S1-SBO-1-7-Rev HW 17092017

SINTESIS BAHAN OBAT
PENDAHULUAN
(Kuliah ke-1)
Disusun oleh:
Hendig Winarno
UNIVERSITAS PANCASILA
FAKULTAS FARMASI
September 2017 1
New-SBO-Hendig Winarno
MATERI KULIAH (1)
1. Pendahuluan: Tujuan, Relevansi, Ruang Lingkup,
Masalah dalam Sintesis, Persyaratan,
Konversi, Yield
2. Konsep Dasar dalam Sintesis Kimia Organik:
• Reaksi Substitusi, Adisi, Eliminasi;
• Analisis Retrosintetik;
• Perpanjangan Rantai;
• Gugus Pelindung, Perlindungan gugus, dan
Penglepasan Gugus Pelindung
3. One, Two, and Multistep Reactions
4. Pembahasan soal-soal untuk persiapan UTS
S1-UP-SBO/Hendig Winarno 2
MATERI KULIAH (2)
4. Pembahasan dan analisis contoh-contoh sintesis obat
sederhana:
 Senyawa golongan Sulfonaid;
 Turunan Fenilalkilamin;
 Aromatik-alifatik;
 Aromatik-tersubstitusi;
 Antibiotik beta-Laktam
 Hetrosiklik
5. Pembahasan Soal-soal persiapan UAS
Referensi
1. Kurnia F., Kumpulan Diktat/Catatan Kuliah 2003-2004.
2. Corey E.J. and Cheng X.M., “The Logic of Chemical Synthesis”, John Wiley
& Sons, Inc., , New York, 1989.
3. Morrison R.T. and Boyd R.N., “Organic Chemistry”, 6th ed., Prentice Hall Int’l,
Inc., N.Y. University, 1992.
4. March J., ”Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and
Structure”, 2nd ed., McGraw-Hill Int’l Book Co., Auckland, 1977.
5. Greene T.W. and Wuts P.G.M., “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd
ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991.
6. Roberts R.M., Gilbert J.C., Rodewald L.B., Wingrove A.S., Multistep Organic
Synthesis, in “An Introduction to Modern Experimental Organic Chemistry”,
Holt, Reinhart and Winston, Inc., New York,1969.
7. Winarno H., Synthetic Studies on Lipid A analogues Containing Various Fatty
Acids, Master Thesis, Osaka University - Graduate School of Sciences,
Japan, 1994.
8. Binkley R.W., “Modern Carbohydrate Chemistry”, Marcel Dekker, Inc., New
York, 1988.
9. Roth H.J. and Kleemann A., Pharmaceutical Chemistry: Drug Synthesis, Vol.
1, John Wiley & Sons, New York, 1988.
ISOLASI vs SINTESIS
ISOLASI
Aktivitas? Efektivitas?
ZAT BIOAKTIF Toksisitas? Stabilitas?
Yield? Efisiensi?
Repr oducible? Repeatable?
Ketersediaan bahn baku
BIOASSAY ELUSIDASI untuk Skala Industri?
STRUKTUR
SENYAWA AKTIF SINTESIS

LEBIH MURAH ???
Berbagai UJI
PRINSIP YANG PERLU DIPERHATIKAN
DALAM SINTESIS ORGANIK
1. Konversi dari satu senyawa menjadi senyawa lain

2. Transformasi dari molekul sederhana menjadi molekul
kompleks
METODOLOGI
1. Penentuan senyawa sasaran: struktur dan stereokimianya
2. Perancangan kerangka karbon: dari molekul kecil atau
modifikasi kerangka yang sudah ada
3. Cara membangun gugus fungsi
4. Strategi sintesis
BEBERAPA MASALAH YANG PERLU
DIPERTIMBANGKAN DALAM SINTESIS ORGANIK
1. Tersedianya bahan awal (starting material) dan harga
2. Peralatan (memerlukan peralatan yang rumit dan mahal?)
3. Banyaknya step reaksi secara keseluruhan
4. Banyaknya step reaksi yang terpisah (paralel)
5. Yield pada setiap step dan keseluruhan step
6. Pemisahan dan pemurnian senyawa target dari produk
samping atau dari isomernya
7. Stabilitas senyawa target
8. Faktor keamanan (reaksinya berbahaya, bahan awal/
produknya beracun?)
Bahan Awal
• Tersedia secara komersial
• Mudah dibuat dengan reaksi yang sederhana, bahan dasarnya
murah, step reaksinya tidak panjang, mudah dimurnikan/tidak
perlu pemurnian.
• Jika skala industri, maka faktor harga juga sangat menentukan
Peralatan
• Tersedianya peralatan dan sarana pendukung lainnya
• Tidak memerlukan peralatan yang rumit dan mahal
Step reaksi
• Step reaksinya tidak panjang
• Adakah langkah reaksi paralel untuk mempertahankan yield?
Reaksi Seri dan Paralel
Seri :
+D +F
A + B C E Z
80% 80% 80% Overall yield : 51,2%
Paralel :
A + B C + by products
80%
P + Q R + by products
80%
C + R Z + by products Overall yield : 64%
80%
Conversion and Yield
16
n-BuLi (2 eq.)
H (CH2)9OH + CH3(CH2)4Br CH2OH
HMPA
1 2 in THF 3
168 mg 196 mg 82% yield 185 mg
(1.0 mmol) (1.3 mmol) (0.82 mmol)
CrO3, H2SO4
COOH
hexadec-10-ynoic acid (4) 74% yield
155 mg
(0.61 mmol)
61% overall yield (from 1)
Jika berdasar 1, dan senyawa 1 sisa 0.05 mmol, maka

KONVERSI = (1.0-0.05)/1.0 x 100% = 95% (langkah 1)
Soal Latihan 1
Cl Cl OH Cl
CH3 CH CH2 + Cl2 + H2O CH3 CH CH2 CH3 CH CH2

1 2 3 4
100 g 125 g 130 g 40 g
MW=42 MW=71 MW=113 MW=94.5
Sisa
sisa 2530
g ghabis bereaksi
Yield = ?
Konversi berdasar propena dan berdasar klor =?
Yield 3 = (130/113):(125/71) x 100% = 65%

Yield 4 = (40/94.5):(125/71) x 100% = 24%
Konversi berdasar 1 = (74 – (30 – 26) :74) x 100% = 95%

Konversi berdasar 2 = (125/71:125/71) x 100% = 100%
Soal Latihan 2
Sintesis senyawa (3) [BM = 180] dapat dilakukan melalui reaksi
antara senyawa (1) [BM = 138; 186,3 kg] dengan senyawa (2) [BM =
102; 163,2 kg], dengan skema berikut:
1. Hitunglah berapa yield bila senyawa (3) yang diperoleh = 225 kg.
2. Hitung berapa gram senyawa (3) yang seharusnya diperoleh (teoritis).
3. Jika senyawa (1) tersisa 3,105 kg, berapa persen (%)
konversinya?
4. Berdasar data butir 3, berapa gram senyawa (2) yang tersisa
(teoritis)?
Pemisahan dan Pemurnian
• Senyawa target mudah diisolasi? (Lab scale: TLC/HPLC
preparatif?, CC?, absorben dan pelarut?; Industrial scale?)
• Apakah senyawa target berupa campuran rasemik? (HPLC
dengan chiral column?, chiral reagent?)
• Adakah instrumen untuk mengecek kemurnian?
Stabilitas Senyawa Target

• Senyawa cukup stabil dalam suhu ruang, tahan thd sinar
matahari, pelarut tertentu, mudah mengalami deteriorasi?
Keamanan dalam Reaksi

• Bahan awal beracun?
• Mudah meledak dengan zat tertentu (air/udara?)
SINTESIS BAHAN OBAT
REAKSI SUBSTITUSI, ADISI, ELIMINASI
(Kuliah ke-2)
Disusun oleh:
Hendig Winarno
FAKULTAS FARMASI
14 Sept 2013 14
New-SBO-Hendig W-Mei 2009
BEBERAPA KONSEP DASAR
DALAM REAKSI KIMIA ORGANIK
1. Substitusi
Substitusi: Atom atau gugus dalam suatu senyawa diganti oleh
atom atau gugus lain.
R X + Y R Y + X
1.1. Substitusi Nukleofilik (SN)

• Gugus yang menggantikan adalah nukleofil (Nu:),
• Nukleofil = suka nukleus, suka “muatan positif” (d+)
X C + Y Y C + X
• Nukleofil Y: dan nunleofuge X pasti lebih elektronegatif (d-)
daripada atom C (d+).
• Nukleofil Y: membawa pasangan elektron kepada substrat,
dengan menggunakan pasangan elektron tersebut
membentuk ikatan baru, sedang nunleofuge X pergi
dengan membawa pasangan elektron.
1.1.1. Mekanisme Substitusi Nukleofilik (SN)
• Ada beberapa perbedaan mekanisme untuk reaksi

substitusi nukleofilik alifatik, bergantung pada:
- substrat - nukleofil
- atom/gugus yang pergi - kondisi reaksi
• Umumnya dikelompokkan menjadi SN1 dan SN2
1.1.1.1. Mekanisme SN2
SN2: Substitution nucleophilic bimolecular
Y + C X Y C X Y C + X
• Gugus nukleofil Y: menyerang substrat dari posisi berlawanan

