PENGARUH EKSTRAK ETANOL KULIT JERUK NIPIS (Citrus aurantifolia)

TERHADAP JUMLAH IL-6 PADA GINGIVA TIKUS YANG DIINDUKSI Actinobacillus

actinomycetemcomitans
Prasetyo Adi*, Fidya**, Noviana Faradilla Sandi***
*Departemen Oral Biologi Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya
**Departemen Oral Biologi PSPDG Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya
***Mahasiswa PSPDG Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya
Email: padi99@ymail.com

Abstrak
Gingivitis merupakan salah satu bentuk Inflamasi pada gingiva yang sering terjadi di
masyarakat. IL-6 merupakan salah satu mediator penting proinflamasi. Flavonoid yang
terkandung dalam kulit jeruk nipis dipercaya mampu menurunkan inflamasi. Tujuan dari
penelitian ini adalah mengetahui pengaruh pemberian ekstrak etanol kulit jeruk nipis (Citrus
aurantifolia) terhadap perubahan jumlah ekspresi IL-6 pada gingiva tikus jantan galur wistar
yang diinduksi Actinobacillus actinomycetemcomitans (A.actinomycetemcomitans). Penelitian ini
merupakan penelitian true experimental laboratoris yang menggunakan pendekatan randomized
post test controlled group design. 25 ekor tikus dibagi menjadi lima kelompok, yaitu kelompok
kontrol positif (diinduksi A.actinomycetemcomitans tanpa pemberian ekstrak etanol kulit jeruk
nipis), kelompok kontrol negatif (tanpa diinduksi A.actinomycetemcomitans dan tanpa diberi
ekstrak etanol kulit jeruk nipis) dan tiga kelompok perlakuan dengan pemberian dosis ekstrak
etanol kulit jeruk nipis 1,26 mg/100 g BB, 2,52 mg/100g BB serta 5,04 mg/100g BB setelah
sebelumnya diinduksi A.actinomycetemcomitans. Pengamatan IL-6 dilakukan dengan
pewarnaan imunohistokimia dan analisis statistik menggunakan Oneway ANOVA, Tukey HSD,
Uji Korelasi Pearson, dan Uji Regresi. Hasil dari penelitian ini menunjukkan perbedaan jumlah
IL-6 yang bermakna antara kelompok kontrol dengan kelompok perlakuan. Pada perlakuan 1
dengan perlakuan 2 dan antara perlakuan 2 dengan perlakuan 3 didapatkan perbedan yang
tidak bermakna sedangkan untuk perlakuan 1 dengan perlakuan 3 didapatkan perbedaan yang
bermakna. Kesimpulan dari penelitian ini adalah pemberian ekstrak etanol kulit jeruk nipis dapat
menurunkan jumlah ekspresi IL-6 pada gingiva tikus yang diinduksi A.actinomycetemcomitans.

Kata Kunci : gingivitis,IL-6, kulit jeruk nipis

Abstract
Gingivitis is a common occurs of inflammation in the community. IL-6 is one of proinflammatory
mediators. Flavonoids contained in citrus is believed to reduce inflammation. The purpose of
this study was to determine the effect of Citrus Aurantifolia peel ethanolic extract to changes
the amount of expression IL-6 at gingival of wistar strain male rat that induced by Actinobacillus
actinomycetemcomitans (A.actinomycetemcomitans). This experiment uses the true
experimental laboratory approach randomized post test controlled group design. 25 rats were
divided into 5 groups, the positive control group (induced A.actinomycetemcomitans without the
extract), negative control group (without A.actinomycetemcomitans and extract) and the
treatment group with 1.26 mg/100 g BB, 2.52 mg/100g BB , 5.04 mg/100g BB doses of Citrus
aurantifolia peel ethanolic extract which have been induced by A.actinomycetemcomitans.
Observations of IL-6 used immunohistochemical techniques and analyzed by Oneway ANOVA,
Tukey HSD, Pearson, and regression. The results of this experiment show a significant
difference in the number of cells between the control group with the treatment group. In the
treatment group 1 with treatment group 2 and also between treatment group 2 with treatment
group 3 were obtained a non-significant difference. In treatment group 1 with treatment group
3 was found a significant difference. The conclusion of this study is Citrus Aurantifolia peel
ethanolic extract is able to decrease the amount of expression IL-6 at gingival of rat that
induced by A. actinomycetemcomitans .

