunkan penyerapan glukosa dalam otot. Beberapa efek
ini mungkin tidak langsung, karena merangsang mobilisasi
asam lemak bebas dari jaringan adiposa, yang dengan
sendirinya menghambat penggunaan glukosa.
Glukokortikoid (11-oksteroid) disekresikan oleh korteks
adrenal, dan juga disintesis dengan cara yang tidak diatur
dalam jaringan adiposa. Mereka bertindak untuk
meningkatkan glukoneogenesis sebagai hasil dari
peningkatan katabolisme hati asam amino, karena induksi
aminotransferase (dan enzim lain seperti triptofan
dioksigenase) dan enzim kunci glukoneogenesis. Selain itu,
glukokortikoid menghambat penggunaan glukosa dalam

50
Glukokinase
jaringan ekstrahepatik. Dalam semua tindakan ini,
s

glukokortikoid bertindak dengan cara yang berlawanan

dengan insulin. Sejumlah sitokin yang disekresikan oleh
makrofag yang menyusup ke dalam jaringan adiposa juga
memiliki aksi antagonis terhadap insulin; bersama dengan
glukokortikoid yang diserap oleh jaringan adiposa, hal ini
menjelaskan resistensi insulin yang umumnya terjadi pada
orang gemuk.
Epinefrin disekresikan oleh medula adrenal sebagai
hasilnya
0 5 10 15 20 25
rangsangan yang membuat stres (ketakutan, kegembiraan,
176 BAGIAN II Bioenergi & Metabolisme Karbohidrat & Lipid

perdarahan, hipoksia,
Glukosa darah (mmol/L)
hipoglikemia, dll.) dan menyebabkan glikogenolisis di hati
GAMBAR 20-5 Variasi aktivitas fosforilasi glukosa dan otot karena stimulasi fosforilase melalui pembentukan
heksokinase dan glukokinase dengan meningkatnya glukosa cAMP. Pada otot, glikogenolisis menghasilkan peningkatan
darah glikolisis, sedangkan pada hati, glikogenolisis menghasilkan
konsentrasi. Km untuk glukosa heksokinase adalah 0,05 mmol/L dan pelepasan glukosa ke dalam aliran darah.
glukokinase adalah 10 mmol/L.
 BAB 20 Glukoneogenesis & Kontrol Glukosa Darah 177

TABEL 20-3 Respons Jaringan terhadap Insulin dan Glukagon

Hati Jaringan Adiposa Otot

Ditingkatkan oleh insulin Sintesis asam Penyerapan Penyerapan

lemak Sintesis glukosa Sintesis glukosa Sintesis
glikogen Sintesis asam lemak glikogen Sintesis
protein protein
Berkurang oleh insulin Ketogenesis Lipolisis
Glukoneogenesis

Ditingkatkan oleh Glikogenolisis Lipolisis

glukagon Glukoneogenesis
Ketogenesis

ASPEK KLINIS LEBIH LANJUT resistensi yang terkait dengan obesitas (dan terutama
obesitas abdominal) yang mengarah pada perkembangan
Glukosuria Terjadi Ketika Ambang Batas hiperlipidemia, kemudian aterosklerosis dan penyakit jantung
Ginjal untuk Glukosa Terlampaui koroner, serta dia- betes yang terang-terangan, yang dikenal
sebagai sindrom metabolik. Toleransi glukosa yang
Ketika glukosa darah naik ke tingkat yang relatif tinggi, ginjal
terganggu juga terjadi pada kondisi di mana hati rusak, pada
juga memberikan efek pengaturan. Glukosa secara terus
beberapa infeksi, dan sebagai respons terhadap beberapa
menerus di filtrasi oleh glomerulus, tetapi biasanya diserap
obat, serta pada kondisi yang menyebabkan hiperaktifitas
kembali sepenuhnya di tubulus ginjal dengan transpor aktif.
hipofisis atau korteks adrenal karena antagonisme hormon
Kapasitas sistem tubulus untuk menyerap kembali glukosa
yang disekresikan oleh kelenjar-kelenjar ini terhadap aksi
terbatas pada tingkat sekitar 2 mmol/menit, dan pada
insulin.
hiperglikemia (seperti yang terjadi pada diabetes melitus
Pemberian insulin (seperti pada pengobatan diabetes
yang tidak terkontrol dengan baik), filtrat glomerulus dapat
mellitus) menurunkan konsentrasi glukosa darah dan
mengandung lebih banyak glukosa daripada yang dapat
meningkatkan penggunaan dan penyimpanannya dalam hati
diserap kembali, yang mengakibatkan glukosuria.
dan otot sebagai glikogen. Kelebihan insulin dapat
Glukosuria terjadi ketika konsentrasi glukosa darah vena
menyebabkan hipoglikemia, mengakibatkan kejang-kejang
melebihi sekitar 10 mmol/L; ini disebut sebagai ambang
dan bahkan kematian kecuali jika glukosa diberikan dengan
batas ginjal untuk glukosa.
segera. Peningkatan toleransi terhadap glukosa diamati pada
insufisiensi pituitaria atau adrenokortikal, yang disebabkan
Hipoglikemia Dapat Terjadi Selama oleh penurunan antagonisme terhadap insulin oleh hormon
Kehamilan & pada Bayi Baru Lahir yang biasanya dikeluarkan oleh kelenjar ini.
Selama kehamilan, konsumsi glukosa janin meningkat dan
terdapat risiko hipoglikemia ibu dan janin, terutama jika 15
terdapat jeda waktu yang lama antara waktu makan atau
pada malam hari. Selain itu, bayi prematur dan bayi dengan Dia
s bete
berat badan lahir rendah lebih rentan terhadap hipoglikemia,
karena mereka memiliki sedikit jaringan adiposa untuk
menyediakan asam lemak bebas. Enzim-enzim
Glukosa darah (mmol/L)