(180o) dengan leaving group X membentuk ikatan baru dengan
karbon (C-Y), secara bersamaan X meninggalkan substrat
dengan membawa pasangan elektron.
• Energi yang digunakan untuk memutus C-X disokong dari
pembentukan secara simultan ikatan C-Y)
• Dngn dmkn mekanismenya merupakan reaksi satu langkah,
tanpa senyawa-antara (intermediate)
12 Maret 2005 (II)
[ ]
• Pada reaksi subsitusi di atas, jika salah satu konsentrasi

[CH3Br] atau [OH-] ditambah atau dikurangi, maka laju reaksi
juga akan bertambah atau berkurang sebanding dengan
kelipatan [CH3Br] atau [OH-]. Jadi laju reaksi tergantung pada
subtrat dan reaktan,
Laju = k [CH3Br] [OH-]
sehingga reaksinya disebut SN2
• Contoh lain SN2
• Adanya faktor rintangan sterik (steric hindrance)
mempengaruhi penyerangan nukleofil (laju reaksi).
• Pada contoh reaksi substitusi di atas, 2-bromoaktan yang
mempunyai konfigurasi (-) dengan [a]D = - 39,6o, akan diserang
oleh gugus –OH dari arah yang berlawanan dengan posisi Br,
sehingga 2-oktanol yang terbentuk mempunyai konfigurasi (+),
dengan [a]D = + 10,3o
• Jadi pada reaksi SN2, umumnya terjadi INVERSI

KONFIGURASI
• Dalam praktek di laboratorium, reaksi SN2 sering digunakan

untuk membuat senyawa optis aktif dari senyawa non optis
aktif ataupun dari senyawa dengan konfigurasi sebaliknya.
1.1.1.2. Mekanisme SN1
SN1: Substitution nucleophilic unimolecular

CH3 CH3
H3C C CH3 + -OH H3C C CH3 + Br-
Br OH
Laju = k [(CH3)3Br]
• Reaksi ini mengikuti order 1, laju reaksi hanya tergantung

pada konsentrasi salah satu reaktan (ter-butil bromida).
Meskipun [-OH] diubah-ubah, laju reaksi tidak berubah.
• Mekanisme reaksi SN1 terdiri dari 2 langkah reaksi sebagai

berikut:
CH3 CH3
Step 1: H3C C CH3 H3C C CH3 + Br-

+
LAMBAT
Br
CH3 CH3
Step 2: H3C C CH3 + -OH H3C C CH3
+
CEPAT OH
• Step 1, merupakan pemutusan (ionik) ikatan (CH3)3C-Br

membentuk karbokation.
• Karbokation merupakan senyawa-antara yang sangat reaktif
• Step 2, karbokation akan bereaksi secara kompetitif dengan
nukleofil dalam campuran reaksi.
• Reaksi SN1 merupakan reaksi asam-basa menurut Lewis, ion
hidroksil merupakan basa kuat dan karbokation merupakan
asam (Lewis) kuat, sehingga pada step 2 reaksi berjalan
dengan sangat cepat. Oleh karena itu perubahan konsentrasi
[-OH] tidak berpengaruh secara signifikan terhadap laju reaksi.
• Untuk senyawa alkil dengan suatu leaving group tertentu,
kemudahan ionisasi bergantung pada stabilitas karbokation
yang terbentuk.
• Seperti pada sheet No. 18, urutan reaktivitasnya adalah sbb:
SN2: C primer > sekunder > tertier

SN1: C tertier > sekunder > primer
• Langkah 1 pada reaksi SN1 yang merupakan langkah ionisasi,
memerlukan leaving group yang mudah meninggalkan,
misalnya:
-Halida
-Ester sulfonat
dan pelarut pengionisasi yang baik.
• Berbeda dengan SN2, reaksi SN1 umumnya terjadi rasemisasi
CH3 CH3
- +
R C W + CH3OH R C OCH3 + W + H
C2H5 C2H5
optis aktif konfigurasi berlawanan,
kemurnian optik rendah/rasemik
H2O
Hal tersebut dapat

H13C6 H
difahami, karena pada
C+ X-
SN1 merupakan reaksi
CH3
2 step, sehingga
nukleofil dapat
menyerang karbokation C6H13 C6H13
dari 2 sisi, seperti
HO C H H C OH
contoh di samping:
CH3 Enantiomer CH3
Inversi Retensi
Predominan
Karena adanya pengaruh steric, maka reaktivitas/laju
reaksinya adalah sbb:
SN2: C primer > sekunder > tertier
Hal ini sebaliknya dengan SN1,

urutan reaktivitasnya sbb:
tert > sek > primer
SN1
SN2
1.2. Substitusi elektrofilik
• Gugus yang menggantikan adalah elektrofil
• Elektrofil = suka elektron, suka “muatan negatif” (d-)
H NO2
H2SO4
+ O2N OH + H2O
 
d d
• Zat/gugus yang menggantikan adalah NO2+ : elektrofil
• Dalam reaksi substitusi elektrofilik, juga dikenal adanya, SE2,

SEi, dan SE1.
• SE2 dan SEi merupakan substitusi elektrofilik bimolekuler,
sedangkan SE1 merupakan substitusi elektrofilik
unimolekuler.
1.2.1 SE2: Substitusi elektrofilik bimolekuler
• Mekanisme SE2 analog dengan SN2, yaitu ikatan baru akan

terbentuk bersamaan putusnya ikatan lama.
• Bedanya, pada SN2 gugus yang masuk membawa
pasangan elektron dan orbital dapat overlap dengan karbon
pusat dimana leaving group akan pergi meninggalkan
dengan membawa pasangan elektron; sebaliknya pada
SE2, karbon memiliki lebih dari 8 elektron pada kulit
terluarnya.
• Pada SE2, kemungkinan penyerangan oleh elektrofil tak
dapat diprediksi, dapat dari depan (disebut mekanisme SE2
front), atau dari belakang (disebut mekanisme SE2 back),
seperti pada skema berikut:
Y Y
C C Y C X Y C X
X X
SE2 front SE2 back
• Kemungkinan ketiga, elektrofil menyerang dari depan, dan
elektrofil juga membantu pelepasan leaving group, bersamaan
dengan pembentukan ikatan baru (disebut mekanisme SEi)
seperti skema berikut:
Y Y
C Z C Z
X X
SEi
• SEi juga disebut SF2 atau siklik SE2
• Ketiga jenis mekanisme di atas sulit dibedakan, semuanya

merupakan reaksi oder 2
1.2.2 SE1: Substitusi elektrofilik unimolekuler
• Mekanisme SE1 analog dengan SN1, meliputi 2 step:
- ionisaai secara lambat
- kombinasi dengan cepat
lambat
Step 1: R X R- + X+
- + cepat
Step 2: R + Y R Y
• Contoh : halogenasi aldehid/keton
H+ or
CH C R + Br2 C C R
-
O OH Br O
Aldehid dan keton dapat dihalogenasi pada posisi-a
dengan bromine, chlorine atau iodine, tetapi tidak dengan
fluorine, tetapi b-ketoesters dapat difluorinasi dengan
perchloryl floride (FClO3)
1.2.3 SE pada senyawa aromatik
• Pada karbon alifatik, pada umumnya substitusi terjadi
melalui mekanisme SN, tetapi pada karbon aromatik
terjadi sebaliknya, yaitu SE. Hal ini disebabkan densitas
elektron terjadi pada cincin aromatik yang bersifat sebagai
spesi positif
• Pada SE aromatik, leaving group (electrofuge) lepas tanpa
membawa pasangan elektron dan merupakan asam
Lewis. Umumnya adalah proton (H+).
• Mekanismenya biasa disebut mekanisme ion arenium

(arenium-ion mechanism).
• Pada mekanisme ion arenium, terjadi berbagai jenis
penyerangan yang berbeda, tetapi pada dasarnya yang
terjadi pada cincin aromatik adalah mirip.
• Oleh karena itu mekanisme penyerangan pada cincin
aromatik banyak dipelajari. Sebagai contoh adalah sbb:
X +
Y Y Y Y
Y
X X X + X
slow
1 2
• Elektrofil bisa berupa ion positif atau dipol. Jika ion positif,
ia akan menyerang cincin dan menarik pasangan elektron
dari sektet, membentuk karbokation yang mengalami
hibrida resonansi seperti skema di atas (1) dan secara
umum dapat dituliskan seperti struktur 2.
• Ion tersebut disebut senyawa-antara Wheland, kompleks
d, atau ion arenium.
Y Y
• Pada step kedua dengan fast
+ X
cepat 2 melepas X+ atau Y+ :
2
Contoh reaksi SE
Me Me Me
H Et
EtF
o + Et BF4-
BF3, -80 C
Me Me Me Me Me Me
3 4
• Ion arenium seperti pada struktur 3 dapat diisolasi jika trimetil
benzen direaksikan dengan etil florida menggunakan
katalisator BF3 pada suhu –80oC. Ion arenium tsb merupakan
padatan dengan titik leleh –15oC.
• Jika arenium 3 dipanaskan, maka terbentuk produk 4.
1.2.3.1 SE1 pada senyawa aromatik
X Y
• SE1: substitusi elektrofilik uni molekuler pada senyawa
aromatik jarang terjadi, hanya terdapat pada kasus
tertentu dimana karbon merupakan leaving atom, atau jika
menggunakan basa kuat.
Contoh 1: Dekarbonilasi aldehid aromatik
O H2SO4
C + CO
H
• Elektrofil adalah H+, dan leaving group adalah HCO+ yang
selanjutnya dapat melepaskan proton membentuk CO,
atau bergabung dengan OH- dari pelarut air membentuk
HCOOH.
Contoh 2: Dekarboksilasi asam aromatik
O O O
C H+ C -H+ C -CO2
OH + OH + O
H H
• Kemampuan leaving group untuk lepas adalah sebagai
berikut: CO2 > H+ > COOH+
1.3. Substitusi Radikal Bebas
• Proses radikal bebas meliputi sedikitnya 2 step:

- Pertama meliputi pembentukan radikal bebas yang
biasanya merupakan pemutusan ikatan secara homolitik
(pemutusan dimana setiap fragmen membawa 1 buah
elektron). Ini disebut step inisiasi
A-B A + B
- Step kedua merupakan step destruksi radikal bebas, yaitu
penggabungan radikal membentuk ikatan baru. Ini disebut
step terminasi yang berlangsung terus menerus hingga
radikal habis bereaksi.
A + B A-B
• Spesi radikal sangat reaktif, segera bereaksi dengan spesi
lainnya, dan jika konsentrasinya sangat rendah maka dapat
bertingkah laku seperti molekul.
• Jika radikal (selalu mempunyai elektron gasal) bereaksi dengan
molekul, menghasilkan partikel yang juga mempunyai elektron
gasal seperti brkt, R R
R + C C C C C C
• Atau dapat juga menghasilkan radikal bebas lain dan menjadi 2
partikel seperti contoh berikut,
R + R'H RH + R'
1.3.1 Mekanisme Substitusi Radikal Bebas

Pada rekasi: R X R Y
Maka pertama terjadi pemutusan substrat terbentuk radikal
R., yang terbentuk secara spontan karena pengaruh cahaya
atau panas,
R X R + X
R. dapat juga terbentuk dari reaksi dengan radikal lain yang
diinisiasi dengan peroksida
W + peroksida W
R X + W R + W X
R. yang terbentuk selanjutnya akan bereaksi melalui 2 cara
menarik gugus atau atom lain dan bereaksi dengan radikal
lain R + Y W R Y + W
R + Y R Y
Contoh reaksi substitusi radikal

H Ar
Ar +
Senyawa-antara ini cukup stabil karena mengalami resonasi.

Selanjutnya senyawa-antara tersebut bereaksi lebih lanjut
dengan sesamanya memalui coupling sederhana
H Ar H Ar Ar H
H H
2
2
Kemungkinan juga coupling secara tidak proporsional
H Ar Ar Ar H
2 +
H H
3
Atau juga dapat bereaksi dengan spesi lain yang

ditambahkan
H Ar Ar
R'
+ R'-H
Senyawa 2 lebih banyak terjadi dan senyawa 3 pada kondisi

rekasi tertentu dapat teroksidasi membentuk bifenil
2. Reaksi Adisi
• Penambahan suatu atom/molekul ke dalam molekul
lain
• Sering terjadi pada ikatan rangkap, misalnya

hidrogenasi pada ikatan rangkap tiga menjadi ikatan
rangkap 2, atau dari ikatan rangkap 2 menjadi jenuh,
atau juga terjadi pada cincin berukuran kecil.
• Reaksi adisi juga dapat dibedakan menjadi 2, yaitu:

- adisi nukleofilik
- adisi elektrofilik
2.1. Adisi nukleofilik
• Langkah pertama: nukleofil membawa pasangan elektron
kepada salah satu atom karbon double atau triple bond,
menghasilkan karbanion
Y
C C + Y C C
• Langkah kedua: kombinasi karbanion dengan spesi positif

Y W Y
C C + W C C
Contoh reaksi adisi
H2C CH2 + HX H3C CH2Br

(HX=HCl, HBr, HI)
Hukum Markovnikov:
Pada adisi asam ke dalam ikatan rangkap alkene, hidrogen
dari asam akan masuk kepada karbon yang mengikat
hdrogen lebih banyak
Contoh reaksi adisi pada karbonil:
OH
HOH + Cl3C C H Cl3C C H
O OH
Nukleofil H2O masuk ke dalam C=O yang merupakan d+
2.1.1 Efek Peroksida (-O-O-) pada adisi HBr terhadap C=C
• Pada adisi menggunakan HCl dan HI, reaksi selalu mengikuti
hukum Markovnikov, tetapi jika menggunakan HBr, terbentuk juga
produk yang berlawanan dengan hukum Markovnikov.
• Hal tersebut disebabkan adanya pengaruh peroksida
Anti Markovnikov disebut

juga hukum Kharasch-Mayo
2.2. Adisi elektrofilik
• Langkah pertama: spesi positif akan menyerang double atau
triple bond, menghasilkan karbokation membentuk pasangan s
yang sebelumnya merupakan pasangan p.
• Seperti halnya SE, Y tidak harus ion positif, tetapi bisa juga
dipole yang dapat menarik elektron dari substrat sehingga
membentuk karbokation.
• Contoh Y = H+, Br+, dapat juga HCl,HBr, HI, H2SO4, H2O)
Y
lambat
C C + + C C
Y
atau
H:Z H
lambat
C C C C + :Z
• Langkah pertama berjalan lambat, merupakan langkah yang
sulit
• Langkah ini merupakan penyerangan oleh spesi yang bersifat
asam reagen elektrofilik.
• Reagen elektrofil dapat berupa spesi yang memberikan proton
(asam Bronsted-Lowry) atau spesi yang kekurangan elektron
(asam Lewis).
• Langkah kedua: karbokation (4) akan bereaksi dengan spesi

yang membawa pasangan elektron (:Z) (= basa). Langkah ini
sama dengan langkah 2 pada SN1.
Y Z Y
C C + Z C C
4
Contoh reaksi adisi elektrofilik
Adisi HCl pada alkena
Adisi H2SO4 pada alkena
• Beberapa hal penting dalam mekanisme reaksinya adalah sbb:
- Laju reaksi tergantung pada konsentrasi kedua reaktan

- Reaksi memerlukan reagen bersifat asam
- Jika struktrur memungkinkan, adisi disertai dengan
rearragement
- Reaksi mengikuti adisi orientasi
- Reaksi mengikuti reaktivitas relatif akibat efek struktur dari
substrat
2.2.1 Adisi elektrofilik: penyusunan ulang
• Seperti pada SN1, adisi yang diawali dengan pembentukan
karbokation yang juga dapat mengalami penyusunan ulang.
• Gugus metil akan bergeser, sehingga karbokation sekunder

akan mergeser menjadi karbokation tertier yang lebih stabil.
• Adisi seperti contoh di atas identik dengan tahapan reaksi:
eliminasi (dehidrogenasi), dan dilanjutkan dengan substitusi
dengan ion iodium (I-).
• Contoh lain:
2.2.2 Adisi elektrofilik: orientasi dan reaktivitas
• Seperti telah dijelaskan pada SN, kecepatan pembentukan dan
kestabilan karbokation adalah tertier > skunder > primer > CH3+,
demikian juga kecepatan pembentukan karbokation juga sesuai
urutan tersebut, maka adisi menggunakan asam mengikuti
hukum Markovnikov. Berikut contoh reaksi adisi HCl pada
beberapa senyawa alkena (lihat juga sheet no. 68):
Hukum Markovnikov:
adisi elektrofilik pada C=C
meliputi pembentukan
carbocation intermediate
yang lebih stabil
• Berdasarkan hukum Saytzeff: karbokation yang stabil akan lebih cepat
terbentuk.
• Potensial energi rendah, mudah terbentuk
2.2.7 Adisi radikal bebas
• Seperti telah dijelaskan pada sheet no. 49, jika HBr direaksikan
dengan alkena tanpa adanya peroksida, mekanisme akan
mengikuti hukum Markovnikov, sebaliknya mekanisme berlawanan
dengan hukum Markovnikov jika ada peroksida
• Kharasch dan Mayo telah mengusulkan 2 mekanisme adisi yang

berbeda: 1. Adisi Markovnikov (adisi elektrofilik): telah dibahas
2. Adisi anti-Markovnikov melalui mekanisme rad. bebas
• Pada langkah inisiasi, radikal bebas akan menginisiasi

terbentuknya radikal dari reaktan (misalnya HBr)
• Selanjutnya radikal .Br yang terbentuk akan menyerang ikatan
rangkap secara homolitik, membentuk radikal bebas yang pada
akan bereaksi lebih lanjut seperti pada langkah 4.
(1)
(2)
(3)
(4)
Mekanisme langkah (3): C C C C

Br
Br
.Br yang terbentuk pada langkah (4) akan kembali ke langkah (3), dst
2o lebih cepat
terbentuk
drpd 1o
2o lebih stabil
drpd 1o
2o lebih cepat
terbentuk
drpd 1o
• Berbagai studi yang dilakukan untuk mempelajari adisi radikal bebas
menunjukkan bahwa 3 faktor utama yang mempengaruhi adalah:
1. Stabilitas radikal bebas yang terbentuk