Keyword : gingivitis, IL-6, citrus aurantifolia peel

PENDAHULUAN Selain sebagai mediator inflamasi IL-6 juga
Dalam bidang kedokteran gigi, gingivitis merupakan major immune mediator dan
merupakan bentuk inflamasi pada gingiva berfungsi sebagai komunikasi antar sel3.
yang sering terjadi di masyarakat6. Menurut Penanganan gingivitis antara lain dengan
Gehrig and Willmann (2008), prosentase melakukan scalling dan pemberian obat
angka kejadian gingivitis pada tahun 2002 antiinflamasi, seperti aspirin. Obat tersebut
pada 100 orang berkulit putih yang berumur sering menimbulkan efek samping tertentu
35-45 tahun, didapatkan 50% dari populasi seperti kenaikan SGPT dan SGOT5,7. Tanaman
tersebut mengalami perdarahan saat obat saat ini banyak digunakan oleh
dilakukan probing. masyarakat sebagai alternatif pengobatan
Prosentase angka kejadian tersebut karena bahan mudah didapat, harga relatif
meningkat pada tahun 2003 menjadi 60%. murah dan efek samping relatif rendah
Angka prevelensi penyakit periodontal dibandingkan dengan obat-obatan yang
bertambah seiring dengan bertambanya usia6. disintesis8. Jeruk nipis (Citrus aurantifolia)
Inflamasi merupakan suatu tindakan protektif merupakan salah satu bahan alam yang dapat
yang berperan dalam melawan agen digunakan untuk menghambat proses
penyebab jejas sel dengan cara melarutkan, inflamasi.
menghancurkan, dan menetralkan agen Kandungan di dalam jeruk nipis yang dapat
patologis1. mengobati antiinflamasi adalah flavonoid.
Respon inflamasi dianggap sebagai suatu Flavonoid pada jeruk nipis terdistribusikan
reaksi yang memiliki kecenderungan pada daun, buah dan kulit10.
merugikan tubuh, namun terdapat juga Pada rongga mulut individu yang sehat
pandangan lain yang menyatakan bahwa didapatkan frekuensi bakteri A.
inflamasi merupakan respon protektif tubuh2. actynomycetemcomitans sebesar 17%,
Gambaran klinis inflamasi akut mencakup rasa sedangkan pada individu yang mengalami
sakit, kemerahan, panas, pembengkakan, dan masalah periodontal frekuensinnya mencapai
perubahan fungsi2. 90%14. A. actynomycetemcomitans
Beberapa sitokin memiliki peran penting merupakan salah satu bakteri yang terlibat
sebagai mediator reaksi inflamasi akut, seperti dalam proses patologi jaringan, meliputi
IL-1, TNF-α, IL-6 dan produk kemokin inflamasi gingiva dan destruksi ligamen
lainnya4. Komponen tersebut muncul apabila periodontal serta tulang alveolar14.
jaringan secara langsung terpapar dengan Oleh karena itu, peneliti ingin mengetahui
antigen yang berupa mikroorganisme, toksin, apakah terdapat pengaruh pemberian ekstrak
bahan kimia yang akan mengaktifkan respon etanol kulit jeruk nipis terhadap jumlah IL-6
