STUDI BIOFARMASI PADA

PEMBERIAN OBAT
SECARA INTRAPULMONER
(AEROSOL)
Aerosol

 Kabut yang dibentuk oleh partikel-partikel

padat atau cairan yang terdispersi dalam
udara atau dalam gas, dan partikel cukup
halus hingga tetap terdispersi dalam
waktu singkat
 Saluran napas merupakan satu-satunya
organ tubuh yang berhubungan langsung
dengan lingkungan luar dan lingkungan
dalam tubuh. Oleh karena itu saluran napas
harus punya sistem pertahanan tubuh.
keuntungan
Menghindarkan hepatic first-pass metabolism

Kecepatan absorpsi dapat dibandingkan dengan rute IV

Onset kerja farmakologi cepat

User-friendly, tidak sakit, non-invasive, tidak

membutuhkan jarum
Keuntungan

Dosis lebih rendah dan sehingga efek samping lebih

rendah
Dapat untuk lokal dan sistemik

Untuk obat CNS, merupakan site yang lebih baik untuk

onset yang cepat

Contoh : Inhalation anesthesia, Morphine etc.

 Keterbatasan

 Sekali digunakan, penghilangan obat dari tempat absorpsi

adalah sulit
Objective of Medication

 Local
 Systemic
Cross-sectional view

a – nasal vestibule d – middle turbinate

b – palate e – superior turbinate (olfactory mucosa)
c – inferior turbinate f – nasopharynx
Site of drug
spray &
absorption
Anatomy and physiology
STRUKTUR DINDING PARU

Epithelium, sel otot halus, gland cell, nerves,

defensive cell, blood supply
CENTRAL AIRWAY

Lumen
Aerosol
Mucus 1
Cilia 2
3
Epithelium

4
Blood Vessel

Submucosa

Smooth muscle 5
 ALVEOLUS
Aerosol
Macrophage
Lumen
Surfactant 1
Epithelium

Interstitium 3 Lymphatic

Endothelium 5

Blood

Fate of inhaled drugs depositing in the airways. Aerosolized compounds delivered to the
lumenal surface of central (i.e., tracheobronchial) and peripheral (i.e., alveolus) airways
may be subject to different pharmacokinetic pressures. The sites of loss of a drug in
passage from the airway lumen to the site of therapeutic action in the central airways (e.g.,
smooth muscle) and peripheral airways (e.g., blood in pulmonary circulation) are depicted
in upper and lower diagrams, respectively. In the central airways, a drug may (1) interact
with the mucus layer, (2) be removed by the mucociliary escalator, (3) have restricted
access through the epithelium and be biotransformed or be complexed by epithelium-
associated
STRUKTUR DINDING PARU
Epithelium, sel otot halus, gland cell, nerves, defensive cell, blood
supply

Epithelium
 Satu lembar lapisan sel-sel kontinyu pada
permukaan lumenal
 Terdiri dari berbagai jenis sel
Cell Putative function
Ciliated columnar Mucus movement
Mucous (goblet) Mucus secretion
Serous Periciliary fluid; mucus secretion
Clara (nonciliated Xenobiotic metabolism; surfactant
epithelial) production
Brush Transitional form of ciliated epithelial cell

Basal Progenitor for ciliated epithelial and goblet

cells
Dendritic Immunity
Intermediate Transitional cell in differentiation of basal
cell
Neuroendocrine (Kultschitsky or APUD) Chemoreceptor; paracrine function