2. Polaritas
3. Sterik
* Faktor Stabilitas radikal bebas pada contoh adisi HBr thd propilena:
2.2.11 Adisi thd senyawa aromatik
• Alkilbenzena, selain dapat disubstitusi pada cincin, juga dapat

diadisi pada ikatan rangkapnya di luar cincin.
• Baik cincin dan ikatan rangkap diluar cincin merupakan sumber
elektron yang baik, maka adisi menggunakan reagen elektrofilik
tertentu akan berkompetisi dengan substitusi.
• Contoh 1: reaksi hidrogenasi (adisi menggunakan hidrogen) thd
stirena dengan mudah dapat dilakukan tanpa
mempengaruhi cincin aromatik.
T,P tinggi
2.2.12 Adisi thd alkilbenzena terkonjugasi
• Contoh: Adisi HBr thd 1-fenilpropena
• Jika tanpa peroksida, Br akan menyerang C dekat dengan

cincin, jika ada peroksida, Br akan menyerang C jauh dari cincin.
• Kedua mekanisme tersebut melalui karbokation sekunder atau

radikal bebas sekunder yang lebih stabil.
2.3. Perbandingan adisi elektrofilik dan adisi nukleofilik
• Adisi eletrofilik dan adisi nukleofilik mempunyai beberapa
kesamaan antara lain:
1. Adisi berlangsung dalam 2 langkah
2. Langkah I yang merupakan langkah menentukan adalah
pembentukan ion-antara
3. Orientasi dan reaktivitas ditentukan oleh stabilitas ion-antara,
atau juga keadaan transisi
4. Stabilitas tergantung pada dispersi muatan
• Perbedaan adisi elektrofilik dan adisi nukleofilik antara lain:

1. Ion-antara berbeda muatan, negatif untuk adisi nukleofilik, dan
positif untuk elektrofilik
2. Adanya gugus yang menarik elektron akan men-deaktivasi
C=C, sebaliknya gugus tsb. akan meng-aktivasi pada adisi
nukleofil.
3. Eliminasi (Elimination)
• Reaksi eliminasi merupakan penyingkiran 2 buah atom/ gugus
dari molekul tanpa digantikan oleh atom/gugus lain.
• Prosesnya merupakan kebalikan dari adisi.
• Jika atom/gugus tersingkir dari atom bersebelahan (posisi a,b

atau 1,2-), yang satu dapat berupa proton dan lainnya dapat
berupa nukleofil, sehingga terbentuk ikatan rangkap 2 atau
rangkap 3. Reaksi ini disebut eliminasi b
Ab Ba A B A B A B
W X W X
OH
R CH2 CH2 Br R CH CH2 + H2O + Br
• Jika atom/gugus tersingkir dari atom yang sama akan terbentuk
karben/nitren.
• Reaksi ini disebut eliminasi a
Ab Ba W A B
karben/nitren
X
• Karben/nitren kemungkinan akan mengalami berbagai reaksi
lanjut.
• Jika pada atom terdapat hidrogen, akan mengalami pergeseran
hidrida terbentuk ikatan rangkap 2.
A B A B H
H
• Jika penyingkiran terjadi pada atom 1,3 (eliminasi g) dan
seterusnya, akan terbentuk cincin (siklisasi)
C C
C g b Ca C C
W X
• Pada eliminasi, mekanisme kinetika reaksinya juga seperti pada

SN, ada yang mengikuit orde 1 dan orde 2.
3. 1. Eliminasi bimolekuler, E2
X
C C C C + H B + X-
H
B
• Beberapa hal penting pada mekanisme E2:
- mengikuti reaksi orde 2
- tidak diikuti dengan penyusunan ulang
- menunjukkan efek hidrogen (efek isotop)
- tidak disertai dengan pertukaran hidrogen
- menunjukkan efek unsur yang besar
• E2 merupakan reaksi orde 2, laju raksi tergantung pada kedua

reaktan, laju = k [A] [B]
• Hanya terdiri dari satu langkah: basa akan menarik proton ke
luar dari karbon, dan secara simultan gugus yang bersifat
elektronegatif pada karbon sebelahnya (X) akan meninggalkan,
dan terbentuk ikatan rangkap, sehingga merupakan reaksi satu
langkah dan tidak terjadi penyusunan ulang.
Orientasi dan reaktivitas pada E2
• Eliminasi b-hidrogen pada C-3 lebih mudah dibanding pada C-1
Kaidah Saytzeff: pada dehidrohalogenasi,produk yang lebih mudah
terbentuk adalah alkena yang mempunyai gugus
alkil lebih besar yang terikat pada C=C
Kemudahan pembentukan alkena pada E2:
Stabilitas alkena:
Kaidah Saytzeff: pada dehidrohalogenasi,produk alkena yang

pembentukan lebih cepat akan lebih stabil.
3.2. Eliminasi unimolekuler, E1
• Pada mekanisme E1: pertukaran elektron, pemutusan ikatan, dan
pembentukan ikatan baru sama dengan mekanisme pada E2,
perbedaannya dilakukan tidak secara simultan tetapi melalui
mekanisme 2 langkah.
• Langkah 1: substrat mengalamai heterolisis secara lambat

menghasilkan ion halida dan karbokation.
(Langkah 1 ini identik dengan SN1).
• Langkah 2: karbokation melepaskan proton kepada basa secara
cepat dan membentuk alkena.
(Pada SN1, karbokation yang terbentuk bereaksi dengan
nukleofil menghasilkan produk substitusi).
Langkah 1 :
Langkah 2 :
• Pada mekanisme E1: kecepatan reaksi hanya tergntung pada

konsentrasi substrat.
Laju = k [substrat]
• Beberapa hal penting pada mekanisme E2:
- mengikuti kinetika reaksi orde 1
- tidak menunjukkan efek isotop hidrogen primer
- menunjukkan efek reaktivitas yang sama dg. mek. reaksi SN1
- jika memungkinkan, diikuti dengan penyusunan ulang
• Reaktivitas E1: 3o > 2o > 1o
3.2.1 Penyusunan ulang pada E1
Pada 3 contoh eliminasi berikut, produk yang dihasilkan

mempunyai beberapa kemungkinan
SINTESIS BAHAN OBAT
ANALISIS RETROSINTETIK
(Kuliah ke-3)
Disusun oleh:
Hendig Winarno
FAKULTAS FARMASI
Agustus 2017 71
ANALISIS RETROSINTETIK
• Sintesis kimia yang mengandung karbon (disebut juga karbogen)

merupakan bidang ilmu pengetahuan yang telah banyak
dilakukan oleh para peneliti.
• Konstruksi suatu senyawa yang spesifik tidak akan pernah

mungkin merupakan reaksi langkah tunggal atau sederhana,
melainkan langkah ganda. Karena itu sintesis secara efisien
memerlukan strategi konstruksi yang tepat.
• Dari sudut pandang sintesis kimia, yang menyebabkan

perancangan sintesis menjadi sulit adalah faktor kompleksitas
molekul, yang merupakan poin penting.
• Beberapa hal yang perlu diperhatikan dalam memberikan
kontribusi terhadap kompleksitas molekul pada sintesis kimia
adalah:
- ukuran molekul
- unsur penyusun
- gugus fungsi
- konektivitas siklik
- kandungan stereosenter,
- reaktivitas secara kimia,
- instabilitas struktur
• Selain itu, ada beberapa faktor lain yang menyebabkan sulit

dalam menyelesaikan masalah sintesis.
• Pada mulanya perhatian ditujukan pada struktur karbogen dan
transformasinya.
• Reaksi diklasifikasikan menurut jenis substrat yang akan
mengalami perubahan kimia, misalnya substitusi aromatik, adisi
karbonil, penggantian halogen, kondensasi ester, dll.
• Kimia mengajarkan dan mempelajari karakterisitik tranformasi
dari kelompok struktur, misalnya fenol, aldehid, dlsb, atau jenis
subunit struktur, misalnya nitro, hidroksil, a,b-enon, dlsb.
• Fokus secara alami adalah perubahan kimia secara langsung,
misalnya reaktan menjadi produk.
• Berbagai sintesis dikembangkan dng menggunakan bahan dasar
secara selektif meskipun kadang-kadang dengan “trial and error”.
• Pada pertengahan tahun 1960-an, pendekatan yang lebih
sistematik dikembangkan yang didasarkan pada persepsi bentuk
struktur dalam produk reaksi, dan manipulasi struktur dalam
pemahaman sintesis-balik (reverse-sinthetic sense). Metode
inilah yang sekarang dikenal dengan nama ANALISIS
RETROSINTETIK atau ANALISIS ANTITETIK.
• Keunggulan dan kekuatannya ditunjukkan dengan bukti 3 tipe
pengalaman, yaitu:
- Pertama, penggunaan secara sistematik dari prosedur problem-
solving umum untuk analisis retrosintetik baik derivatisasi
sederhana maupun cepat dari alur sintesis thd berbagai
senyawa target.
- Kedua, teaching of synthetic planning harus dibuat lebih logis
dan efektif.
- Ketiga, ide thd analisis retrosintetik diadaptasikan kepada program
interaktif (computer-assisted synthetic analysis) yang memberikan
validitas secara obyektif.
• Dengan menggunakan 3 cara tersebut, perancangan sintesis akan
lebih mendekati pada tingkat yang terbaik.
• Analisis retrosintetik merupakan teknik problem-solving untuk
mengubah struktur molekul target menjadi struktur sederhana
sepanjang alur menuju tersedianya bahan dasar secara
komersial.
Dengan kata lain, Retrosintesis  proses pembelahan molekul
target sintesis menuju ke material awal yang tersedia melalui
serangkaian pemutusan ikatan (diskoneksi) dan perubahan
gugus fungsional atau interkonversi gugus fungsional (IGF).
Tranformasi dan retron

• Agar tranformasi dapat mengoperasikan struktur target untuk
menghasilkan hasil sintesis awal, harus ada subunit struktur yang
disebut retron untuk ditransformasi.
• Sebagai contoh, dasar dari retron untuk transformasi Diels-Alder
adalah cincin-6 mengandung ikatan p.
• Arah transformasi retrosintetik digambarkan dngn double arrow, dan
nama transformasinya menggunakan sesuai dengan nama reaksinya.
Misalnya Carbo-Diels-Alder transform.
Carbo-Diels-Alder Transform
• Reaksi Diels-Alder merup. salah satu proses yang banyak digunakan

dalam sintesis karbogen, selain mengandung cincin-6 dan pasangan
ikatan rangkap, juga mempunyai kemampuan menghasilkan satu/lebih
stereosenter secara selektif, tambahan substituen dan gugus fungsi.
• Berikut disajikan beberapa tipe transformasi Diels-Alder
Quinone-Diels-Alder Tf.
o-Quinonemethide-Diels Alder Tf.
Diels Alder-1,4-Cycloelimination Composite Tf.