inflamasi5. IL-6 merupakan salah satu pada gingiva tikus jantan galur wistar yang
komponen proinflamasi yang dapat ditemukan diinduksi bakteri A. actynomycetemcomitans.
pada inflamasi akut maupun inflamasi kronis.
METODE PENELITIAN Pembuatan Ekstrak Etanol Kulit Jeruk
Desain Penelitian Nipis
Merupakan penelitian dengan true Kulit jeruk nipis dipisahkan dengan buahnya
experimental laboratoris design yang dan dijemur di bawah sinar matahari secara
menggunakan rancangan randomized post tidak langsung untuk mempertahankan
test controlled group design. kandungan zat yang terkandung didalamnya.
Sampel penelitian menggunakan tikus jantan Masukkan ke dalam oven dengan suhu 60º
galur wistar sebanyak 25 ekor. Sampel dibagi agar di dapatkan kulit jeruk nipis yang benar-
menjadi 5 kelompok,yaitu kelompok kontrol benar kering. Blender lalu ayak untuk
negatif (tidak diinduksi A. mendapatkan bubuk halus jeruk nipis. Bubuk
actynomycetemcomitans dan tidak diberi kulit jeruk nipis ditimbang dengan neraca
ekstrak etanol kulit jeruk nipis), analitik kemudian dibungkus dengan kertas
kelompok kontrol positif (diinduksi A. saring dan direndam di dalam tabung yang
actynomycetemcomitans dan tidak diberi berisi etanol. Rendaman tersebut dibiarkan
ekstrak etanol kulit jeruk nipis), kelompok beberapa hari sampai ditemukan rendaman
perlakuan 1 (diinduksi A. yang pekat. Hasil ini selanjutnya dievaporasi
actynomycetemcomitans dan diberi ekstrak untuk memisahkan ekstrak jeruk nipis dengan
etanol kulit jeruk nipis dengan dosis 1,26 pelarut etanol23.
mg/100 gram BB).
kelompok perlakuan 2 (diinduksi A. Penginduksian
actynomycetemcomitans dan diberi ekstrak A.actinomycetemcomitans
etanol kulit jeruk nipis dengan dosis 2,52 Penginduksian dilakukan dengan cara
mg/100 gram BB). mengulaskan A.actinomycetemcomitans
kelompok perlakuan 3 (diinduksi A. sebanyak 0,1 ml dengan spuit pada gingiva
actynomycetemcomitans dan diberi ekstrak tikus bagian anterior mandibula selama 2 kali
etanol kulit jeruk nipis dengan dosis 5,04 sehari selama 2 hari14.
mg/100 gram BB). Prosedur pemberian Ekstrak Etanol Kulit
Tikus di aklimatisasi selama 7 hari, dan Jeruk Nipis
dipuasakan 18 jam sebelum perlakuan. Pemberian ekstrak dilakukan dengan cara
Setelah 24 jam perlakuan, dilakukan menggunakan sonde gastric, agar jumlah
dekaputasi pada tikus, dan dilanjutkan ekstrak etanol kulit jeruk nipis yang
difiksasi dalam buffer formalin serta dilakukan dikonsumsi tikus sesuai dengan dosis yang
dekalsifikasi. Kemudian dilakukan pewarnaan diinginkan. Pemberiannya dilakukan 2 kali
imunnohistokimia untuk dapat menghitung selama 1 hari29.
jumlah IL-6.
HASIL PENELITIAN Analisis Data
Gambaran Mikrokopis