Alveolar type I Alveolar gas exchange

Alveolar type II Surfactant secretion; differentiation into
type I cell
Alveolar macrophage Pulmonary defense
Mast Immunoregulation
Sel otot halus
 Daerah [dari] jaringan penghubung yang
mengandung sistem syaraf dan pembuluh darah
 Kontraksi atau relaksasi otot halus mempunyai satu
pengaruh langsung saluran udara dan dengan
demikian mempengaruhi airflow dalam jaringan.
Gland Cells
 Terletak dalam submucosa dari jaringan tulang rawan
saluran pernapasan dan dalam lapisan tipis batang
tenggorok adalah kelenjar yang mengeluarkan mucus
ke dalam lumen saluran udara
 Setiap kelenjar lendir terdiri dari saluran pipa ciliated,
saluran pipa pengumpulan, tubules lendir, dan
tubules pengeluaran
 Mucus yang dikeluarkan melalui saluran
pengumpulan dan saluran ciliated ke dalam lumen
saluran udara
 Sel-sel Goblet terletak di epithelium saluran udara,
mensekresi mucus langsung ke dalam lumen saluran
udara
Nerves
 Saluran udara dilengkapi dengan sistem
syaraf afferent dan efferent berturut-turut
berupa sensor dan efector pengaturan
pernapasan sistem saraf pusat
Defensive Cells
 Macrophages alveoli berupa sel monointi
yang bergerak berada dalam interstitium dan
lumenal permukaan alveoli
 Sel-sel ini mem-phagocytize bahan asing,
partikel, atau mikro-organisme di alveoli,
setelah itu mereka tinggal dalam gelembung
paru-paru atau berpindah tempat ke/pada
eskalator mucociliary atau ke dalam
jaringan/tisu getah bening
Blood Supply
 Sistem cardiovasculer mungkin dapat dibagi
menjadi dua komponen : sirkulasi paru-paru
dan sirkulasi sistemik. Sirkulasi berkenaan
dengan paru-paru membawa darah
deoxygenated dari bilik jantung kanan ke
paru-paru dan kembali darah oxygenated dari
paru-paru ke/pada atrium kiri
 Pembuluh darah arteri bercabang membentuk arteri
paru paru dan intra paru-paru yang lebih kecil
 Pembuluh darah vena mengembalikan darah dari
paru-paru ke atrium kiri
Daerah konduksi Daerah pertukaran

1. Hidung 1. Bronchiolus terminalis

2. Mulut 2. Bronchialus respiratorius
3. Trakea 3. Ductuli alveolaris pediculi
4. Bronkus 4. Saccus alveolaris (70-95 m2)
5. Silia 5. Dinding alveoli
6. Getah bronkus Sel penutup (pneumosit
membran dan granul) bersifat
fosfolipida, anyaman kapiler,
kerangka, penyelubung alvoler
(surfaktan, fosfolipid,
mukopolisakarida, dan protein)
Perjalanan aerosol dalam tubuh
Penghirupan dan Perpindahan

Faktor-faktor yang berpengaruh

 Ukuran partikel
 Cara pernapasan dan laju pengaliran udara
 Aliran gas
 Kelembaban (mempengaruhi aglomerasi)
 Suhu (dari suhu rendah ke suhu tinggi)
 Tekanan (peningkatan tekanan dapat
meningkatkan penembusan)
 Penghirupan dan Perpindahan

Faktor-faktor yang berpengaruh

 Ukuran partikel
Penghirupan dan Perpindahan

Faktor-faktor yang berpengaruh

 Cara pernapasan dan laju pengaliran udara

Pernapasan normal 12-15 daur per menit

Peningkatan laju inspirasi membawa partikel ukuran besar ke
dalam alveoli
Perlambatan ritme napas akan memperbesar waktu tinggal
partikel
Penghirupan dan Perpindahan

Faktor-faktor yang berpengaruh

 Aliran gas (laminar dan turbulen)

V r 4 P

t 8 l

d .v.
Re 

Re= bilangan Reynold
Cara Penahanan atau Depo

 Tumbukan karena kelembaman

 Pengendapan karena gravitasi
 Difusi/gerak Brown
a. Tumbukan karena kelembaman

Tumbukan karena kelembaman (partikel yang bergerak, ukuran 0,5-

50 um, peka pada perubahan arah, pada permukaan hidung,
pharynx dan segmen trakeo-bronkhus)

U t .U .sin 
I Kemungkinan terjadinya
tumbukan meningkat
g .R dengan meningkatnya
diameter partikel, laju
U = laju pengaliran udara aliran udara, sudut
lekukan, penurunan jari-
Ut = laju partikel jari bronkus
 = Sudut bengkokan bronkhus
R = jari-jari bronkhus
g = gaya tarik bumi
b. Pengendapan karena gaya tarik bumi