(Gabungan proses adisi dan eliminasi)
• Pada umumnya retron parsial dapat disediakan sebagai unsur kunci
yang berguna untuk menyederhanakan transformasi seperti Diels-
Alder.
• Informasi kunci tambahan dapat berasal dari bentuk struktur tertentu
yang ada pada substruktur yang mengandung retron- atau retron-
parsial.
• Unsur kunci sekunder dapat berisi gugus fungsi, stereosenter, cincin,
atau tambahan.
• Misalnya struktur target 1 mengandung tambahan pada retrol parsial
siklik untuk transformasi Diels-Alder, 2 stereosenter bertetangga
dengan masing-masing substituen metoksikarbonil menarik elektron.
1
• Unsur kunci ekstra merupakan petunjuk kuat untuk aplikasi
tranformasi Diels-Alder dengan stereosenter berasal dari
komponen dienofil dan 4 atom pada cincin yang tersisa dalam
retron parsial berasal dari butadiena.
• Kunci sekunder dalam contoh di atas berasal dari kenyataan
bahwa reaksi Diels-Alder yang dimulai dari adisi stereosfesifik
diena kepada dienofil yang didukung oleh kekurangan elektron
pada ikatan p dienofil.
Jenis Transformasi
• Ada ribuan jenis transformasi yang sangat potensial digunakan
dalam analisis retrosintetik.
• Karena itu penting untuk mengkarakterisasi beragam tranformasi
agar dapat digunakan sebagai problem-solving sintesis.
• Aplikasi tranformasi pada kompleksitas molekul sering dijumpai,
dan penyederhanaan transformasi berdasarkan struktur
merupakan bagian yang krusial.
• Efek penyederhanaan molekul pada retrosintetik langsung
dilakukan dengan memisahkan skeleton molekul (diberi simbol
CH), atau cincin (RG), melepaskan/memisahkan gugus fungsi
(FG), melepasakan (R) /memisahkan (D) stereosenter (ST).
• Selanjutnya efek aplikasi transformasi digunakan secara individu
maupun kombinasi, misalnya CH-D, RG-D, FG-R, FG-D, ST-R,
atau ST-D.
• Beberapa contoh penyederhanaan transformasi dengan
pemisahan karbon diperlihatkan pada Tabel berikut.
TGT Structure Retrons Transforms Precursor(s)
S1-UP-SBO/Hendig Winarno (Bersambung) 83

TGT Structure Retron Transform Precursor(s)
• Seperti telah dijelaskan sebelumnya bahwa umumnya retron
tersusun dari jenis struktur parsial, baik tunggal maupun dalam
kombinasi hidrogen, gugus fungsi, rantai, gugus/parsial tambahan,
cincin, dan stereosenter.
• Jika struktur target (TGT) mengandung 1 atau lebih unit
karbosiklik-6, maka perlu disediakan transfoemasi pemutusan
cincin-6, termasuk transformasi Diels-Alder, Robinson annulation,
aldol, Dieckman, siklisasi kation-p, dan SN2.
• Pengurangan kompleksitas stereokimia dapat dilakukan dengan
transformasi stereoselektif dan bukan merupakan pemutusan
ikatan.
• Pada Tabel berikut merupakan contoh transformasi

menghilangkan gugus fungsi dan/tau stereosenter.
Transformasi penghilangan gugus fungsi dan/tau stereosenter
Structure Retron Transform Precursor
(Bersambung)
(Bersambung)
SINTESIS BAHAN OBAT
GUGUS PELINDUNG,
PERLINDUNGAN DAN PELEPASAN GUGUS
(Kuliah ke-4 dan -5)
Disusun oleh:
Hendig Winarno
FAKULTAS FARMASI
Agustus 2013 90
GUGUS PELINDUNG,
PERLINDUNGAN DAN PELEPASAN GUGUS
• Jika dalam suatu senyawaan yang mengandung gugus reaktif

dimasukkan gugus baru kepada posisi yang kurang reaktif, maka
gugus reaktif tersebut harus dilindungi dahulu agar tidak aktif.
• Misalnya mensintesis p-nitroanilin dari anilin sbb:
O O
NH 2 NH C CH3 NH C CH3 NH 2
(CH3CO)2O HNO3 pkt H2O

H2SO4 pkt OH
NO 2 NO 2
• Tanpa perlindungan, maka anilin akan teroksidasi, atau -NH2 menjadi

-NH3+ yang akan menyebabkan pengaruh posisi meta.
• Demikian juga jika reaksi dilakukan secara selektif thd salah satu
gugus dalam senyawa yang mengandung multi-gugus, maka gugus
reaktif lainnya juga harus dilindungi sementara.
• Misalnya intoduksi asam karboksilat pada posisi 3-D-glucosamin,
maka gugus -NH2dan -OH lainnya yang lebih reaktif dibanding posisi
3 harus dilindungi sementara lebih dahulu, baru setelah asam
karboksilat diintroduksi, gugus lainnya dapat dilepas.
HO O
O
O O
R-COOH O
OH OH OH
OCOR
HO O OAlil
O OAlil
NH 2Cl NH 2Troc
NH 2Troc
Jika gugus lainnya juga akan direaksikan lebih lanjut, maka dapat
dilepas mengunakan reagen yang sesuai.
• Berbagai gugus pelindung telah dikembangkan dan digunakan untuk
keperluan tsb.
• Gugus pelindung harus memiliki beberapa persyaratan, misalnya:
- harus secara selektif dapat dilepas dalam rendemen tinggi
dengan reagen yang tersedia dan reagen yang tidak toksik
- tidak bereaksi dengan gugus fungsi lain yang tidak
dikehendaki
- dapat membentuk kristal tanpa menghasilkan stereosenter baru
sehingga mudah dipisahkan dari produk samping.
- memiliki fungsionalitas minimum untuk menghindari reaksi lain.
• Jenis gugus yang dilindungi dan jenis gugus pelindung yang sering
digunakan adalah sbb:
I. PERLINDUNGAN GUGUS HIDROKSIL (-OH)
Eter
• Bentuk eter banyak digunakan sbg pelindung dalam organik
sintesis, dari eter sederhana hingga yang rumit.
• Direaksikan dan dilepas dengan berbagai kondisi reaksi.
• Bebrapa eter yang digunakan untuk melindungi gugus alkohol adlh:
1. Metil eter (ROMe)

1.1. Pembentukan:
a. CH2N2, silica gel, 0-10oC, 100% yield.
S S S S
CH2N2, Et2O
OH Silika gel CH3O
83% O O
O O
H H
OH OCH3
b. Pada –OH karbohidrat yg bertambah sifat asamnya, dan untuk
mengurangi faktor sterik, t-BuOK sbg basa dpt digunakan.
O OH O OCH3
t-BuOK, MeI
O THF, 100% O
O O O O
O O
1.2. Pelepasan:
a. BBr3, EtOAc, 1 jam, 95% yield.
b. BBr3, CH2Cl2, 1 jam, high yield.
2. 2-Metoksietoksimetil eter (MEM Eter): CH3OCH2CH2OCH2OR
2.1. Pembentukan:
a. MEMCl/ CHCl3, reagen DIPEA (diisopropil etil amina)
MEM akan masuk kepada salah satu OH dari diol.
CO2Me CO2Me CO2Me

SPh SPh SPh
MEMCl, CHCl3
+
o
DIPEA, 0 C
HO HO MEMO
OH OMEM OH
49% 19%
2.2. Pelepasan
a. TiCl, CH2Cl2, 0oC, 20 min, 95% yield.
3. Benzil eter (Bn-OR / Bzl-OR): PhCH2OR
3.1. Pembentukan:
a. BnCl, serbuk KOH, 130-140oC, 86% yield.
b. NaH, THF, BnBr, Bu4N+I-, 20oC, 3 jam, 100% yield
(Umumnya digunakan untuk melindungi OH yg terhalang.
c. Alkohol primer dapat dilindungi secara selektif
menggunakan BnBr, NaH, DMF tanpa bereaksi dengan
alkohol sekunder.
Br Br
CH3 CH3
BnBr, NaH, DMF
-70oC,40 min, 97%

H H
OH OH OH OBn
d. Benzilbromida, benzena, Ag2O, r.t., 24 jam, 76-90% yield.
OH BnBr, Ag2O OBn
Benzen, MS 3A
COPac COPac
R r.t., 24 jam, 76-90% R
R = alkil, Pac = Phenacyl = PhC(O)CH2
3.2. Pelepasan
a. H2/Pd-C, EtOH, 95% yield. Paladium.
b. FeCl3, Ac2O, 55-75% yield. Laju pelepasan gugus benzil
pada poisisi 6-, 4-, dan 2- dalam glukosa adlh 125:24:1.
OBn (125 x lebih mudah dibanding posisi 2)
4 6
O
(24 x lebih mudah dibanding posisi 2) BnO
HO 2 OH
OBn
c. CrO3, AcOH, 25oC, 55-75% yield.

