PANDUAN - UMUM

Studi full design adalah dimana sampel dari setiap kombinasi dari
semua faktor desain studi stabilitas diperiksa pada semua titik.

Reduce design bisa mjd alternatif dari full design jika melibatkan design multiple
faktor.
Reduced design hrs dpt memberikan prediksi yg memadai thd periode retest atau
shelf life. Sebelum dipakai, bbrp asumsi hrs dievaluasi & dijustifikasi.
Risiko potensial hrs digunakan untuk menetapkan periode retest atau shelf life yg
lebih pendek yg diturunkan dari full design krn ada pengurangan jumlah data yg
dikumpulkan.

Selama penerapan studi reduced design, perubahan dari full test mjd
reduced design yg lebih sedikit dpt digunakan jika ada justifikasi/
pertimbangan & mengikuti prinsip full design dan reduced design.

Meski adjustment yg sesuai hrs dibuat, analisa statistik bisa diterapkan

untuk menghitung peningkatan jumlah sampel jika tjd perubahan.
Sekali desain berubah, full test atau reduced test yg lebih sedikit hrs
dilakukan sepanjang titik waktu tersisa dari studi sabilitas.
Penerapan Reduced Design
 Dapat diterapkan pd studi stabilitas dari sebagian besar jenis produk
obat
 Justifikasi tambahan hrs dibuat untuk beberapa sistem delivery obat yg
kompleks dan ada potensi interaksi obat-alat/ device.
 Untuk studi pada bahan baku obat, matrixing sedikit membantu tetapi
bracketing secara umum tdk dapat digunakan.

Bracketing atau matrixing yg dipakai, tergantung pada kondisinya.

Penggunaan reduced design hrs dg justifikasi/ pembenaran/ pertimbangan
ttt yg sesuai.

Tipe & tingkat justifikasi di setiap kasus tgtg pd ketersediaan data

pendukung.

Variabilitas data & stabilitas produk, sbgmn ditunjukkan oleh data

pendukung hrs mengarah kapan sebuah matrix design bisa digunakan.

Bracketing atau matrixing design : ke-2nya mrpk reduced design

berdasarkan pd prinsip2 yg berbeda.
Pertimbangan & justifikasi scientific hrs mendahului pd penggunaan
design bracketing dan matrixing dlm satu design scr bersamaan
BRACKETING

Sesuai Glosarium di Guidance induk, bracketing adalah design jadwal

stabilitas dimana hanya sampel pd beberapa faktor design yg diuji penuh
pada semua titik waktu spt pd full design (misal : dosis terkuat, uk. wadah
dan atau isi terkecil/ terbesar).

Design ini menganggap bahwa stabilitas pd setiap level intermediate sdh

terwakili oleh stabilitas dari pemeriksaan di titik ekstrim.

Penggunaan bracketing design tdk dianjurkan jika tdk dpt menunjukkan

bahwa dosis terkuat atau ukuran wadah dan atau volume yg terpilih untuk
diuji adalah yg benar2 obyek yg ekstrim.

Design factor
Design factor adalah variabel (misal : dosis, ukuran wadah dan atu isi/
volume) yg harus dievaluasi selama studi untuk mengetahui pengaruhnya pd
stabilitas produk.
 BRACKETING

Bracketing (Glosarium)

Desain jadwal stabilitas dimana hanya sampel dg bbrp faktor desain yg ekstrim
(misal : kekuatan, ukuran kemasan) yg diperiksa/ diuji pd semua titik jadwal full desain
stabilitas.
Desain mengganggap bahwa stabilitas dari setiap level intermediate dpt diwakili oleh
data stabilitas sampel ekstrim terpilih yg diuji.

