STUDI BIOFARMASI PADA TIM DOSEN

PEMBERIAN OBAT SECARA

INTRAPULMONER (AEROSOL)
ANATOMI FISIOLOGI SISTEM
PERNAPASAN

Sistem pernapasan manusia terbagi menjadi dua

bagian, yaitu sistem pernapasan bagian atas dan
bawah
Sistem pernapasan atas terdiri dari hidung, nasal
cavities, nasofaring dan orofaring
Berfungsi menyaring partikel partikel udara,
melembabkan dan menghangatkan udara inspirasi
Sistem pernapasan bawah terdiri dari laring,
trakea, bronkus dan alveoli

2
ANATOMY AND PHYSIOLOGY OF
THE RESPIRATORY SYSTEM

3
Paru-paru kanan dan kiri memiliki ukuran yang berbeda.
Paru-paru bagian kanan terdiri dari tiga lobus : lobus
superior, medius dan inferior.
Paru-paru bagian kiri lebih kecil dengan terdiri dari dua
lobus yaitu lobus superior dan inferior
ANATOMY AND PHYSIOLOGY
(AIRWAYS)

Lumen terminal brochioles

0,5-1 mm

Cairan dengan
ketebalan 0,4-0,5 µm
 ANATOMY AND
PHYSIOLOGY
Daerah konduksi Daerah transisi/ pertukaran

1. Hidung 1. Bronchiolus terminalis

2. Mulut 2. Bronchialus respiratorius
3. Trakea 3. Ductuli alveolaris pediculi
4. Bronkus 4. Saccus alveolaris (70-95 m2)
5. Silia 5. Dinding alveoli
6. Getah bronkus Sel penutup (pneumosit membran
dan granul) bersifat fosfolipida,
anyaman kapiler, kerangka
kolagen, penyelubung alveoler
(surfaktan, fosfolipid,
mukopolisakarida, dan protein)
 DIANTARA TRAKEA DAN SACUS ALVEOLARIS
TERDAPAT 23 CABANG YANG TERBAGI :

• 16 percabangan I • 17 percabangan II
(Daerah konduksi) (Daerah transisi)
• Zona peralihan dan
• Menyalurkan udara dari zona respirasi tempat
dan ke lingkungan luar terjadinya pertukaran
• Bronkus, Bronkiolus gas
dan Bronkiolus • Bronkiolus
Terminalis Respiratorius, Duktus
Alveolari dan Alveoli
 DAERAH KONDUKSI -
HIDUNG
• Jalan masuk : epitel tebal, berlapis, mengandung kelenjar sebaseus dan
bulu yang keras
• Pusat hidung : epitel menyerupai kanal bertumpuk, silia dan sel gobet
• Fungsi :
- respirasi
- menjaga proses kelembabapan
- penyaringan partikel (bulu dan epitel rambut getar)
- menahan partikel-partikel dengan tumbukan/pengendapan (mukosa)
-mekanisme pertahanan : kecepatan 7 mm/dtk (bersin, membuang ingus
atau penelaan)
DAERAH KONDUKSI
•Faring (persimpangan antara jalan pernafasan dan
makanan)
nasofaring
orofaring
laringofaring
•Trakea (cincin tulang rawan)dipisahkan oleh karina
menjadi dua bronkus (kanan dan kiri)
•Bronkus tertutup sel epitel yang terdiri atas: lapisan
mukosa, silia, cairan pembasah cilia, sel silia, sel basal
dan membran
DAERAH KONDUKSI
• Silia
Fungsi :
pertahanan (mengeluarkan getah bronkus dan
cairan aveolar)
pergerakan terjadi dari depan ke belakang secara
spiral searah jarum jam
(proses clearence)
 DAERAH KONDUKSI
Getah bronkus
Sumber : kelenjar bronkus (trakea dan bronkus besar)
Komposisi : setiap 100 g terdiri atas 94,79% air dan 1,13% kadar abu,
DNA 0,028%, glikosida 0,951%, protein 1%, lipida 0,840% bagian
bukan air 5%
Jika ditambahkan 2 bag air suling ke 1 bag dahak terbagi atas 3 fase :
 Fase atas (busa) terdiri atas surfaktan lipid dan lesitin dipalmitat
 fase air terdiri atas protein, komponen darah, uraian musin (amilase),
enzim (lisosom, protease dan enzim bakteri)
Fase berbentuk gel struktur berbentuk serabut(fibril)
 DAERAH TRANSISI
• Bronkiolus Respiratorius
• Duktus Alveolari
• Alveoli
• Sel penutup tipe I dan tipe II (surfaktan)
• Sel epitel lain (makrofag, limfosit, plasma dan mast)
 SURFAKTAN
Merupakan lapisan penyelubung alveoli
Komposisi : dipalmitat, kolesterol, trigliserida dan asam
lemak bebas
Menurunkan tegangan permukaan alveoli
Keadaan patologi ↓ surfaktan : membran hyalin (utama)
emboli, edema paru perokok
STRUKTUR DINDING
PARU
•Epitelium
•Sel Otot Halus
•Gland Cell
•Nerves
•Defensive Cell
•Blood supply
CENTRAL AIRWAY