Jika ada glikosida atau asetal akan ikut terlepas, tetapi ester stabil.
4. Trifenilmetil eter (Tr-OR): Ph3C-OR
4.1. Pembentukan:
a. Ph3CCl, DMAP (4-N,N-dimetilaminopiridin), DMF
OH OTr
6 6
O Ph3CCl, DMAP
O
HO HO
o
HO 1 DMF, 20 C, 12 h HO 1
OH 88% OH
OCH3 OCH3
Jika reaksi diperpanjang hingga >18 jam, kemungkinan

OH sekunder juga akan terlindungi dengan 68-70% yield.
4.2. Pelepasan
a. Asam formiat, eter, 45 min, 88% yield.
O OBz O OBz
HCO2H
O O
O OTr O OH
OR R = Ac 92% OR
R = TBDMS 88%
b. CuSO4 anhidrat, benzen, pemanasan, 89-100% yield.

dengan reagen ini, meskipun ada asil (AcO) tidak terjadi
migrasi.
c. SiO2, benzen, 25oC, 16 jam, 81% yield. Dapat dilakukan
dalam kolom.

5. Trimetilsilil eter (TMS-OR): (CH3)3Si-OR
• Sejumlah reagen sililasi digunakan untuk melindungi gugus
hidroksil.
• Hidroksil yang kurang terhalang secara sterik mudah disililasi,
akan tetapi juga labil dan mudah terlepas jika terhidrolisis oleh
asam atau basa.
• Selain untuk tujuan proteksi, trimetilsililasi juga digunakan untuk
derivatisasi bebrapa gugus fungsi untuk menurunkan
volatilitasnya untuk tujuan analisis dengan GC/GC-MS.
5.1. Pembentukan:
a. Me3SiCl, Et3N, THF, 25oC, 8 jam, 90% yield.
b. Me3SiCl, Li2S, CH3CN, 25oC, 12 jam, 75-95% yield.

OH OTMS
6 6
O O
Me3SiCl, Et3N TMSO
HO
HO 1 THF, 20oC, 8 h TMSO 1
OCH3
OCH3
OH OTMS
5.2. Pelepasan
a. Bu4N+F-, THF, kondisi aprotik.

b. K2CO3, MeOH anhidrus, 0oC, 45 min, 100% yield.
OTMS OH
6 6
O K2CO3, MeOH O
TMSO o
C, 45 min TMSO
TMSO 1 TMSO 1
OCH3 OCH3
100%
OTMS OTMS

6. t-Butildimetilsilil eter (TBDMS-OR): t-BuMe2SiOR
• TBDMS eter adalah salah satu jenis gugus pelindung silil yang
sangat populer dalam sintesis kimia.
• Mudah dimasukkan dengan berbagai reagen, cukup stabil thd
berbagai jenis reaksi, dan dengan mudah dilepas pada kondisi
yang tidak menyerang gugus fungsi lain.
• 104 kali lebih stabil thd hidrolisis dibanding TMS.
• Cukup stabil thd basa, tetapi relatif sensitif thd asam.
• Kemudahan memasukkan dan melepas TBDMS dipengaruhi oleh
faktor sterik, shg sering digunakan secara selektif thd molekul
dengan banyak gugus fungsi yang berbeda secara sterik.
• Relatif mudah memasukkan TBDMS pada alkohol primer dengan
adanya alkohol sekunder.
• Pada kondisi basa cenderung migrasi kepada hidroksil sebelahnya.
• Migrasi di dalam molekul nukleosida sangat dipengaruhi oleh

pelarut, dan lebih cepat terjadi migrasi dalam pelarut aprotik.
6.1. Pembentukan:
a. TBDMSCl, imidazole, DMF, 25oC, 10 jam, high yield.
Merupakan metode yang umum digunakan untuk memasukkan

TBDMS pada alkohol faktor sterik rendah. Bekerja dengan baik
pada konsentrasi larutan tinggi.
Berbagai kombinasi reagen juga digunakan untuk sililasi fenol,

hidroperoksida, hidroksilamina. Tetapi kondisi ini kurang efektif
untuk sililasi tiol, amina, dan karboksilat.

HO HO
SO2Ph SO2Ph
TBDMSCl,
Imidazole
DMF, >79%
HO TBDMSO
6.2. Pelepasan:
a. Pelepasan secara selektif TBDMS primer yang mengandung

sekunder dapat dilakukan dengan reagen asam (asam asetat)
BOCHN OTBDMS BOCHN OTBDMS

AcOH, H 2O
THF,15 jam, 30oC

O CH2OTBDMS O CH2OH
O O

II. PERLINDUNGAN GUGUS KARBONIL
• Dalam melakukan sintesis langkah ganda yang mengandung
gugus karbonil, gugus tsb kadang-kadang harus dilindungi
menggunakan nukleofil kuat atau cukup kuat, misalnya:
- reagen organometalik - reagen oksidator
- reagen reduktor yang berifat asam, basa, katalitik, atau hidrida
• Gugus karbonil mempunyai urutan reaktivitas sbb:
aldehid asiklik keton,
> > siklopentanon >
(alifatik > aromatik) sikloheksanon
keton a,b -tak tersubstitusi,

> keton aromatik.
keton a,b-disubstitusi
• Dengan demikian keberadaan beberapa gugus aldehid/keton

secara bersamaan dapat dilindungi secara selektif berdasar
reaktivitasnya.
• Gugus pelindung yang sangat berguna dalam melindungi gugus
karbonil adalah tioasetal dan ketal baik asiklik maupun siklik.
• Gugus pelindung tsb dimasukkan dengan adanya asam,
alkohol/diol/tiol/ditiol.
• Asetal dan ketal baik asiklik maupun siklik stabil thd larutan
basa, nukleofil (reagen organometalik), reduktor hidrida.
1. Asetal dan Ketal

1.1. Pembentukan:
a. (MeO)3CH, MeOH anhidrus, TsOH, refluks, 2 jam.
OEt OEt
(MeO)3CH, anhyd
MeOH, TsOH, refluks, 2 jam
O O
H C O CH
MeO OMe
1.2. Pelepasan
a. 10% H2O, silika gel, CH2Cl2, 18 jam, r.t.
Bila menggunakan HCl, maka THP akan terlepas
diikuti pembentukan siklisasi.
OEt O
10%H2O, Silika gel C
OEt H
THPO THPO
CH2Cl2, 18 jam
HCl
O
C
H
O
b. AcOH, H2O, 89% yield.
H3CO OCH3 AcOH, H 2O H3CO

TBDPSO O
OCH3 89% TBDPSO

III. PERLINDUNGAN GUGUS KARBOKSIL
• Asam karboksilat dilindungi dengan beberapa alasan:

1. Menutup proton bersifat asam agar tidak terjadi interfer
dengan rteaksi yg dikatalisasi dengan basa,
2. Menutup gugus karboksil untuk menjaga reaksi adisi
nukleofilik,
3. Improvisasi penanganan, misalnya, mengurangi kelarutan
dalam air, mendapatkan karakteristik data spektrum NMR,
agar lebih volatil untuk analisis GC/GC-MS).
Beberapa gugus pelindung untuk asam karboksilat:
1. Metil ester : RCOOCH3

1.1. Pembentukan:
a. MeOH, HBF4, Na2SO4, 25-60oC, 15 jam, 45-94% yield.
NH 2
ROH, HBF4, Na2SO4 NH 2
HOOC
(CH2)n COOH ROOC
o
25-60 C, 15 jam (CH2)n COOH
45-94%
R = Me, Et, i-Pr, Bzl, sikloheksil
1.2. Pelepasan:
a. Pig liver esterase. Efective untuk memutus salah satu
dari pasangan ester simetris.
H pig liver esterase H

MeOOC COOMe pH 6,8 MeOOC COOH
99%
COOMe pig liver esterase COOH
COOMe 98% kemikal COOMe

96% ee

2. Fenasil (Phenacyl) ester: RCOOCH2COPh
2.1. Pembentukan:
a. Fenasilbromida, trietilamin, etil asetat, r.t, 18 jam, 98% yield.
OH Fenasil-Br, Et3N, OH
Etil asetat
COOH CO-Phenacyl
R r.t., 18 jam, 98% R
2.2. Pelepasan:
a. Zn/HOAc, 25oC, 1 jam, 90% yield.
b. Zn-Cu/HOAc, 25oC, 8 jam, 83-93% yield.
OH OH
Zn-Cu, HOAc
CO-Phenacyl COOH
R r.t., 8 jam, 80-93% R
IV. PERLINDUNGAN GUGUS AMINO
• Berbagai pelindung untuk gugus amino telah banyak dikembangkan,
misalnya:
A. karbamat (>N-CO2R) digunakan untuk melindungi asam amino
dalam sintesis peptida dan protein,
B. amida (>NCOR) untuk pelindung dalam sintesis alkaloid dan
pelindung basa nitrogen dalam adenin, sitosin, guanin pada
sintesis nukleotida.
• Karbamat dibuat dari reaksi amina dengan berbagai variasi reagen,
misalnya kloroformat adalah reagen yang paling banyak digunakan.
• Amida dibuat dari klorida asam.
• n-Alkil karbamat dilepas dengan hidrolisis-asam, n-alkilamida dilepas
dengan hidrolisis asam atau basa dengan refluks seperti pemutusan
ikatan peptida.

