Keamanan Penggunaan obat

pada ibu hamil

Em sutrisna

Perubahan farmakokinetik selama

hamil
1. Absorpsi

Pada awal kehamilan akan terjadi penurunan

sekresi asam lambung hingga 30-40%. Hal ini
menyebabkan pH asam lambung sedikit
meningkat, sehingga:
obat-obat yang bersifat asam lemah akan sedikit
mengalami penurunan absorpsi.

 obat yang bersifat basa lemah absorpsi justru

meningkat.
Pada fase selanjutnya akan terjadi penurunan
motilitas gastrointestinal sehingga absopsi
obat-obat yang sukar larut (misalnya digoksin)
akan meningkat, sedang absopsi obat-obat
yang mengalami metabolisme di dinding usus,
seperti misalnya klorpromazin akan menurun.

2. Distribusi
Pada keadaan kehamilan, volume plasma dan cairan
ekstraseluser ibu akan meningkat, dan mencapai 50% pada
akhir kehamilan.
Sebagai salah satu akibatnya obat-obat yang volume
distribusinya kecil, misalnya ampisilin akan ditemukan dalam
kadar yang rendah dalam darah, walaupun diberikan pada
dosis lazim.
Di samping itu, selama masa akhir kehamilan akan terjadi
perubahan kadar protein berupa penurunan albumin serum
sampai 20%.

 Perubahan ini semakin menyolok pada keadaan pre-eklamsia,

di mana kadar albumin turun sampai 34% dan glikoprotein
meningkat hingga 100%.
Telah diketahui, obat asam lemah terikat pada albumin, dan
obat basa lemah terikat pada alfa-1 glikoprotein.
Konsekuensinya:
fraksi bebas obat-obat yang bersifat asam akan meningkat, sedangkan
fraksi bebas obat-obat yang bersifat basa akan menurun. Fraksi bebas
obat-obat seperti diazepam, fenitoin dan natrium valproat terbukti
meningkat secara bermakna pada akhir kehamil

3. Eliminasi
Pada akhir masa kehamilan akan terjadi peningkatan aliran darah ginjal
sampai dua kali lipat.
Sebagai akibatnya, akan terjadi peningkatan eliminasi obat-obat yang
terutama mengalami ekskresi di ginjal. Dengan meningkatnya aktivitas
mixed function oxidase, suatu sistem enzim yang paling berperan dalam
metabolisme hepatal obat, maka metabolisme obat-obat tertentu yang
mengalami olsidasi dengan cara ini (misalnya fenitoin,

 Fenobarbital, dan karbamazepin juga

meningkat, sehingga kadar obat tersebut
dalam darah akan menurun lebih cepat,
terutama pada trimester kedua dan ketiga.
mungkin diperlukan menaikkan dosis agar
diperoleh efek yang diharapkan.

Teratogenik
Obat/senyawa can cause congetinal deffect
on fetal
Terjadi jika ibu hamil mengkonsumsi obat ini
Contoh tragedi teratogenik: THALIDOMID

THALOMIDE
ones of the biggest medical tragedies of modern
times
It was introduced as a SEDATIVE in pregnant woman :
The baby were born with deformatives such as
AMELIA
PHOCOMELIA
CARDIAC ANOMALIS
EYE DEFECT

MEKANISME TERATOGENIK THALIDOMIDE

Preclinical trial : no teratogenic
MECHANISM:
One of particular optimal isomer metabolite
of thalomide

Inactivation of protein cereblon

PHOCOMELIA - AMELIA

WHAT IS TERATOGENIC
DAHULU:
Teratogenic is used to describe drugs which capable of damaging fetus.
(=mailformation=dysmorphogenic= congenital anomaly)

TERATOLOGI
The study of congenital malformations,
observe grossly at birth, induced by exogenous
agent during the organogenesis periode

WHAT IS TERATOGENIC
SEKARANG
TERATOGENICS
Describes
any
adverse
effects
(morphological,
biochemichal, functional, behaviours, induced during
fetal life and detected at birth or later).