Kontrol - Kontrol +

Perlakuan 1 Perlakuan 2

Gambar 2. Diagram Rerata dan Standar Deviasi

Jumlah IL-6 Pada Gingiva Tikus Jantan Galur
Perlakuan 3
Wistar

Hasil pengamatan jumlah ekspresi IL-6 pada

sel epitel gingiva tikus dianalisis dengan
Gambar 1. Gambaran Mikroskopis Gingiva menggunakan program SPSS 16 for windows
Tikus dengan Pengecatan Imunnohistokimia
dan Pembesaran 400 x insert 1000 x dengan taraf kepercayaan 95% (α=0,05). Uji
statistik yang digunakan adalah Oneway
Gambaran mikroskopis pada kelompok kontrol
ANOVA, Uji Post Hoc Multiple Comparison
negatif, terlihat ekspresi IL-6 paling sedikit
Tukey HSD, Uji Korelasi Pearson dan Uji
dibandingkan dengan kelompok kontrol positif
Regresi.
serta kelompok perlakuan 1, 2 dan 3. Hal ini
dapat terlihat dari inti yang memiliki
Uji Oneway ANOVA
sitoplasma yang berwarna kecoklatan sangat
Bertujuan untuk mengetahui apakah terdapat
sedikit sedangkan untuk kelompok kontrol
perbedaan yang bermakna jumlah IL-6 pada
positif dapat terlihat ekspresi IL-6 paling
kelompok tersebut. Didapatkan nilai p =
banyak. Pada perlakuan 1 terlihat ekspresi IL-
0,000, sehingga didapatkan perbedaan yang
6 yang lebih sedikit dibandingkan dengan
bermakna pada kelompok tersebut.
kelompok kontrol positif. Gambaran
mikroskopis kelompok perlakuan 2 terlihat
Uji Post Hoc Multiple Comparison
ekspresi IL-6 lebih sedikit dibandingkan
Uji ini bertujuan untuk mengetahui kelompok
dengan perlakuan 1, sedangkan untuk
mana yang berbeda bermakna dan kelompok
perlakuan 3 pada gambaran mikroskopis
mana yang tidak berbeda bermakna. Uji Post
tersebut dapat terlihat jumlah ekspresi IL-6
Hoc Multiple comparison yang digunakan
paling sedikit dibanding perlakuan 2 dan 3.
adalah metode Tukey HSD. Perlakuan 1, 2
dan 3 mengalami perbedaan jumlah IL-6 yang nipis terhadap jumlah IL-6. Didapatkan Y =
bermakna dibandingkan jumlah IL-6 pada 31,200 – 2,132 X. Dari persamaan tersebut
kelompok kontrol positif. Kelompok kontrol dapat diinterpretasikan menjadi a=31,200
negatif juga mengalami perbedaan yang artinya IL-6 rerata sebesar 31,200 jika tidak
bermakna dibandingkan dengan kelompok ada variabel X1 (Dosis Ekstrak) dan b=-2,132
kontrol positif. artinya jumlah IL-6 akan menurun sebesar
Untuk kelompok tikus yang diberikan 2,132 untuk setiap tambahan satu mg x
perlakuan 1, 2 dan 3 didapatkan perbedaan (dosis ekstrak). Hasil (R square) R2 sebesar
jumlah IL-6 yang bermakna dibandingkan 0,385 hal ini berarti bahwa 38,5% jumlah IL-6
jumlah IL-6 pada kelompok kontrol negatif. dipengaruhi oleh variabel bebas yaitu dosis
Hasil penelitian pada perlakuan 1 didapatkan ektrak etanol kulit jeruk nipis sedangkan
perbedaan jumlah IL-6 yang tidak bermakna sisanya 61,5% dipengaruhi oleh variabel yang
dibandingkan jumlah IL-6 pada kelompok tidak dihitung dalam peneltian ini.
tikus yang diberikan perlakuan 2. Tikus yang
diberikan perlakuan 1 didapatkan perbedaan PEMBAHASAN
jumlah IL-6 yang bermakna dibandingkan Pada sebuah penelitian yang dilakukan oleh
jumlah IL-6 pada kelompok perlakuan 3 Garlet (2008), dikatakan telah ditemukannya