A. Karbamat (>N-CO2R)
• Karbamat digunakan untuk melindungi asam amino agar
menurunkan rasemisasi dlam sintesis peptida.
• Rasemisasi terjadi dalam reaksi penggandengan N-protected
menggunakan katalisator basa, asam amino yg diaktivasi dengan
karboksil, dan juga dalam senyawa-antara oksasolon yang segera
terbentuk dari asam amino yang dilindungi dengan N-acyl.
Y H R OH R
H O O
R H
R
O
HN O N O N O N O
R' R' R' R'

(R' = alkil, aril) oksasolon
• Untuk meminimalkan terjadinya rasemisasi, dilakukan dengan cara:

penggunaan pelarut nonpolar, basa yang minimal, suhu reaksi
rendah.
• Selain cara di atas, karbamat (R’ = O-alkil atau O-aril) merupakan
gugus pelindung yang efektif untuk meminimalkan terjadinya
rasemisasi.
• Penggunaan karbamat dengan R’ = O-t-Butil (BOC) dalam
pembentukan oksasolon selama reaksi penggandengan yang
dikatalisasi dengan basa dilaporkan tidak terjadi rasemisasi.
• Beberapa karbamat yang digunkan adalah:
- t-Butil (BOC): mudah lepas oleh hidrolisis-asam.
- benzyl (Cbz / Z): mudah lepas oleh hidrogenolisis katalitik.
- 2,4-dichlorobenzyl: stabil thd hidrolisis-asam saat melepas Cbz/BOC.
- 2-(biphenylyl)isopropyl: lebih mudah lepas dibanding BOC meng-
gunakan asam asetat.
- 9-florenylmethyl (Fmoc): mudah lepas oleh b-eliminasi mengg. basa.
- Isonicotinyl: mudah lepas dengan reduksi menggunakan Zn/AcOH.
- allyl: mudah lepas dengan isomerisasi yang dikatalisasi dengan Pd.
1. 9-Fluorenylmethyl Carbamate (Fmoc-NR2):
Pembentukan: H2C O C NR2

O
a. Fmoc-Cl, NaHCO3 lrt. dioksan, 88-98% yield.
NaHCO3
COOH + Fmoc-Cl COOH
aq.dioxane
isoleucine
NH2 NH-Fmoc
Pelepasan:
a. Basa amina dalam DMF, misalnya 20% piperidine, < 1 menit
COOH N COOH
H
DMF isoleucine
NH-Fmoc NH2
2. 2,2,2-Trichloroethyl Carbamate
2,2,2-Trichloroethoxycarbonyl-NR2 : Troc-NR2
Cl3CCH2OC(O)NR2
Pembentukan:
a. 2,2,2-Trichloroethoxycarbonyl chloride, NaHCO3 atau NaOH atau
pyridine
H3C COOH H3C COOH
Troc-Cl, NaHCO3
alanine
NH2 Me2CO, H2O NH-Troc
Pelepasan:
a. Zn/AcOH, r.t., 30 menit
COOH COOH
Zn, AcOH
BzlO BzlO
NH-Troc
r.t., 30 min NH2

3. t-Butyl Carbamate (BOC group): (CH3)3COC(O)NR2
• Banyak digunakan untuk proteksi amina dalan sintesis peptida. Tidak
terhidrolisis dlm kondisi basa dan bersifat inert thd reagen nukleofilik.
Pembentukan:
a. (BOC)2O, NaOH, H2O, 25oC, 10-30 menit, 75-95%.
Reagen ini paling banyak digunakan untuk proteksi
menggunakan BOC, karena mempunyai keuntungan bahwa
produk sampingnya tidak berbahaya dan mudah ditangani.
COOH COOH
(BOC)2O, NaOH
H2O, 25oC, 30 min
NH2 NHBOC
Pelepasan:
a. Pemanasan dalam pelarut diphenyl ether (185oC, 20-30 menit,
97% yield).
O
b. Bromocathecolborane B Br
O
B. Amida (>NCOR)
• Pelindung amida umumnya dibuat dari klorida asam atau anhidrat.
• Stabil thd hidrolisis-asam atau basa, tetapi dapat dihidrolisis
dengan kuat dengan pemanasan pada larutan asam/basa kuat.
• Kebanyakan amida sederhana kestabilannya thd hidrolisis adalah:
benzoil > asetil > formil.
• Labilitas/ketidak-stabilan haloasetil thd hidrolisis-asam adalah:
F3CCO > Cl3CCO > Cl2CHCO > ClCH2CO > CH3CO
1. Foramida (R2NCHO)
Pembentukan:
a. 98% HCO2H, Ac2O, 25oC, 1 jam, 78-90% yield.
b. HCO2H, DCC (dicyclohexylcarbodiimide), pyr, 0oC, 4 h,
87-90% yield.
O O O
H
H2N CH C OH H C N CH C OH
CH2 CH2
HCO2H
Ac2O 25oC, 1 jam
HN HN
Pelepasan:
a. HCl, H2O, dioksan, 25oC, 48 jam, 80-95% yield.

b. H2/Pd-C, THF, HCl, 25oC, 5-7 jam, ~100% yield.
c. 15% H2O2, 60oC, 2 jam, 80% yield.
d. hn, 254 nm, CH3CN, 100% yield.
e. NaOH, H2O, refluks, 18 jam, 85% yield.

2. Asetamida (R2NAc)
Pembentukan:
a. C6F5OAc, DMF, 25oC, 1-12 jam, 78-91% yield. Merupakan
pelindung yang selektif meskipun ada alkohol.
b. Ac2O, 18-crown-6, Et3N, 87-90% yield. Crown ether akan
membentuk kompleks dengan amina primer, sehingga amina
sekunder dapat dilindungi dengan gugus –Ac.
c. AcOC6H4-p-NO2, pH 11
O
O O
H3C C O NO2 O
C C
H2N OH H3C C N OH
NH 2 pH 11 H NH 2
Pelepasan:
a. 1,2 N HCl, refluks, 9 jam, 61-77% yield.
b. 85% hydrazine, 70oC, 68% yield.
c. Hog kidney acylase, pH 7, H2O, 36oC, 35 jam.
NH 2
NHAc F3 C
F3 C (CH2)n CO2H
(CH2)n CO2H Hog kidney acylase NH 2
H2O, pH 7 F3 C
(CH2)n CO2H
97%
d. Untuk amida sederhana yang sulit dideproteksi, dapat

dikonversi dulu menjadi turunan BOC yang akan menurunkan
elektrofilisitas karbamat karena BOC merupakan steric bulk.
O O
(BOC)2O NH2NH2 HCl
R N C R R N C R R N H R N H
DMAP, CH3CN EtOAc
H BOC BOC H

3. Pelindung lain dalam bentuk amida yang juga sering
digunakan adalah:
- trichloroacetamida (TCA): R2NCOCCl3
- trifluoroacetamida (TFA): R2NCOCF3
- dan masih banyak jenis lainnya.

SINTESIS BAHAN OBAT
KONVERSI 1 – 2 LANGKAH & LANGKAH GANDA
(Kuliah ke-6)
Disusun oleh:
Hendig Winarno
FAKULTAS FARMASI
Okt 2014
123
KONVERSI SATU LANGKAH DAN DUA LANGKAH
Konversi Satu Langkah
A B
• Sintesis organik yang hanya melibatkan konversi/transformasi satu
langkah, misalnya konversi gugus fungsi, reaksi memperpanjang
rantai. R'ONa
RCH2CH2-X RCH2CH2-OR'
KOH, EtOH
RCH2CH2-X RCH=CH2
H NO2
HNO3
H2SO4
50oC

Konversi Dua Langkah
A C
B
• Seringkali dalam melakukan sintesis organik, senyawa target yang

diinginkan tidak dapat diperoleh dari hanya satu langkah
konversi/transformasi, tetapi memerlukan 2 langkah reaksi/konversi,
misalnya reaksi sbb:
O O
O O O O
O O +
CH3C Cl , pyr MeOH/H
H3C C
O O H3C OCH3
O O
1 2 3
• Untuk mendapatkan senyawa target b-ketoester 3 harus melalui
senyawa-antara 2, meskipun senyawa 2 tidak perlu dimurnikan dulu
dan langsung dapat dilakukan metanolisis.
Beberapa contoh lain konversi dua langkah
• Eliminasi-adisi
KOH alk HBr
CH3CH2CH2Br CH3CH CH2 H3C CH CH3
+ + Br
H H
CH3CH2CH2OH CH3CH CH2 H3C CH CH3
H2O
OH
H + 1. B2H6
H3C CH CH3 CH3CH CH2 2. H O , CH3CH2CH2OH
2 2
OH NaOH
• Sibstitusi-substitusi
Na CH3CH2Br
CH3OH CH3ONa CH3O CH2CH3
NaNH2 CH3CH2Br
CH3C CH CH3C CNa CH3C C CH2CH3
• Adisi-substitusi
HBr CH3ONa
CH3CH CH2 CH3CH2CH2Br CH3CH2CH2OCH3
H2O2
• Adisi-eliminasi
Br2 2 NaNH2
CH CH CH CH C C
Br Br
• Dimerisasi-adisi (hidrogenasi)
(sheet no. 91)