TERATOGENIC EFFECTS
Including:
loss of pregnancy/abortus
structural abnormalities
growth impairment/gangguan pertumbuhan
decreased organ functional

BAGAIMANA OBAT MEMPENGARUHI JANIN

MATERNAL
Protein-Drug
Free Drug

Metabolite

PLACENTA
FETUS
RECEPTOR

ANNION

PENETRASI OBAT TERHADAP PLACENTA BARRIER

Most drugs taken by pregnant woman can cross the placenta and expose the
developing embrio and fetus to their pharmacologic and teratogenic effect

SIFAT OBAT YG DAPAT MENEMBUS PLACENTA

1.

LIPID SOLUBILITY
- Lipophilic drugs tend to diffuse readily across the placenta.
FE: thiopental
infant : sedation
apnea
- Complete ionized at physiologic pH
FE: aspirin

2.

UKURAN MOLEKUL
The molecular weight of drug also influences the rate and amount of
drug transfer across the placenta.
Mwof 250-500 : cancross the placenta easily
500-1000 : difficult
>>>1000 : very poorly
FE : HEPARIN (high Mw)
: safely for pregnant
WARFARIN (Low Mw) : Teratogenic
(chondrodysplasla,CNS, malformation,
risk of bleeding)

3.

PLACENTA TRANSPORTERS
During the last decade, many drug transporters have been identified
in placenta.
FE : BCRP transporter

exffluxed gly buride

from fetal circulation

Glyburide safe for pregnant woman. Others oral hypoglycamic

drug not recommended for pregnant woman.

4.

PROTEIN BINDING
The degree of which a drug is bound to plasma proteins, may also
effect the rate of transfer and amount transfered.
FE : PROPYLTHIOURACIL
(strong protein bound)
Thiomides

recommended
not recommended

5. PLACENTA & FETAL DUG METABOLISM

Two mechanisms help protect the fetus bla drug in
maternal circulatim.
1. Semipermeable of barrier placenta
2. Placenta as a site of metabolism of some
drug.
Fetal liver will metabolize someday

INDEKS KEAMANAN OBAT PADA

KEHAMILAN (FDA)
5 kategori (kategori A, B, C, D dan X)

 Obat Kategori A: adalah golongan obat yang

pada studi (terkontrol) pada kehamilan tidak
menunjukkan resiko bagi janin pada trimester
1 dan trimester berikutnya. Obat dalam
kategori ini amat kecil kemungkinannya bagi
keselamatan janin.

Obat Kategori B: adalah golongan obat yang

pada studi terhadap sistem reproduksi
binatang percobaan tidak menunjukkan resiko
bagi janin. Belum ada studi terkontrol pada
wanita hamil yang menunjukkan adanya efek
samping, kecuali adanya penurunan fertilitas
pada kehamilan trimester pertama, sedangkan
pada trimester berikutnya tidak didapatkan
bukti adanya resiko.

 Obat Kategori C: adalah golongan obat yang

pada studi terhadap sistem reproduksi
binatang percobaan menunjukkan adanya
efek samping bagi janin. Sedangkan pada
wanita hamil belum ada study terkontrol.
Obat golongan ini hanya dapat dipergunakan
jika manfaatnya lebih besar ketimbang resiko
yang mungkin terjadi pada janin.

 Obat Kategoti D: adalah golongan obat yang

menunjukkan adanya resiko bagi janin. Pada
keadaan khusus obat ini digunakan jika
manfaatnya kemungkinan lebih besar
dibanding resikonya. Penggunaan obat
golongan ini terutama untuk mengatasi
keadaan yang mengancam jiwa atau jika tidak
ada obat lain yang lebih aman.

 Obat Kategori X: adalah golongan obat yang

pada studi terhadap binatang percobaan
maupun pada manusia menunjukkan bukti
adanya resiko bagi janin. Obat golongan ini
tidak boleh dipergunakan (kontra indikasi)
untuk wanita hamil, atau kemungkinan dalam
keadaan hamil.