sedangkan pada kelompok perlakuan 2 ekspresi dari sitokin proinflamasi pada
didapatkan perbedaan yang tidak bermakna jaringan periodontal. Ekspresi tersebut
dibandingkan dengan perlakuan 3. nampak setelah terjadi infeksi bakteri A.
actinomycetemcomitans dari tahap awal
Uji Korelasi Pearson infeksi15. Lipopolisakarida (LPS) dari bakteri A.
Uji Korelasi Pearson ini bertujuan untuk actinomycetemcomitans akan mengaktifasi
membuktikan korelasi antara peningkatan NF-кB yang akan memodulasi naiknya salah
dosis ekstrak etanol kulit jeruk nipis terhadap satu sitokin proinflamasi, yaitu IL-616. LPS
jumlah IL-6, didapatkan kekuatan korelasi (r) bakteri A. actinomycetemcomitans dapat
= 0,621 dengan demikian dapat dikatakan memodulasi inflamasi, mampu menyebabkan
terdapat korelasi yang kuat antara dosis kerusakan jaringan, serta mampu
ekstrak etanol kulit jeruk nipis dengan jumlah menghambat perbaikan jaringan14.
IL-6. Arah korelasi yang didapatkan adalah Selama terjadinya proses inflamasi ditemukan
negatif sehingga semakin besar dosis ekstrak beberapa sitokin proinflamasi antara lain IL-1,
etanol kulit jeruk nipis yang diberikan maka TNF-α dan IL-6, yang merupakan sitokin pada
semakin turun jumlah ekspresi IL-6. fase akut yang paling penting. Sitokin ini
dihasilkan oleh leukosit dan berfungsi sebagai
Uji Regresi respon terhadap leukosit. Pelepasan sitokin ini
Uji Regresi bertujuan untuk mengetahui dilepaskan secara sistemik. IL-6 dapat
prediksi pengaruh ekstrak etanol kulit jeruk terekspresikan setelah 30-60 menit pasca
infeksi, kemudian akan meningkat selama 4-6 tersebut juga dapat dikaitkan dengan proses
jam serta akan dipertahankan selama 48-72 penurunan inflamasi21. Mekanisme
jam18. Penurunan inflamasi yang terjadi antiinflamasi pada flavonoid ini terjadi melalui
didukung dengan sebuah penelitian yang efek penghambatan aktivitas enzim COX atau
mengatakan bahwa flavonoid yang lipooksigenase, penghambatan akumulasi
terkandung dalam kulit jeruk nipis dapat leukosit, penghambatan degranulasi netrofil,
berfungsi sebagai antiinflamasi18. dan juga penghambatan pelepasan
Berdasarkan sebuah penelitian in-vitro, histamin22.
naringin merupakan salah satu flavonoid yang Pada keadaan normal atau tidak terjadi
dapat mengurangi pertumbuhan bakteri A. inflamasi, limfosit bergerak bebas di
actinomycetemcomitans secara signifikan sepanjang dinding endotel, sedangkan pada
dalam waktu 3 jam dan tidak ditemukannya keadaan inflamasi berbagai mediator turunan
lagi koloni bakteri yang terbentuk setelah 24 endotel dan faktor komplemen menyebabkan
jam19. Beberapa hal yang terjadi pada proses adesi leukosit ke dinding endotel. Hal tersebut
inflamasi seperti kemerahan dan bengkak menyebabkan leukosit menjadi tidak bergerak
terjadi oleh karena pelepasan mediator kimia bebas lagi dan menstimulasi degranulasi
seperti amina vasoaktif, protease plasma neutrofil. Flavonoid dapat menghambat
serta metabolit asam arkhodinat20. Sitokin degranulasi netrofil, menurunkan adesi
inflamasi dalam keadaan normal mempunyai leukosit di endotel, menurunkan jumlah
