Sri devi

405120164
 LO
1. Menjelaskan macam-macam tranduksi signal &
komponennya
2. Menjelaskan klasifikasi dari beberapa tipe hormon &
reseptornya
3. Menjelaskan mekanisme kerja hormon
4. Menjelaskan hubungan antara hipotalamus,hipofisis,&
kelenjar endokrin lainnya
5. Menjelaskan hormon-hormon pelepas hipotalamus
6. Menjelaskan mekanisme umpan balik sebagai pengatur
sekresi hormon
7. Menjelaskan macam-macm hormon hipofisis
Lo 1
A. Hormon sebagai molekul sinyal.
 Hormon merupakan: isyarat/pesan/sinyal kimia (chemical messenger)

 Semua reseptor merupakan protein, dengan 2 fungsi:

(1) mengenal dan mengikat molekul sinyal.
(2) kopling (transduksi) sinyal ke berbagai fungsi intrasel.

 Ligand : semua molekul sinyal, yang terikat pada reseptor. Fungsi hanya
untuk terikat pada reseptor, agar dapat mengubah sifat atau
konformasi reseptor.

 Transduksi sinyal : merupakan rangkaian reaksi yang dimulai dengan

pengikatan molekul sinyal pada reseptor spesifik, diikuti reaksi intra sel
menuju ke efektor akhir untuk menimbulkan respons seluler.
B. Komponen Transduksi Sinyal
 Ligand (hormon) : berbagai klasifikasi : 5
1. Reseptor pada permukaan sel sasaran.
Hormon peptida, neuropeptida, GF dan sitokin.
Ekosanoid : PG, PGI. TX dan LT.
Neurotransmitter

2.Reseptor di dalam sel sasaran (sitosol atau inti sel)

Hormon steroid dan tiroid
NO dan CO

 Reseptor Hormon
 Second Messenger : cAMP, cGMP, IP3, DAG, dan Ca2+
 Protein lain :
Protein G (heterotrimer) : , , .
Protein kinase,Protein fosfatase
Protein adaptor : Sos, Grb2, IRS-1 dan IRS-2
 Reseptor Permukaan Sel
1. G Protein-Coupled Receptors (GPCR) : 7-helix.
~ Hormon peptida, neuropeptida dan neurostransmitter.
~ Penglihatan, penciuman dan pengecapan
2. Ion-channel Receptors, untuk: asetilkolin pada sinaps syaraf-otot.
3. Reseptor Tirosin Kinase (RTK), untuk : EGF, PDGF, NGF, Insulin. 4. Reseptor Guanil
Siklase, untuk : ANP dan BNP
5. Tyrosine kinase-linked Receptors (JAK kinase), oleh sitokin.

6. Reseptor Serin/Treonin kinase,untuk TGF-, bekerja pada TF-SMAD.

7. Reseptor Tirosin Fosfatase (Reseptor CD45), pada sel T dan B
8. Reseptor Integrin, berhubungan dengan sitoskeleton.

9. Death Receptors, digunakan oleh : TNF, Fas dan Sitokin. ~

Pengikatan ligand mengaktifkan berbagai protease intrasel.
C. Lintasan Transduksi Sinyal
 Lintasan Sinyal Adenilsiklase

Pengikatan ligand, protein Gs-GTP mengaktifkan adenilsiklase, cAMP Kaskade

kinase: protein kinase A, fosforilase kinase, glikogen fosforilase
cAMP dapat menyebabkan subunit katalitik protein kinase A translokasi ke inti sel
untuk mengaktifkan TF-CREB. CREB terikat pada CBP/p300, untuk mengatur ekspresi
gen yang berhubungan dengan proliferasi, survival dan diferensiasi
cAMP dapat pula secara langsung membuka Na+-channel sehingga terjadi
depolarisasi membran plasma , untuk penciuman.
Regulasi cAMP, melalui : fosfodiesterase dan GTP-ase.
Protein Gi, terikat pada Ri, menyebabkan adenilsiklase, cAMP digunakan oleh:
somatostatin, 2 adrenergik, angiotensin II
 Lintasan sinyal MAP Kinase
• Sebagai ligand GF, terutama NGF dan EGF
• Aktivasi RTK menyebabkan dimerisasi, dan auto/transfosforilasi.
• Pembentukan rangkaian RTK-SH2-Grb2-SH3-SOS.
• SOS mengaktifkan Ras-GTP.
• Reaksi kaskade kinase : Raf – MEK (MAP Kinase Kinase/MKK) - ERK
• ERK (motif: TEY) translokasi ke inti sel, aktivasi TF: fos dan myc.

