ONCOGENESIS

Siklus normal sel dan proliferasi sel di regulasi oleh beberapa gen yang
dapat dikelompokkan menjadi empat yaitu proto-oncogenes, tumor suppressor
genes, gen yang mengatur apoptosis dan gen yang berperan dalam DNA repair.
Gen-gen ini dapat mengalami kerusakan akibat faktor yang berbeda-beda
sehingga menyebabkan produksi protein yang abnormal sehingga menganggu
siklus normal sel dan proliferasi sel. Proto-oncogenes merupakan sel normal yang
dapat mengalami kerusakan akibat chromosomal rearrangements (seperti
chromosomal inversions, translokasi), mutasi atau amplifikasi gen yang kemudian
membentuk oncogenes. Oncogenes bekerja secara otomatis dan men-kode protein
abnormal yang menganggu regulasi sel. Biasanya protein abnormal ini memiliki
fungsi normal yang berlebihan atau membentuk fungsi yang baru. Sehingga
mutasi ini disebut sebagai mutasi “gain of function”. Mutasi pada tumor supressor
genes juga menganggu proliferasi sel tapi mutasi nya disebut sebagai mutasi “loss
of function”. Kelompok gen yang ketiga yaitu gen yang mengatur apoptosis,
apabila mengalami mutasi maka akan menghambat apoptosis sehingga terjadi
peningkatan survival sel. Kelompok sel yang ke empat apabila mengalami mutasi
akan kehilangan fungsinya dalam memperbaiki accidental defect DNA. (Ghosh et
al., 2016)

Proses carcinogenesis terdiri dari empat fase yaitu inisiasi, promosi,

progresi dan metastasis. Fase inisisasi merupakan fase dimana terjadi perubahan
atau mutasi gen yang terjadi secara spontan atau akibat adanya paparan terhadap
agen karsinogenik. Perubahan genetik ini dapat menyebabkan disregulasi
signaling pathway biokimia yang berkaitan dengan proliferasi, survival dan
diferensiasi sel. Fase promosi merupakan proses yang berlangsung lama dan
merupakan proses yang bersifat reversible. Pada proses ini terjadi proliferasi yang
aktif yang menyebabkan akumulasi sel preneoplastik. Proses ini dapat dihambat
mengggunakan agen chemopreventive. Fase progresi merupakan fase antara lesi
premalignant dan perkembangan kanker invasif. Pada fase progresi terjadi tahap
akhir transformasi neoplasma yang ditandai dengan perubahan genetik dan fenotip
serta proliferasi sel. Pada proses ini terjadi pertumbuhan ukuran tumor yang cepat
serta sel tumor mengalami mutasi yang lebih lanjut menjadi invasif dan
metastatik. Agen chemopreventive juga diharapkan mampu bekerja diantara fase
inisiasi dan fase promosi. Fase metastasis merupakan fase dimana sel kanker
menyebar dari primary site ke bagian tubuh lainnya melalui aliran darah atau
sistem limfatik. Agen chemopreventive juga dapat menghambat angiogenesis dan
invasi tumor primer, sehingga dapat digunakan untuk manghambat proses
metastasis. (Gambar 1) (Siddiqui et al., 2015)

Gambar 1. Fase carcinognesis. (Siddiqui et al., 2015)

Kanker merupakan kondisi yang ditandai dengan instabilitas genomik dan

mutasi, pertumbuhan yang tidak terkontrol, proses inflamasi dan metabolisme
yang tidak normal, proses angiogenesis, invasi serta metastasis. Namun tumor
tidak hanya mengenai sel tumor tapi juga melibatkan sel stroma dan komponen
non seluler seperti matriks ekstraseluler (ECM). Sel stroma dan ECM berperan
aktif selama proses onkogenesis yang kemudian disebut sebagai tumor
microenviroment (TME). Sel stroma terdiri dari fibroblast, cancer associated
fibroblast (CAFs), cancer associated macrophages (CAMs), mesenchymal stem
cells (MSCs), sel inflamasi dan sel endotel. TME selain berperan dalam
onkogenesis dan metastasis, TME dan faktor lain seperti hipoksia juga berperan
dalam therapy resistance. Interaksi sel-sel dan sel-ECM melibatkan faktor
biomolekuler seperti growth factors, sitokin, enzim dan kemokin. Exosomes dan
apoptotic bodies juga mempunyai peran dalam proses onkogenesis dan resistensi
obat. (Gambar 2) (Dzobo et al., 2022)

Gambar 2. Komponen tumor microenvironment. (Dzobo et al., 2022)

Tipe interaksi ecological pada populasi sel tumor dapat dibagi menjadi dua
grup yaitu interaksi negatif dan interaksi positif. Interaksi ini dapat bersifat direct
atau dimediasi oleh tumor microenvironment (TME). Interaksi negatif biasanya
terjadi akibat adanya limitasi resources seperti nutrisi dan oksigen. Interaksi ini
dapat bermanifestasi secara fenotip melalui sekresi molekul oleh populasi sel yang
dapat membunuh atau menghambat sel kompetitor. Interaksi positif dapat terjadi
dalam tiga bentuk yaitu komensalisme, sinergisme atau mutualisme.
Komensalisme merupakan interaksi dimana suatu populasi mendapatkan manfaat
dari populasi lainnya tanpa memberi dampak pada populasi tersebut. Mutualisme
merupakan interaksi antara dua atau lebih populasi yang menghasilkan resources
yang dapat dimanfaatkan oleh populasi sel tumor yang meningkatkan survival dari
heterogeneous subclones. (Gambar 3) (Tabassum et al., 2015)

Gambar 3. Interaksi ecological pada populasi sel tumor. (Tabassum et al., 2015)
 REFERENSI

Dzobo, K., Senthebane, D., et al., The tumor microenvironment in tumorigenesis

and therapy resistance revisited. Creative Commons CC BY. 2022

Ghosh, A., Ghartimagar, D., et al., Oncogenes – the basics. Journal of Biomedical
Sciences. 2016;3(4):35-37

Siddiqui, Imtiaz A., Sanna, V., et al., Resveratrol nanoformulation for cancer
prevention and therapy. Ann. N. Y. Acad. Sci. XXXX, 2015; 1-12

Tabassum, Doris P., Polyak, K., Tumorigenesisi: it takes a village. Nature

Reviews. Cancer. 2015; 15