kadar yang rendah, apabila terjadi infeksi, leukosit yang yang tidak bergerak sehingga
sitokin proinflamasi akan meningkat bersama secara langsung juga dapat mengurangi
mediator lain yang berperan dalam pelepasan asam arakhidonat oleh netrofil dan
inflamasi17. akhirnya mengurangi inflamasi23.
Hasil pada penelitian ini menunjukkan Radikal bebas memiliki kemampuan untuk
perbedaan yang bermakna pada jumlah menarik berbagai mediator inflamasi. Efek
ekspresi IL-6 gingiva tikus jantan galur wistar flavonoid sebagai antioksidan secara tidak
yang diinduksi A. actinomycetemcomitans dan langsung juga mendukung efek antiinflamasi.
diberikan ekstrak etanol kulit jeruk nipis dosis, Flavonoid dapat menstabilkan Reactive
dosis 2, dan dosis 3 jika dibandingkan dengan Oxygen Species (ROS) dengan cara bereaksi
kelompok kontrol positif dan juga dengan dengan senyawa reaktif dari radikal, sehingga
kelompok kontrol negatif. Hal ini sesuai radikal menjadi inaktif dan inflamasi dapat
dengan penelitian Widowati (2011), mengenai menurun23. Efek antiinflamasi flavonoid juga
pengaruh ekstrak daun jeruk nipis sebagai didukung oleh aksinya sebagai antihistamin.
antipiretik. Pada dosis 1,26 mg/100g BB, Proses pelepasan histamin distimulasi oleh
vasodilatasi pembuluh darah sudah dapat pemompaan kalsium di dalam sel. Flavonoid
dihambat dan permeabilitas kapiler menurun, mampu menghambat pelepasan histamin dari
sehingga suhu tubuh akan menurun, proses sel mast serta menghambat enzim c-AMP
fosfodiesterase sehingga dapat menyebabkan kedua dosis tersebut tidak berbeda bermakna,
kadar c-AMP dalam sel mast meningkat. sedangkan pada pemberian dosis 1 dan dosis
Kadar c-AMP dalam sel mast yang meningkat 3 didapatkan perbedaan jumlah IL-6 yang
dapat mencegah kalsium masuk ke dalam sel, bermakna. Hal tersebut disebabkan oleh
sehingga pelepasan histamin pun dapat karena didapatkan selisih kadar flavonoid
dicegah22. yang semakin besar, yaitu 0,007 mg. Dengan
Flavonoid mampu menurunkan jumlah bertambahnya selisih kadar flavonoid menjadi
ekspresi IL-624. Hal ini didukung pula bahwa 0,007 mg tersebut, maka sudah mampu
IL-6 berperan penting dalam mengatur fungsi memberikan perbedaan yang bermakna.
sistem imun dan IL-6 diproduksi pada saat Faktor lain yang dapat mempengaruhi adalah
terjadi infeksi. Sirkulasi IL-6 akan kondisi tikus itu sendiri, dimana respon
menstimulasi sistem imun melalui fase akut, terhadap suatu senyawa yang diberikan dapat
sehingga reaksi ini akan mendorong memberikan hasil berbeda. Respon tersebut
diproduksinya fase akut protein yang dapat dikarenakan perbedaan dalam
merupakan suatu antibodi. Produksi antibodi memetabolisme suatu senyawa dan juga
ini menyebabkan peningkatan proses mekanisme imunnologi, sehingga
fagositosis, yaitu suatu proses dimana sel mempengaruhi tingkat absorpsi kandungan
imun akan menetralisir bakteri atau patogen zat aktif pada ekstrak etanol kulit jeruk nipis27.
lainnya dan inflamasi dapat mereda25. Pada hasil penelitian ini didapatkan
Hasil penelitian pada kelompok yang diberi penurunan jumlah ekspresi IL-6 dengan
ekstrak etanol kulit jeruk nipis dosis 1 bertambahnya dosis ekstrak etanol kulit jeruk