Lumen
Aerosol
Mucus 1
Cilia 2
3
Epithelium

4
Blood Vessel

Submucosa

Smooth muscle 5
Epitelium
Satu lembar lapisan sel-sel
kontinyu pada permukaan
lumenal
Terdiri dari berbagai jenis sel
Sel Otot Halus
Daerah (dari) jaringan
penghubung yang mengandung
sistem syaraf dan pembuluh
darah
Kontraksi atau relaksasi otot
halus mempunyai satu pengaruh
langsung pada saluran udara
dan dengan demikian
mempengaruhi airflow dalam
jaringan.
GLAND CELLS
•Terletak dalam submucosa dari jaringan tulang rawan
saluran pernapasan dan dalam lapisan tipis batang
tenggorok adalah kelenjar yang mengeluarkan mucus ke
dalam lumen saluran udara
•Setiap kelenjar lendir terdiri dari saluran pipa ciliated,
saluran pipa pengumpulan, tubules lendir, dan tubules
pengeluaran
•Mucus yang dikeluarkan melalui saluran pengumpulan dan
saluran ciliated ke dalam lumen saluran udara
•Sel-sel Goblet terletak di epithelium saluran udara,
mensekresi mucus langsung ke dalam lumen saluran udara
Nerves
Saluran udara dilengkapi
dengan sistem syaraf afferent
dan efferent berturut-turut
berupa sensor dan efector
pengaturan pernapasan sistem
saraf pusat
Defensive Cell
Macrophages alveoli berupa sel
monointi yang bergerak berada
dalam interstitium dan lumenal
permukaan alveoli
Sel-sel ini mempagositosis
bahan asing, partikel, atau
mikroorganisme di alveoli,
setelah itu mereka tinggal dalam
gelembung paru-paru atau
berpindah tempat ke mukosiliari
atau ke dalam jaringan getah
bening
BLOOD SUPPLY
•Sistem kardiovaskuler mungkin dapat dibagi menjadi dua
komponen : sirkulasi paru-paru dan sirkulasi sistemik.
Sirkulasi berkenaan dengan paru-paru membawa darah
deoxygenated dari bilik jantung kanan ke paru-paru dan
kembali darah oxygenated dari paru-paru ke/pada atrium kiri
•Pembuluh darah arteri bercabang membentuk arteri paru paru
dan intra paru-paru yang lebih kecil
•Pembuluh darah vena mengembalikan darah dari paru-paru ke
atrium kiri
 AEROSOL

Kabut yang dibentuk oleh partikel-partikel padat atau cairan

yang terdispersi dalam udara atau dalam gas, partikelnya cukup
halus hingga tetap terdispersi dalam waktu singkat
Diamter 5 µm
Fase pendispersi dan terdispersi
Efektivitas (muatan partikel, kehalusan partikel, distribusi
ukuran partikel, perbandingan bobot jenis gas/cairan)
KEUNTUNGAN PENGGUNAAN SEDIAAN
AEROSOL

Menghindari first pass metabolism

Kecepatan absorpsi sebanding dengan rute IV
Onset kerja cepat
User friendly, tidak sakit, non-invasive, tidak membutuhkan jarum
Dosis lebih rendah sehingga efek samping lebih rendah
Dapat untuk lokal maupun sistemik