Jika ada range kekuatan dosis/ strength sediaan yg hrs diperiksa, bracketing dpt
dipakai jika strength identik atau sgt dekat thd komposisi, misal :
- Range tablet dibuat dg bobot cetak yg berbeda dg proses granulasi yg sama/ mirip
- Range sediaan kapsul yg dibuat menggunakan range “plug fill” bobot yg berbeda
dg komposisi formula yg sama ke dlm cangkang kapsul yg berbeda ukuran.
- Bracketing dpt diaplikasikan juga untuk ukuran wadah yg berbeda atau berbeda
isi, pada jenis sistem kemasan tertutup yg sama.
Kekuatan/ Strength
Bracketing dpt dipakai untuk studi dg strength/ dosis yg bermacam2
tapi masih berasal dari satu jenis formula yg sama (misal : Obat X
dosis 100 mg/ 200 mg/ 400 mg).

Contoh meliputi tapi tdk terbatas, sbb :

 Kapsul yg berbeda dosis dibuat dgn ukuran besar kapsul yg berbeda
dari proses pencampuran yg sama.
 Tablet yg berbeda dosis zat aktifnya dicetak dari proses granulasi yg
sama
 Produk cairan oral dg formula dosis zat aktif yg berbeda dan hanya
sedikit perbedaan formula (misal : pewarna dan flavour).
Bracketing dpt dipakai untuk studi produk yg mempunyai dosis bermacam-
macam (multiple strength) dimana formulanya berbeda untuk sejumlah
bahan obat & eksipien.
Justifikasi lain meliputi demonstrasi profil stabilitas yg dpt dibandingkan
antar strength/ dosis klinis atau antar batch-batch pengembangan.

Tapi  Jika ada perberbedaan eksipien/ formula antar strength/ dosis, maka
bracketing scr umum tidak dapat digunakan.
Ukuran dan atau Isi wadah tertutup
Bracketing dpt dipakai untuk studi pd sistem wadah yg sama dimana ukuran
wadah/ isinya bervariasi (misal volume 30, 60, 100 mL) asalkan faktor yg lain
sama. Jika sistem ini dipakai, tdk boleh beranggapan bahwa wadah terbesar
atau terkecil mewakili kemasan terekstrim.

Saat memilih obyek terekstrim, lakukan dg membandingkan bbrp

karakteristik sistem wadah tertutup yg mungkin berpengaruh pd stabilitas
produk, misalnya :
- ketebalan,
- geometris tutup,
- rasio luas permukaan vs volume,
- rasio headspace vs volume,
- laju permeasi uap air atau oksigen per unit dosis atau unit volume
pengisian

Dg justifikasi, bracketing dpt dipakai untuk studi produk dg jenis wadah yg

sama ttp tutupnya berbeda-beda.

Justifikasi dpt mencakup pembahasan laju relatif permeasi dari sistem tutup
wadah yg dibracketing.
Pemilihan Design
Setelah studi dilakukan, jika satu obyek ekstrim tdk lagi dinilai ekstrim,
design studi dpt diteruskan untuk mendukung bracketed intermediate.
Komitmen hrs dibuat untuk tetap meneruskan studi stabilitas pd obyek
ekstrim hingga akhir (post approval).

Sebelum menggunakan design bracketing, hrs dilakukan uji/ evaluasi

pengaruhnya thd periode retest atau estimasi shelf life.
- Jika stabilitas dari obyek ekstrim hasilnya berbeda  maka untuk obyek
intermediate hrs tdk lebih stabil vs obyek dgn stabilitas ekstrim terkecil,
misal : shelf life intermediate tdk boleh melebihi dari obyek yg mempunyai
stabilitas ekstrim terkecil.
Contoh Design
Produk mempunyai 3 kekuatan dosis/ strength :
- 50 mg,
- 75 mg dan
- 100 mg)
dan 3 ukuran wadah (15 ml, 100 ml, 500 ml) yg berbeda.
Jenis wadah HDPE & ukuran wadah benar2 mewakili obyek terekstrim.
Untuk model spt ini  Batch untuk setiap kombinasi terpilih hrs diuji penuh
MATRIXING
Matrixing adalah design jadwal stabilitas dimana terpilih subset dari total
jumlah sampel untuk semua faktor kombinasi yg hrs diperiksa pd titik waktu
yg sdh ditentukan.
Pd bbrp titik waktu, bbrp subset sampel untuk semua faktor kombinasi
diperiksa.
Design ini menganggap bahwa stabilitas dari setiap subset sampel yg
diperiksa mewakili produk yg sama dari yg hrs diidentifikasi.
misal : beda batch, beda dosis kekuatan/ strength dg ukuran wadah tertutup
yg sama dan pd beberapa kasus yg berbeda sistem wadah tertutup