didapatkan perbedaan jumlah IL-6 yang tidak nipis yang diberikan, karena semakin besar
bermakna terhadap kelompok perlakuan yang dosis ekstrak etanol kulit jeruk nipis yang
diberikan dosis 2. Pada kelompok perlakuan diberikan maka semakin kuat efeknya sebagai
dosis 2 didapatkan perbedaan jumlah IL-6 anti inflamasi. Hal ini disebabkan semakin
yang tidak bermakna terhadap kelompok tinggi dosis yang diberikan, jumlah zat aktif
perlakuan 3. Menurut penelitian Dewi (2010), seperti flavonoid yang terkandung di dalam
mengenai ekstrak flavonoid dari kulit jeruk ekstrak tersebut juga semakin tinggi,
siam sebagai desinfektan, pada setiap 1 gram sehingga kemampuannya dalam menginhibisi
ekstrak mengandung 2,02 mg flavonoid, inflamasi juga semakin besar28. Hasil
sehingga pada dosis 1,26 mg/100g BB penelitian ini sesuai dengan hipotesa bahwa
didapatkan kadar flavonoid sebesar 0,003 mg, ekstrak etanol kulit jeruk nipis dapat bekerja
dosis 2,52 mg/100g BB didapatkan kadar untuk menurunkan jumlah ekspresi IL-6 pada
flavonoid sebesar 0,005 mg dan pada dosis inflamasi yang ditandai dengan menurunnya
5,04 mg/100g BB didapatkan kadar flavonoid jumlah ekspresi IL-6 pada kelompok tikus
sebesar 0,010 mg27. Selisih kadar flavonoid jantan galur wistar yang diberi ekstrak etanol
antara 0,002-0,005 mg yang menyebabkan
kulit jeruk nipis yang diinduksi A. Hygienist, 2th ed. Wolters Kluwer. United
Actinomycetemcomitans. States of America.
8. Katzung, B. G. 2002. Farmakologi Dasar
KESIMPULAN dan Klinik. Salemba Medika. Jakarta,
Pemberian ekstrak etanol kulit jeruk nipis Indonesia.hal. 456,454, 449.
dapat menurunkan jumlah ekspesi IL-6 pada 9. Santoso, H.B. 1998. Toga 2, Cetakan 1.
gingiva tikus yang diinduksi A. Kaninus. Yogyakarta. Hal. 6.
actinomycetemcomitans. 10.Utami, T.U., Kuncoro, R.A., Hutami, I.R.,
Sari, Finsa, T.S., Handajani, J. 2011. Efek
DAFTAR PUSTAKA Antiinflamasi Ektrak Daun Sembukan
1. Kumar, V., Abbas, A.K., Fausto, N., (Paederia scandens) Pada Tikus Wistar.
Mitchell R.N. 2007. Robbins Basic Majalah Obat Tradisional. 16(2), 95 –
Pathology. Saunders Elsevier. 100.
Philadelphia. p.37-41,53-5. 11.Lee, Do-Hoon. 2011. Flavonoids Isolated
2. Mitchell, R.N., Kumar, V., Abbas, A.K., from Korea Citrus aurantium L. Induce
Fausto, N. 2006. Pocket Companion to G2/M Phase Arrest and Apoptosis in
Robbins and Cotran Pathologic Basic of Human Gastric Cancer AGS Cells. Evid
Disease, 7th ed. Elsevier Inc. New York. Based Complement Alternat Med. USA.
p.29-30, 44-51 1(1) : 1-11.
3. Mycek, M.J., Harvey, R.A., dan Champe 12.Pussinen P.J., Alfthan G., Rissanen H.,
C.C. 2001. Farmakologi Ulasan Reunanen A., Asikainen S., X., Kolltveit
Bergambar. Azwar Agus (Penerjemah). K.M., Tronstad L., Olsen I. 2000.
Widya Medika. Jakarta. hal.259. Systemic disease caused by oral
4. Feghali, Carol A., Wright, Timothy M. infection. Clinical Microbiology Reviews.
1997. Cytokines in Acute and Chronic Vol. 13 No. 4; 547-558.
Inflamation. Frontiers in Bioscience, 13.Amalina, Rizki. Perbedaan Jumlah
1(1):12,14. Actynobacillus Actinomycetemcomitans