SINTESIS LANGKAH GANDA
• Berbagai senyawa yang mempunyai aktivitas biologi umumnya rumit
dan sintesisnya memerlukan berbagai langkah/multi-step.
• Karena itu strategi sintesis merupakan faktor penting dalam
merancang langkah-langkah yang diperlukan.
• Seperti penjelasan pada kuliah pertama, sintesis perlu dilakukan jika
lebih menguntungkan dibanding isolasi.
• Faktor lain yang tidak kalah penting di dalam merancang sintesis
adalah junmlah langkah (baik seri maupun paralel) dan yield.
• Misalnya, jika sintesis suatu senyawa memerlukan 10 langkah seri,
maka meskipun setiap langkah memberikan yield tinggi (misal 90%),
tetapi overall yield menjadi rendah, yaitu 0,910 x 100% = 34,9%.
• Berikut diberikan beberapa contoh reaksi langkah ganda dalam
sintesis senyawa sederhana.
Sintesis atropin sulfat (61)
• Nama kimia atropin sulfat adalah a-(hidroksimetil) benzena asam

asetat-8-metil-azabisiklo [3,2,1] okt-3-il ester sulfat (2,1) (garam)
monohidrat.
• Alami:
Diisolasi dari tanaman Solanaceae, terutama Atropa belladona,
Hyosciamus neger, dan Datura stramonium.
Rasemisasi parsial yang menghasilkan campuran atropin dan
hyosciamin akan berlangsung pada saat dilakukan ekstraksi. Hal
ini dapat dihindari dengan cara menambahkan alkali dingin encer
atau direfluks dengan kloroform.

• Sintesis:
Sintesis atropin sulfat dilakukan melalui 4 langkah reaksi

dengan tahapan sbb:
(1) Preparasi tropinon (57) dari dialdehidasuksinat (55), metilamin,

dan asam asetondikarboksilat (56) berdasarkan reaksi Robinson-
Schop.
(2) Reduksi tropinon (57) dalam kondisi yang tepat menghasilkan

tropin (58)
(3) Reaksi esterifikasi senyawa 59 dengan tropin (58) menghasilkan

atropin (60).
(4) Penambahan larutan H2SO4-alkohol kepada atropin (60) dalam

aseton atau eter menghasilkan atropin.sulfat (61).

Skema sintesis atropin sulfat (61)
HO CH3 CH3
O
O N N
+ CH3NH2 + O
O H
O
HO O
HO
55 56 57 58
OH
O
CH3 CH3
N N OH
59
H OH H2SO4 H OH
2. SO4=.H2O
O O
ATROPIN (60)
ATROPIN SULFAT (61)
Sintesis Senyawa Hexadeca-8,10,12-triynoic acid
16
12
10
8 COOH
1
Hexadeca-8,10,12-triynoic acid (112)
• Senyawa hexadeca-8,10,12-triynoic acid, merupakan homolog
octadeca-8,10,12-triynoic acid, sebuah asam lemak trialkynic yang
diisolasi dari benalu teh (Scurrula atropurpurea).
• Baik isolat maupun derivat sintetiknya memiliki potensi sebagai
anticancer agent berdasarkan hasil uji aktivitas penghambatan
terhadap beberapa jenis cancer cell lines.
• Senyawa hexadeca-8,10,12-triynoic acid, yang merupakan senyawa
baru disintesis melalui beberapa tahap reaksi yang melibatkan berbagai
jenis mekanisme reaksi.
• Berikut disajikan skema sintesis dan tahapan-tahapannya, termasuk
teknik pemurniannya.
Skema Sintesis Hexadeca-8,10,12-triynoic acid (112)
H CH2OH KNH(CH2)3NH2
n-BuLi
101 CH3(CH 2)5 CH2OH H (CH 2)7OH
+ HMPA, THF 103 104
CH3(CH 2)5Br
102 OH n-BuLi
I2
C2H5 C H
OH
NaOH 106 CH3
H (CH 2)7OH C2H5 C (CH 2)7OH I (CH 2)7OH
Xylene CuI, pyrrolidine
108 CH3 105
107
n-BuLi
CH3(CH 2)2 I CH3(CH 2)2 H
110 I2
CuI, pyrrolidine 109
CrO3/H2SO4
CH3(CH 2)2 (CH 2)7OH
aseton
111
COOH
Hexadeca-8,10,12-triynoic acid (112)

SINTESIS BAHAN OBAT
LATIHAN
PENYELESAIAN SOAL
(Kuliah ke-7)
Disusun oleh:
Hendig Winarno
FAKULTAS FARMASI
2014 134
TUGAS MINGGU KE-3
Sabtu, 19 Sept 2015
Analisis
Retrosintetik
• Susun seperti menyusun Tulisan ilmiah Tinjauan/Review;

• Mengambil dari Web  harus diedit;
• Jika menterjemahkan menggunakan “Google translate”
atau lainnya  harus diedit;
• Tuliskan nomor sitasi dan daftar pustaka yang diacu.
135

S1-SBO-1-7-Rev HW 17092017

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

S1-SBO-1-7-Rev HW 17092017

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

SINTESIS BAHAN OBAT

5. Pembahasan Soal-soal persiapan UAS

SENYAWA AKTIF SINTESIS

1. Konversi dari satu senyawa menjadi senyawa lain

Jika berdasar 1, dan senyawa 1 sisa 0.05 mmol, maka

CH3 CH CH2 + Cl2 + H2O CH3 CH CH2 CH3 CH CH2

Yield 3 = (130/113):(125/71) x 100% = 65%

Konversi berdasar 1 = (74 – (30 – 26) :74) x 100% = 95%

Stabilitas Senyawa Target

Keamanan dalam Reaksi

1.1. Substitusi Nukleofilik (SN)

1.1.1. Mekanisme Substitusi Nukleofilik (SN)

• Ada beberapa perbedaan mekanisme untuk reaksi

SN2: Substitution nucleophilic bimolecular

• Gugus nukleofil Y: menyerang substrat dari posisi berlawanan

• Pada reaksi subsitusi di atas, jika salah satu konsentrasi

• Contoh lain SN2

• Jadi pada reaksi SN2, umumnya terjadi INVERSI

• Dalam praktek di laboratorium, reaksi SN2 sering digunakan

SN1: Substitution nucleophilic unimolecular

• Reaksi ini mengikuti order 1, laju reaksi hanya tergantung

• Mekanisme reaksi SN1 terdiri dari 2 langkah reaksi sebagai

Step 1: H3C C CH3 H3C C CH3 + Br-

• Step 1, merupakan pemutusan (ionik) ikatan (CH3)3C-Br

SN2: C primer > sekunder > tertier

• Berbeda dengan SN2, reaksi SN1 umumnya terjadi rasemisasi

Hal tersebut dapat

Hal ini sebaliknya dengan SN1,

• Dalam reaksi substitusi elektrofilik, juga dikenal adanya, SE2,

• Mekanisme SE2 analog dengan SN2, yaitu ikatan baru akan

• Ketiga jenis mekanisme di atas sulit dibedakan, semuanya

• Mekanismenya biasa disebut mekanisme ion arenium

1.2.3.1 SE1 pada senyawa aromatik

Contoh 1: Dekarbonilasi aldehid aromatik

1.3. Substitusi Radikal Bebas

• Proses radikal bebas meliputi sedikitnya 2 step:

1.3.1 Mekanisme Substitusi Radikal Bebas

Contoh reaksi substitusi radikal

Senyawa-antara ini cukup stabil karena mengalami resonasi.

Atau juga dapat bereaksi dengan spesi lain yang

Senyawa 2 lebih banyak terjadi dan senyawa 3 pada kondisi

• Sering terjadi pada ikatan rangkap, misalnya

• Reaksi adisi juga dapat dibedakan menjadi 2, yaitu:

• Langkah kedua: kombinasi karbanion dengan spesi positif

Contoh reaksi adisi

H2C CH2 + HX H3C CH2Br

Anti Markovnikov disebut

• Langkah kedua: karbokation (4) akan bereaksi dengan spesi

Adisi HCl pada alkena

Adisi H2SO4 pada alkena

- Laju reaksi tergantung pada konsentrasi kedua reaktan

• Gugus metil akan bergeser, sehingga karbokation sekunder

• Potensial energi rendah, mudah terbentuk

• Kharasch dan Mayo telah mengusulkan 2 mekanisme adisi yang

• Pada langkah inisiasi, radikal bebas akan menginisiasi

Mekanisme langkah (3): C C C C

1. Stabilitas radikal bebas yang terbentuk

• Alkilbenzena, selain dapat disubstitusi pada cincin, juga dapat

• Contoh: Adisi HBr thd 1-fenilpropena

• Jika tanpa peroksida, Br akan menyerang C dekat dengan

• Kedua mekanisme tersebut melalui karbokation sekunder atau

• Perbedaan adisi elektrofilik dan adisi nukleofilik antara lain:

• Jika atom/gugus tersingkir dari atom bersebelahan (posisi a,b