10
glukoneogenesis mungkin belum sepenuhnya berfungsi pada
saat ini, dan glukoneogenesis tetap bergantung pada pasokan
asam lemak bebas untuk energi. Sedikit gliserol, yang
biasanya dilepaskan dari jaringan adiposa, tersedia untuk
glukoneogenesis. No
5 rm
al
Kemampuan Tubuh untuk
Memanfaatkan Glukosa Dapat
Dipastikan dengan Mengukur
Toleransi Glukosa
Toleransi glukosa adalah kemampuan untuk mengatur
konsentrasi glukosa darah setelah pemberian dosis uji
glukosa.
0 1 2
cose (biasanya 1 g/kg berat badan) (Gambar 20-6). Diabe-
tes mellitus (diabetes mellitus tipe 1, atau diabetes mellitus yang bergantung Waktu (jam)

pada insulin;
178 BAGIAN II Bioenergi & Metabolisme Karbohidrat & Lipid
IDDM) ditandai dengan penurunan toleransi glukosa sebagai
akibat dari penurunan sekresi insulin sebagai akibat dari
kerusakan sel β-islet pankreas yang progresif. Toleransi
glukosa juga terganggu pada diabetes melitus tipe 2
(NIDDM) sebagai akibat dari gangguan sensitivitas jaringan
terhadap aksi insulin. Insulin
GAMBAR 20-6 Tes toleransi glukosa. Kurva glukosa darah
orang normal dan penderita diabetes setelah pemberian oral 1 g
glukosa/kg berat badan. Perhatikan konsentrasi awal yang
meningkat pada penderita diabetes yang berpuasa. Kriteria
normalitas adalah kembalinya kurva k e nilai awal dalam waktu 2
jam.