5. Purba, J.S. 2009. Nyeri Dan Sistem Imun Pada Periodontitis Agresif Berdasarkan
: Sejauh Mana Keterkaitannya. Majalah Jenis Kelamin. 2011. Majalah Sultan
Kedokteran Indonesia, 2009, Volume 22 Agung. Vol 59, hal.124.
No. 1. 14.Henderson, B., Wilson, M., Sharp, L.,
6. Carranza, F.A., Newman, M.G., Takei, Ward, J.M. 2002. Actinobacillus
H.H., Klokkevold, P.R. 2012. Caranza’s actinomycetemcomitans. Journal of
Clinical Periodontology, 11th ed. Elsevier Medical Microbiology, Vol. 51 (2002),
Saunders Company. London.p.12-13. 1013–1020.
7. Gehrig, J.S.N., Willmann, D.E. 2008. 15.Garlet P.G., Compos, M.J.A., Milanezi,
Foundations of Periodontic for The Dental C.M., Ferriera, B.R., Silvia, J.S. 2005.
 Actinobacillus actinomycetemcomitans- Kimia dan Uji Antiinflamasi Ekstrak Etanol
induced periodontal disease in mice: Lantana camara L. pada Tikus Putih
patterns of cytokine, chemokine, and (Rattus norvegicus L.) Jantan.
chemokine receptor expression and Bioteknologi, 2008 Mei, 5 (1) : 10-17.
leukocyte migration. Elsevier. Microbes 23.Nijveldt, R. J., E, van Nood, D., E.C. van
and Infection, 7 (2005) 738-747. Hoorn, P., G. Boelens, K., van Norren, P.,
16.Gosh, Shankar and Karin, Michael. 2007. A.M. van Leeuwen. 2001. Flavonoids : a
Missing Pieces in The NF-кB Puzzle. Cell, review of probable mechanisms of action
Vol. 109, S81-S96. and potential applications. American
17.Umar, Nazzarudin. 2010. Pengaruh Journal of Clinical and Nutrition 74 : 418-
Pemberian ACTH Pro –Gly-Pro 425.
(MEHFPGP) Intrasanal dengan waktu 24.Gallego, G., Campos, S. 2007. Anti-
yang Berbeda terhadap faktor Inflammatory Properties Of Dietary
perdarahan dan Proteksi Otak Pada Tikus Flavonoids. 2007. Nutricion Hospitalaria,
Model Cedera Otak Traumatik. Disertasi. 22(3) : 93-287.
Program pascasarjana Universitas 25.Maier, Karyn. 2003. What is Interleukin
Padjajaran. Bandung. 6,(online),(http://www.wisegeek.com/wh
18.Gattuso, G., Barreca, D., Gargiulli, C., at-is-nterleukin-6.htm, diakses tanggal 20
Leuzzi, U., Caristi, C. 2007. Flavonoid November 2011).
Composition of Citrus Juices. Molecules, 26.Dewi, Isselia Kurnia. 2010. Ekstraksi
2007, 12, 1641-1673. Flavonoid Dari Kulit Jeruk Siam (Citrus
19.Tsui V.W., Wong R.W., Rabie A.B. 2008. nobilis) Sebagai Bahan Desinfektan.

The Inhibitory Effects Of Naringin On The Thesis. Universitas Gajah Mada.

Growth Of Periodontal Patogens In Vitro. Yogyakarta.

(Abstract). Phytother Res. 2008 Mar ; 27.Katzung, B. G. 2002. Farmakologi Dasar

22(3):401-406. dan Klinik. Salemba Medika. Jakarta,

20.Robbins. 1999. Dasar Patologi Penyakit. Indonesia.hal. 456,454, 449.

EGC. Jakarta. 28.Rustam, E., Atmasari, I., Yanwirasti.

21.Widowati, Amelia Kartika dkk. 2011. Efek 2007. Efek Antiinflamasi ekstrak etanol

Antipiretik Ekstrak Daun Jeruk Nipis Kunyit (Curcuma domesticaVal.) Pada

(Citrus aurantifolium). Pada Tikus Putih ( Tikus Putih Jantan Galur Wistar. Jurnal

Rattus norvegicus). Abstrak. Universitas Sains danTeknologi Farmasi, Vol 12, No.

Sebelas Maret. 2, 2007 : 112-115.

22.Hidayati, Nur A., Listyawati, S.,

Setyawan, Dwi S. 2008. Kandungan