Matrixing - Glosarium
Desain jadwal stabilitas dimana subset sampel terpilih diperiksa pd titik waktu
khusus ttt dari jumlah total sampel yg mungkin untuk semua faktor kombinasi.
Pd titik waktu selanjutnya, dipilih subset sampel lain untuk diperiksa dari semua
faktor kombinasi.
Desain menganggap bahwa stabilitas dari setiap subset sampel terpilih yg diperiksa
mewakili stabilitas seluruh sampel pd titik waktu ttt yg diambil.

Perbedaan sampel untuk produk yg sama hrs didentifikasi spt, misalnya : batch-
batch yg berbeda, berbeda strength/ kekuatan dari wadah tertutup yg sama dan pd
beberapa kasus juga berbeda wadah tertutupnya.
MATRIXING
Jika sistem kemasan sekunder mempunyai kontribusi thd stabilitas produk
obat, maka matrixing design dpt dipakai thd sistem pengemasan
 Setiap kondisi penyimpanan hrs diperlakukan scr terpisah di bawah
design matrix yg terpisah.
 Matrixing tdk boleh digunakan pd pemeriksaan atribut, meskipun design
matrix alternatif untuk pemeriksaan atribut yg berbeda bisa dipakai dg
justifikasi/ pertimbangan khusus.

Faktor Design
Design matrix bisa dipakai pd formula dg dosis/ strength yg hampir sama/
identik. misal : mencakup tapi tdk terbatas pd :
 Kapsul yg berbeda strengths dibuat dgn ukuran besar kapsul yg berbeda
dari proses pencampuran yg sama.
 Tablet yg berbeda dosis zat aktifnya dicetak dari proses granulasi yg
sama
 Produk cairan oral dg formula dosis zat aktif yg berbeda dan hanya
sedikit perbedaan formula (misal : pewarna dan flavour).
MATRIXING
Dengan justifikasi, matrix design dpt diterapkan, contohnya untuk
strength yg berbeda dimana sejumlah relatif zat aktif & eksipien berubah
atau digunakan formula eksipien yg berbeda atau berbeda sistem wadah
tertutupnya

Justifikasi sebaiknya berdasarkan pd data pendukung yg ada.

Contohnya, untuk mematrix-kan pd 2 sistem wadah tertutup yg berbeda,
data pendukung hrs ada yg menunjukkan bahwa laju transmisi
penguapan lembab relatif/RH atau proteksi thd cahaya yg hampir sama/
mirip.
Selain itu, data pendukung dpt menunjukkan bahwa produk obat tdk
dipengaruhi oleh oksigen, lembab atau cahaya.
PERTIMBANGAN DESIGN
 Design matrix hrs sebisa mungkin diseimbangkan untuk setiap
kombinasi faktor yg diperiksa melebihi durasi studi hingga titik akhir
waktu sebelum submission.
 Meski full test pd bbrp titik waktu mungkin sulit mencapai sebuah
kesimbangan lengkap dlm sebuah design ketika titik waktu di matrix-kan

 Dlm sebuah design, ketika titik waktu sampling dimatrix-kan, semua

kombinasi faktor terpilih hrs diperiksa di awal & di akhir titik waktu, dan
hanya bbrp fraksi kombinasi design pd setiap titik waktu intermediate yg
hrs diperiksa.