 Stress-activated Signaling Pathway ( SAPK / JNK Pathway )

• Ligand : IL-1, TNF-, suhu tinggi, radiasi uv dan toksin.
• Kaskade : MEKK (MEK kinase) – SEK (SAP kinase dan ERK kinase) – SAPK.
SAPK tranlokasi ke inti sel untuk aktivasi gen c-jun, sehingga pertumbuhan sel
berhenti (apoptosis).
 Lintasan sinyal JAK/STAT
• Sifat : hubungan langsung tanpa kaskade kinase.
• Ligand: sitokin seperti, interleukins, interferons , CSF, LIF, CNTF
• Reseptor : reseptor sitokin ( JAK kinase), seperti GP130
• Unsur utama: STAT (signal transducers and activators transcription )
• Aktivasi:JAK kinase, menyebabkan dimerisasi dan transfosforilasi
• STAT terikat melalui SH2, mengalami fosforilasi dan autodimerisasi
• dimer-STAT translokasi ke inti sel, regulasi transkripsi gen.

 STAT dapat :

• mengaktifkan ERK Kinase

• mengaktifkan PI-3-Kinase
• diaktifkan reseptor EGF dan PDGF
 Siklus Sel (Nuclear Signaling Pathway)

Siklus sel terdiri 4 fase : G1, S, G2 dan M

checkpoint 1, pada G1
checkpoint 2, pada G2
Komponen utama : Cdk/Cyclin
E2F1
Rb
p53, MDM2
Disregulasi: Kanker
penyakit degeneratif : Alzheimer; ALS
ischaemi I
stroke
seizure
Figure: 1. 2, 3, 4., 5
 PI-3-K Survival Signaling
• Komponen utama : PI-3-kinase, terdiri subunit: p85 dan
p110.
• Aktivasi melalui RTK : PDGFR, EGFR, FGFR, TRK dan GPCR.
• Pengikatan p85 melalui SH2 pada RTK, sehingga p110
menjadi
aktif.
• PIP2 diubah jadi PIP3, yang mengikat Akt, melalui domain
PH.
• Akt, suatu serin-treonin kinase (PKB), diaktifkan oleh PDK.
•Lintasan
Fosforilasi : TF,
lain: GSK-3MAP
melalui dan pro-apoptotik : Bad,
kinase: ERK-RSK: Caspase-9
fosforilasi : Bad
dan TF.
dan Bcl-2

• Regulasi : oleh PTEN, melalui defosforilasi : PI-3-K dan Akt

Note: PI-3-K dan Akt: merupakan onkogen
• Pencetus / stimuli : ekstrinsik dan intrinsik (mitokondria)
Lintasan ekstrinsik: Death Receptor famili TNFR : TNF-R1, Fas, TRAIL-R .

• Regulator utama protein famili Bcl-2 (24 macam)

• pro-apoptosis : Bax, Bak, Bid, Bim, Bmf, Noxa, Puma. • anti-apoptosis :
Bcl-2 dan Bcl-XL

• Efektor : Caspase ( 14 tipe ), inisiator (8,9,10) dan efektor akhir (3,6,7) calpain,
cathepsin

• Komponen Lain:
Protein adaptor: FADD (fas-associated death domain) TRADD (TNFR-
associated death domain) RIP (receptor interacting protein)
TRAF1(TNFR-associated factor-1)
DISC (Death Inducing Signaling Complex)

• PCD : stimuli, tipe sel dan status metabolik. (F1, F2, F3, F4, F5 )
 D. Implikasi Terapi
 Transduksi Sinyal : bersifat kompleks.
• Strategi terapi yang ditujukan pada molekul spesifik: Antagonis
terhadap interaksi GF-reseptor pada sel tumor.
Contoh: Suramin untuk terapi kanker ginjal dan prostat

• Antibodi monoklonal terhadap terhadap reseptor, yang dapat

menginduksi downregulation-reseptor.
Contoh : Antibodi terhadap ErbB-2 (reseptor Heregulin)

• Abmk yang membawa toksin atau radioisotop ke RTK.

• Terapi gen: - suicide gene therapy dan antisense therapy

- virally derived gene therapy
LO 2
LO 3