Kategori A
CONTOH OBAT KATEGORI A (nama generik):
Ascorbic acid (vitamin C) *masuk kategori C jika
dosisnya melebihi US RDA*, Doxylamine,
Ergocalciferol *masuk kategori D jika dosisnya
melebihi US RDA*, Folic acid *masuk kategori C
jika dosisnya melebihi 0,8 mg per hari*,
Hydroxocobalamine *masuk kategori C jika
dosisnya melebihi US RDA*, Liothyronine,
Nystatin vaginal sup *masuk kategori C jika
digunakan per oral dan topikal*,

Kategori A
Pantothenic acid *masuk kategori C jika dosisnya
melebihi US RDA*, Potassium chloride, Potassium
citrate, Potassium gluconate, Pyridoxine (vitamin
B6), Riboflavin *masuk kategori C jika dosisnya
melebihi US RDA*, Thiamine (vitamin B1) *masuk
kategori C jika dosisnya melebihi US RDA*,
Thyroglobulin, Thyroid hormones, Vitamin D
*masuk kategori D jika dosisnya melebihi US
RDA*, Vitamin E *masuk kategori C jika dosisnya
melebihi US RDA*.

Kategori B
CONTOH OBAT KATEGORI B (nama generik):
Acetylcysteine, Acyclovir, Amiloride *masuk
kategori D jika digunakan untuk hipertensi yang
diinduksi oleh kehamilan*, Ammonium chloride,
Ammonium lactate *topical*, Amoxicillin,
Amphotericin B, Ampicillin, Atazanavir, Azatadine,
Azelaic acid, Benzylpenicillin, Bisacodyl,
Budesonide *inhalasi, nasal*, Buspiron, Caffeine,
Carbenicillin, Camitine, Cefaclor, Cefadroxil,
Cefalexin, Cefalotin, Cefamandole, Cefapirin,
Cefatrizine, Cefazolin, Cefdinir,

Kategori B
Cefditoren, Cefepime, Cefixime, Cefmetazole,
Cefonicid, Cefoperazone, Ceforanide, Cefotaxime,
Cefotetan disodium, Cefoxitin, Cefpodoxime,
Cefprozil, Cefradine, Ceftazidime, Ceftibuten,
Ceftizoxime, Ceftriaxone, Cefuroxime, Cetirizine,
Chlorhexidine *mulut dan tenggorokan*,
Chlorpenamine, Chlortalidone *masuk kategori D
jika digunakan untuk hipertensi yang diinduksi
oleh kehamilan*, Ciclacillin, Ciclipirox, Cimetidine,
Clemastine, Clindamycin, Clotrimazole,
Cloxacillin, Clozapine, Colestyramine, . dll

Kategori C
CONTOH OBAT KATEGORI C (nama generik):
Acetazolamide, Acetylcholine chloride, Adenosine,
Albendazole, Albumin, Alclometasone, Allopurinol,
Aluminium hydrochloride, Aminophylline, Amitriptyline,
Amlodipine, Antazoline, Astemizole, Atropin, Bacitracin,
Beclometasone, Belladonna, Benzatropine mesilate,
Benzocaine, Buclizine, Butoconazole, Calcitonin,
Calcium acetate, Calcium ascorbate, Calcium carbonate,
Calcium chloride, Calcium citrate, Calcium folinate,
Calcium glucoheptonade, Calcium gluconate, Calcium
lactate, Calcium phosphate, Calcium polystyrene
sulfonate, Capreomycin, Captopril, Carbachol,
Carbidopa,

Kategori C
Carbinoxamine, Chloral hydrate, Chloramphenicol,
Chloroquine, Chlorothiazide, Chlorpromazine, Choline
theophyllinate, Cidofovir, Cilastatin, Cinnarizine,
Cyprofloxacin, Cisapride, Clarithromycin, Clinidium
bromide, Clonidine, Co-trimoxazole, Codeine,
Cyanocobalamin, Deserpidine, Desonide, Desoximetasone,
Dexamethasone, Dextromethorphan, Digitoxin, Digoxin,
Diltiazem, Dopamine, Ephedrine, Epinephrine, Fluconazole,
Fluocinolone, Fosinopril, Furosemide, Gemfibrozil,
Gentamicin, Glibenclamide, Glimepiride, Glipizide,
Griseofulvin, Hydralazine, Hydrocortisone, Hyoscine,
Hyoscyamine, Isoniazid, Isoprenaline, Isosorbid dinitrate,
Ketoconazole, Ketotifen fumarate, Magaldrate, Mefenamic
acid, Methyl prednisolon dll

Kategori D
CONTOH OBAT KATEGORI D (nama generik):
Amikacin, Amobarbital, Atenolol,
Carbamazepine, Carbimazole,
Chlordizepoxide, Cilazapril, Clonazepam,
Diazepam, Doxycycline, Imipramine,
Kanamycin, Lorazepam, Lynestrenol,
Meprobamate, Methimazole, Minocycline,
Oxazepam, Oxytetracycline, Tamoxifen,
Tetracycline, Uracil, Voriconazole dll