 Jika data full long term dari shelf life yg diproposalkan tdk tersedia untuk
review sebelum persetujuan, semua kombinasi terpilih dari batch,
strength, ukuran wadah dan volume, hrs diperiksa pd bulan ke-12 dan
titik waktu terakhir sebelum submission.
 Sbg tambahan data dari 3 titik waktu terakhir, termasuk titik pertama, hrs
tersedia untuk setiap kombinasi terpilih pd 12 bulan pertama studi.
 Untuk matrix pd kondisi penyimpanan accelerated atau intermediate,
perhatian hrs dilakukan untuk menjamin bahwa pemeriksaan dilakukan
pd min. 3 titik waktu, termasuk awal & akhir dari setiap faktor kombinasi
terpilih.
CONTOH DESIGN
Contoh design matrix titik waktu pd produk dg 2 strength (S1 & S2), dpt
dilihat di tabel 2.
Istilah One-half reduction (reduksi 1 dari 2) dan one-third reduction (reduksi
1 dari 3) mengacu pd strategi pengurangan awal thd desain studi penuh.
Contoh :
- One-half reduction : menghilangkan 1 dari setiap 2 titik waktu dari design
full studi.
- One-third reduction : menghilangkan 1 dari setiap 3 titik waktu, spt
contoh pada tabel 2

pengurangan yg kurang (lebih banyak) dari 1/ 2 atau 1/3 dari pemeriksaan

penuh atas semua kombinasi faktor pd titik waktu yang sama.

Contoh ini meliputi pemeriksaan penuh saat titik awal, akhir & bulan ke-12.
Pengurangan tertinggi yg lebih sedikit dari one-half (24/48) atau one-third
(16/48) aktualnya adalah 15/48 atau 10/48.
CONTOH DESIGN
CONTOH DESIGN
Penerapan dan Derajat Pengurangan
Yg hrs diperhatikan saat Matrix design ingin dipakai, al :
 Pengetahuan variabilitas data
 Stabilitas produk yg diharapkan
 Data pendukung yg tersedia
 Perbedaan stabilitas produk atas satu faktor dan atau antar faktor
 Jumlah kombinasi faktor dalam studi

 Matrix design dipakai jika data pendukung menunjukkan stabilitas produk

yg dpt diperkirakan (predictable).
 Matrix sesuai/ cocok ketika data pendukung menunjukkan hanya tjd
sedikit variasi/ perbedaan.
 Saat data pendukung menununjukkan adanya variasi yg moderate/
sedang, matrix design hrs dijustifikaasi scr statistik.
 Jika variasi yg terlihat besar, maka Matrix design tdk dpt dipakai.
Justifikasi statistik bisa dilakukan berdasarkan evaluasi thd design matrix yg
diusulkan dg memperhatikan kemampuannya untuk dpt mengetahui
perbedaan antar faktor dalam laju degradasi atau presisi perkiraan shelf life.
Penerapan dan Derajat Pengurangan
Jika Matrix design dipertimbangkan untuk dipakai, derajat pengurangan dari
full design tergantung jumlah kombinasi faktor yg akan dievaluasi.

 Makin banyak faktor pd produk & tingkat di setiap faktornya, maka dpt
dipertimbangkan derajat pengurangan yg semakin besar.
 Meski setiap reduced design hrs punya kemampuan untuk dpt
mempridiksi scr akurat thd shelf life produk.
POTENSI RISIKO - Matrix Design
 Karena jumlah data yg terkumpul berkurang, sebuah design Matrix sbg
faktor vs waktu umumnya menghasilkan estimasi shelf life yg kurang
presisi & lebih pendek vs full design.
 Matrix design kurang mampu untuk mendeteksi bbrp pengaruh interaksi
utama, yg mengarahkan ketidaktepatan pooling data dari design faktor
yg berbeda lainnya selama estimasi/ perkiraan shelf life.
 Jika pengurangan terlalu banyak dlm sejumlah kombinsi faktor yg diuji
dan data dari kombinasi faktor yg diuji tdk dpt di pool-kan (digabung)
untuk menetapkan shelf life tunggal  tidak mungkin untuk melakukan
estimasi shelf life dari kombinasi faktor yg hilang.

Design studi Matrix pd titik waktu kemampuannya mirip dgn full design
untuk mendeteksi perbedaan laju perubahan antar faktor dan untuk
menetapkan shelf life yg dpt dipercaya.

Feature ini ada karena dianggap linear & karena full test thd kombinasi
semua faktor juga dilakukan pd titik awal dan akhir waktu sebelum
submission/ registrasi.
EVALUASI DATA

Data studi stabilitas dari reduced design hrs ditangani dgn cara yg
sama dengan studi full design