Biaya Energi Glukoneogenesis
Menjelaskan Mengapa Diet Rendah
Karbohidrat Dapat Menurunkan Berat
Badan
Diet karbohidrat yang sangat rendah, yang hanya
menyediakan 20 g karbohidrat per hari atau kurang
(dibandingkan dengan asupan yang diinginkan yaitu 100-120
g/hari), tetapi mengizinkan konsumsi lemak dan protein
tanpa batas, telah dipromosikan sebagai cara yang efektif
untuk menurunkan berat badan, meskipun diet seperti itu
bertentangan dengan semua nasihat tentang diet yang
bijaksana untuk kesehatan. Karena ada permintaan glukosa
yang terus menerus, akan ada sejumlah besar
glukoneogenesis dari asam amino; biaya ATP yang tinggi
kemudian harus dipenuhi dengan oksidasi asam lemak.
RINGKASAN
■ Glukoneogenesis adalah proses sintesis glukosa atau
glikogen dari prekursor non-karbohidrat. Hal ini sangat
penting ketika karbohidrat tidak tersedia dari makanan.
Substrat yang signifikan adalah asam amino, laktat, gliserol,
dan propionat.
■ Jalur glukoneogenesis di hati dan ginjal menggunakan
reaksi-reaksi dalam glikolisis yang dapat dibalik ditambah
empat reaksi tambahan yang menghindari reaksi non-
kesetimbangan yang tidak dapat dibalik.
■ Karena glikolisis dan glukoneogenesis memiliki jalur yang
sama tetapi beroperasi pada arah yang berlawanan, aktivitas
keduanya harus diatur secara timbal balik.
■ Hati mengatur glukosa darah setelah makan karena
mengandung glukokinase Km tinggi yang meningkatkan
penggunaan glukosa oleh hati.
■ Insulin disekresikan sebagai respons langsung terhadap
hiperglikemia; insulin menstimulasi hati untuk menyimpan
glukosa sebagai glikogen dan memfasilitasi penyerapan
glukosa ke dalam jaringan ekstrahepatik.
■ Glukagon disekresikan sebagai respons terhadap
hipoglikemia dan mengaktifkan glikogenolisis dan
glukoneogenesis dalam hati, menyebabkan pelepasan glukosa
ke dalam darah.
REFERENSI
Barthel A, Schmoll D: Konsep baru dalam regulasi insulin
glukoneogenesis hati. Am J Physiol Endocrinol Metab
2003; 285: E685.
BAB 20 Glukoneogenesis & Kontrol Glukosa Darah 179
Boden G: Glukoneogenesis dan glikogenolisis dalam kesehatan
dan diabetes. J Invest Med 2004;52:375.
Dzugaj, A: Lokalisasi dan regulasi fruktosa otot 1,6-
bisfosfatase, enzim kunci glikoneogenesis. Adv Enzyme
Regul 2006; 46: 51.
Jiang G, Zhang BB: Glukagon dan regulasi metabolisme
glukosa. Am J Physiol Endocrinol Metab 2003; 284: E671.
Jitrapakdee S, Vidal-Puig A, dkk: Peran anaplerotik piruvat
karboksilase dalam jaringan mamalia. Cell Mol Life Sci
2006; 63: 843.
Klover PJ, Mooney RA: Hepatosit: penting untuk homeostasis
glukosa. Int J Biokimia Sel Biol 2004; 36: 753.
McGuinness OP: Homeostasis glukosa yang rusak selama infeksi.
Ann Rev Nutr 2005;25:9.
Mlinar B, Marc J, dkk: Mekanisme molekuler resistensi insulin
dan penyakit terkait.Clin Chim Acta 2007;375:20.
Nordlie RC, Foster JD, Lange AJ: Regulasi produksi glukosa oleh
hati. Ann Rev Nutr 1999;19:379.
Pilkis SJ, Claus TH: Glukoneogenesis / glikolisis hati: regulasi dan
hubungan struktur / fungsi enzim siklus substrat. Ann Rev
Nutr 1991; 11: 465.
Pilkis SJ, Granner DK: Fisiologi molekuler dari regulasi
glukoneogenesis dan glikolisis hati. Ann Rev Physiol 1992;
54: 885.
Postic C, Shiota M, Magnuson MA: Peran spesifik sel
glukokinase dalam homeostasis glukosa. Rec Prog Horm
Res 2001; 56: 195.
Quinn PG, Yeagley D: Regulasi insulin dari ekspresi gen PEPCK:
model untuk modulasi yang cepat dan reversibel. Curr Drug
Targets Immune Endocr Metabol Disord 2005;5:423.
Reaven GM: Sindrom resistensi insulin: definisi dan pendekatan diet
untuk pengobatan. Ann Rev Nutr 2005;25:391.
Roden M, Bernroider E: Metabolisme glukosa hati pada manusia-
perannya dalam kesehatan dan penyakit. Best Pract Res Clin
Endocrinol Metab 2003;17:365.
Schuit FC, Huypens P, Heimberg H, Pipeleers DG: Penginderaan
glukosa dalam sel beta pankreas: model untuk mempelajari sel-
sel lain yang diatur oleh glukosa di usus, pankreas, dan amus
hipotalamus. Diabetes 2001;50:1.
Suh SH, Paik IY, dkk: Regulasi homeostasis glukosa darah
selama latihan yang lama. Mol Cells 2007; 23: 272.
Wahren J, Ekberg K: Regulasi splanknik produksi glukosa.
Ann Rev Nutr 2007;27:329.
Young, A: Penghambatan sekresi glukagon. Adv Pharmacol
2005; 52: 151.