Pengendapan karena gaya tarik bumi terjadi pada bagian akhir

bronkhus, dimana kecepatan aliran udara hanya tinggal 1-2 cm/s. Hal
ini akan lebih berarti jika resultat debit inspirasi dan ekspirasi setara
dengan nol (ukuran partikel 0,1 – 50 µm)

 .g.d 2
Ut 
18

g = gaya tarik bumi Pengendapan partikel

berbanding terbalik
d = diameter partikel
dengan laju pengaliran
 = bobot jenis udara udara dan berbanding
lurus dengan bobot
 = kekentalan udara partikel
c. Difusi (gerak Brown)

 Aerosol dapat dipengaruhi oleh gerak brown yang

ditimbulkan oleh tumbukan molekul gas dengan
partikel yang tersuspensi di udara, hal ini
meningkatkan gerakan partikel untuk dapat
terdepo
 Difusi/gerak Brown (terjadi di bronchiolus
terminalis dan alveoli, partikel berukuran
submikron 0,6 µm)
c. Difusi (gerak Brown)

Difusi/gerak Brown (terjadi di bronchiolus terminalis dan alveoli,

partikel berukuran submikron)
1/ 2
 RT C 
 . 
 N 2 . .d 

 = laju perpindahan partikel

R = tetapan gas
T = suhu mutlak
N = bilangan Avogadro
C = faktor pembetulan Cunningham
 = kekentalan udara
d = diameter partikel
 Faktor yang mempengaruhi penahanan

 Anatomi dan fisiologi saluran napas yang

mempengaruhi sifat aliran (ukuran saluran
napas, frekuensi/irama dan pembagian, jumlah
dan besarnya sudut percabangan, dll.)
 Sifat fisiko kimia partikel (ukuran partikel,
muatan partikel, bobot jenis partikel, bobot jenis
gas pendorong, dll.)
Penyerapan
 Hidung (luas permukaan 80 cm2)
 Mulut (75 cm2)
 Trakea (tidak ada)
 Bronkhus (belum dapat dikuantifikasi dengan
tepat)
 Alveoli (tempat penyerapan istimewa karena
permukaannya luas; dekat dengan pembuluh
darah kapiler)
Penyerapan pada alveoli
 Mekanisme belum dapat ditentukan
 Gas bius dan gas pernapasan melintasi
sawar alveoli dengan sangat cepat
 Membran alveoli agak permeable terhadap
sebagian besar senyawa yang terlarut
 Ion dan molekul kecil diserap lebih lambat
 Protein seperti albumin dan globulin dapat
diserap dengan baik
 KETERSEDIAAN HAYATI
PARAMETER YANG HARUS DIPASTIKAN SEBELUM UJI KH
SUATU AEROSOL

STABILITAS FISIKO KIMIA DAN TERAPEUTIK

DAERAH DEPO DAN PERANYA
LAJU PENYERAPAN, METABOLISME DAN PEMBERSIHAN
PENGARUH BAHAN TAMBAHAN

Hewan, manusia, metode pembuatan aerosol, waktu

kontak, teknik deteksi ukuran partikel, kehomogenan
ukuran partikel, higroskopisitas, pemahaman tentang
irama pernapasan
Model ‘farmakokinetik’ saluran napas
 b
D4

D5
Zat aktif untuk aerosol

 menguntungkan bila konsentrasi zat aktif saat

kontak lebih besar dibandingkan bila diberikan
lewat rute lain
 bekerja pada permukaan saluran napas
 pelarutan dalam cairan pembawa harus setinggi
mungkin
 aktivitas terapeutik harus tampak pada dosis kecil
Berbagai faktor formulasi yang
berpengaruh

 Keadaan zat aktif dalam sediaan

 Ukuran partikel zat aktif (bila tidak terlarut)
 Pelarut
 Penambahan zat lain (memperlambat:
minyak tumbuhan, PVP; mempercepat:
hialuronidase, surfaktan)
 Jenis, tekanan dan jumlah gas pendorong
 Bobot jenis campuran
Evaluasi biofarmasetik

 Uji ketersediaan hayati (ada kesulitan)