Untuk obat CNS (central nervous system) merupakan site yang lebih
baik untuk onset yang cepat

Contoh : inhalation anesthesia, morfin dll

 KETERBATASAN

Sekali digunakan, penghilangan obat dari tempat absorpsi

sulit
 KEUNTUNGAN KARAKTERISTIK DARI
ABSORPSI MELALUI PARU-PARU

the highly vascularized respiratory mucosa,

large absorptive surface area,
thin air-blood barrier,
and the relatively low enzymatic activity in the lung
OBJECTIVE OF
MEDICATION

Local
Systemic
PERJALANAN AEROSOL
DALAM TUBUH
II. PENGHIRUPAN DAN
PERPINDAHAN
Faktor-faktor yang berpengaruh
Ukuran partikel
Cara pernapasan dan laju pengaliran udara
Aliran gas
Kelembaban (mempengaruhi aglomerasi)
Suhu (dari suhu rendah ke suhu tinggi)
Tekanan (peningkatan tekanan dapat meningkatkan penembusan)
Faktor-faktor yang berpengaruh
Ukuran partikel
Faktor-faktor yang berpengaruh
Cara pernapasan dan laju pengaliran udara

Pernapasan normal 12-15 daur per menit

Peningkatan laju inspirasi membawa partikel ukuran besar ke
dalam alveoli
Perlambatan ritme napas akan memperbesar waktu tinggal
partikel
 Faktor-faktor yang berpengaruh
Aliran gas (laminar dan turbulen)

Jika suatu tabung memiliki ukuran tetap laju

yang terjadi berbanding lurus dengan
V r P 4
viskositas  laminer
Laminer  Jika terjadi kelokan dan rintangan, laminer
t 8 l akan berubah menjadi turbulen, cairan akan
berputar

Bilangan Reynold menandakan terjadi atau

tidaknya turbulensi, bila :
d .v. Re < 2000 tidak terjadi turbulensi (respirasi
Turbulen R e tenang/perlahan)
 Re >2000 terjadi turbulensi (respirasi cepat
terjadi turbulensi di lubang hidung, faring,
trakea dan sebagian bronkus tapi tidak pada
Re= bilangan Reynold (2000)bronkiolus)
Faktor-faktor yang berpengaruh
Kelembaban
Paru-paru dalam 44 g/m 3
Udara ekspirasi 34 g/m3
Aerosol 30 g/m3
Aerosol dengan partikel tidak larut, tidak
dipengaruhi oleh kelembaban sedangkan
aerosol dengan partikel yang sedikit larut
akan menyebabkan diameter membesar 1,35-
1,55 kali sedangkan zat mudah larut
diameter akan membesar 3-7 kali

Tekanan
Pada saat pernapasan tekanan dalam paru-paru turun menjadi (-) 60-100
mmHg  menyebabkan masuknya aliran udara atau aerosol
Aerosol dibuat sedemikian agar saat dihirup tidak menyebabkan perubahan
tekanan pada permukaan paru
III. CARA PENAHANAN ATAU
DEPO

Tumbukan karena kelembaman

Pengendapan karena gravitasi
Difusi/gerak Brown
 A. TUMBUKAN KARENA
KELEMBAMAN
Tumbukan karena kelembaman (partikel yang bergerak,
ukuran 0,5-50 um, peka pada perubahan arah, pada
permukaan hidung, pharynx dan segmen trakeo-bronkhus)
Kemungkinan terjadinya
U t .U .sin  tumbukan meningkat dengan
I meningkatnya laju partikel, laju
g .R aliran udara, sudut lekukan,
penurunan jari-jari bronkus
U = laju pengaliran udara
Kelembaman : kecenderungan
Ut = laju partikel semua benda fisik untuk
 = Sudut bengkokan bronkhus menolak perubahan terhadap
keadaan geraknya
R = jari-jari bronkhus
g = gaya tarik bumi
B. PENGENDAPAN KARENA GAYA
TARIK BUMI
Pengendapan karena gaya tarik bumi terjadi pada bagian akhir
bronkhus, dimana kecepatan aliran udara hanya tinggal 1-2
cm/s. Hal ini akan lebih berarti jika resultat debit inspirasi dan
ekspirasi setara dengan nol (ukuran partikel 0,1 – 50 µm)
 .g.d 2 Pengendapan partikel berbanding
Ut  terbalik dengan laju pengaliran
18 udara dan berbanding lurus dengan
bobot partikel