Kategori X
CONTOH OBAT KATEGORI X (nama generik): Acitretin,
Alprotadil *parenteral*, Atorvastatin, Bicalutamide,
Bosentan, Cerivastatin disodium, Cetrorelix,
Chenodeoxycholic acid, Chlorotrianisene, Chorionic
gonadotrophin, Clomifen, Coumarin, Danazol,
Desogestrel, Dienestrol, Diethylstilbestrol, Dihydro
ergotamin, Dutasteride, Ergometrin, Ergotamin,
Estazolam, Etradiol, Estramustine, Estriol succinate,
Estrone, Estropipate, Ethinyl estradiol, Etretinate,
Finasteride, Fluorescein *parenteral*, Flurouracil,
Fluoxymesterone, Flurazepam, Fluvastatin, Floritropin,

 Ganirelix, Gestodene, Goserelin, Human menopausal

gonadotrophin, Iodinated glycerol, Isotretinoin,
Leflunomide, Leuprorelin, Levonorgestrel, Lovastatin,
Medrogestrone, Medroxyprogesterone, Menotrophin,
Mestranol, Methotrexate, Methyl testosterone,
Mifeprestone, Miglustat, Misoprostol, Nafarelin,
nandrolone, Nicotine *po*, Norethisterone,
Noretynodrel, Norgestrel, Oxandrolone,Oxymetholone,
Oxytocin, Pravastatin, Quinine, Raloxifene, Ribavirin,
Rosuvastatin, Simvastatin, Stanozolol, Tazarotene,
Temazepam, tetosterone, Thalidomide, Triazolam,
Triproretin, Urofolitropin, Warfarin

Faktor-faktor yang memepengaruhi efect teratogenik

1.

STAGE OF FETAL DEVELOPMENT

A drug can have different effects at various stage of gestation
- Early gestation
The embrionic cells are amnipotent and any drug effect tense to
be all or none
Complete cells destruction: aborsion
No effects (amnipotent): still alive

- Organogenesis period
Characterized by diferentiation and
organogenesis.
Teratogenic effect is mostly likely to
be anatomical (malformation)
- Fetogenic period
During this period, the fetus is
growing rapidly.
Teratogenic effect is most likely
functional disorder.

WHAT FACTORS AFFECTING TERRATOGENIC EFFECT

WHAT FACTORS AFFECTING TERRATOGENIC EFFECT

2. DRUGS DOSAGE
3. MOTHERS CONDITION

Contoh beberapa efek teratogenik

OBAT-OBAT YANG MEMPENGARUHI KONTRAKSI UTERUS

1.

OXITOCIC
Dug that increased uterine contraction
- Oxytocin agonist:
- Ergot derivat : ergometrin ; metergen
- PG agonist : Dinoprost ; carboprost

2.

TOCOLYTIC
Drug which decreased uterine contraction
- beta2 adrenergic agonist : salbutamol, ritrodin, isosuprim
- NSAIDs : Mefenamic acid, diclofenac
- Calcium channel antagonist
- Oxytocin antagonist: antociban

OXYTOCIN
Dikeluarkan oleh hypofisis posterior.

MECHANISM OF ACTION
Oxytocin act through G protein could receptors

increased uterine
contraction

Oxytocin stimulate the release of prostaglandin

increased uterine
contraction

OXYTOCIN
PHARMACOKINETIC
- Oxytocin, given by injection (IV-IM)
- It is not bound to plasma protein,
- eliminated by kidney and liver.
- T1/2 5 minutes

EFFECT
Increased frequency and force uterine contraction

physiology
contraction
Contraction of myoepithelial cells surounding mammary alveoly
milk injection

OXYTOCIN
CLINICAL PHARMACOLOGY
1.

Induced labor

2.

Post partum hemmorhage

ERGOMETRIN
- Is an alkaloid isolated from ergot, a fungus.
- Methergin is a semisynthetic product
- Their effects include agonist adrenergic; agonist serotonin.
Side Effects
- increased blood presure
- vomitting, nosea
- uterine raptured
- teratogenic