g = gaya tarik bumi

d = diameter partikel

 = bobot jenis partikel

= kekentalan udara

C. DIFUSI (GERAK BROWN)

• Aerosol dapat dipengaruhi oleh gerak brown yang

ditimbulkan oleh tumbukan molekul gas dengan
partikel yang tersuspensi di udara, hal ini
meningkatkan gerakan partikel untuk dapat terdepo
• Difusi/gerak Brown (terjadi di bronchiolus terminalis
dan alveoli, partikel berukuran submikron 0,6 µm)
C. DIFUSI (GERAK BROWN)
Difusi/gerak Brown (terjadi di bronchiolus terminalis dan alveoli, partikel
berukuran submikron)
1/ 2
 RT C 
 . 
 N 2 . .d 

 = laju perpindahan partikel

R = tetapan gas
T = suhu mutlak
N = bilangan Avogadro
C = faktor pembetulan Cunningham
= kekentalan udara
d = diameter partikel
 FAKTOR YANG
MEMPENGARUHI
PENAHANAN
Anatomi dan fisiologi saluran napas yang mempengaruhi sifat aliran
(ukuran saluran napas, frekuensi/irama dan pembagian, jumlah dan
besarnya sudut percabangan, dll.)
Sifat fisiko kimia partikel (ukuran partikel, muatan partikel, bobot
jenis partikel, bobot jenis gas pendorong, dll.)
Ukuran partikel 1-5um  menembus dan mengendap dalam alveoli
Ukuran partikel < 1 um  tidak akan mengendap dan keluar saat ekspresi
PENYERAPAN
Hidung (luas permukaan 80 cm2)
Mulut (75 cm2)
Trakea (tidak ada)
Bronkhus (belum dapat dikuantifikasi dengan tepat)
Alveoli (tempat penyerapan istimewa karena permukaannya luas;
dekat dengan pembuluh darah kapiler)
PENYERAPAN PADA
ALVEOLI
Mekanisme belum dapat ditentukan
Gas bius dan gas pernapasan melintasi sawar alveoli dengan
sangat cepat
Membran alveoli agak permeable terhadap sebagian besar
senyawa yang terlarut
Ion dan molekul kecil diserap lebih lambat
Protein seperti albumin dan globulin dapat diserap dengan baik
KETERSEDIAAN
HAYATI
PARAMETER YANG HARUS DIPASTIKAN SEBELUM UJI KH
SUATU AEROSOL
STABILITAS FISIKO KIMIA DAN TERAPEUTIK
DAERAH DEPO DAN PERANNYA
LAJU PENYERAPAN, METABOLISME DAN PEMBERSIHAN
PENGARUH BAHAN TAMBAHAN

Hewan, manusia, metode pembuatan aerosol, waktu kontak,

teknik deteksi ukuran partikel, kehomogenan ukuran partikel,
higroskopisitas, pemahaman tentang irama pernapasan
MODEL ‘FARMAKOKINETIK’
SALURAN NAPAS
 b
D4

D5
ZAT AKTIF UNTUK AEROSOL

menguntungkan bila konsentrasi zat aktif saat kontak lebih

besar dibandingkan bila diberikan lewat rute lain
bekerja pada permukaan saluran napas
pelarutan dalam cairan pembawa harus setinggi mungkin
aktivitas terapeutik harus tampak pada dosis kecil
BERBAGAI FAKTOR
FORMULASI YANG
BERPENGARUH
Keadaan zat aktif dalam sediaan
Ukuran partikel zat aktif (bila tidak terlarut)
Pelarut
Penambahan zat lain (memperlambat: minyak tumbuhan, PVP;
mempercepat: hialuronidase, surfaktan)
Jenis, tekanan dan jumlah gas pendorong
Bobot jenis campuran
EVALUASI
BIOFARMASETIK

Uji ketersediaan hayati (ada kesulitan)