HUBUNGAN STRUKTUR- AKTIVITAS

SENYAWA PENEKAN SISTEM SARAF

PUSAT
OLEH
KELOMPOK II
LISNA
MADE SRIWAHYUNI
INDRIANI TASRIM
I GUSTI KETUT PUTRA
HAJA NINGSIH
Penekan sistem saraf pusat adalah senyawa yang dapat menghambat aktivitas sistem saraf
pusat.

Lima golongan penekan sistem saraf pusat berdasarkan efek farmakologi

Anastetika sistemik Sedatifa dan hipnotika

Relaksan pusat Obat antipsikotik

Obat antikejang
 Obat antikejang
 Merupakan senyawa yang secara selektif dapat menekan sistem saraf pusat dan digunakan
untuk mengontrol dan mencegah serangan tiba-tiba dari epilepsi tanpa menimbulkan
depresi pernapasan.
 Epilepsi adalah gejala kompleks yang dikarekterisasi oleh kambuhnya serangan hebat
disritmia otak disertai dengan gangguan atau hilangnya kesadaran dan kadang- kadang
disertai dengan pergerakan tubuh (kejang), biasanya waktunya pendek dan terjadi pada
orang tertentu.
 Sifat obat antikejang : - bersifat simptomatik
- meringankan gejala tanpa menyembuhkan
penyakit
- diberikan seumur hidup (epilepsi)
Klasifikasi serangan epilepsi

Serangan kejang parsial

Serangan kejang generalis

Serangan kejang yang tidak

diklasifikasikan dan status
epileptikus
Efek samping obat antikejang

Kerusakan
Kerusakan hati
sum-sum neuropati
dan ginjal
tulang

Gangguan
alopesia
saluran cerna
Mekanisme kerja obat antikejang
 Menekan sistem saraf pusat secara tidak selektif
 Aktivitasnya lebih ditentukan oleh sifat kimia fisika dan bukan oleh interaksinya dengan
reseptor spesifik
 Berstruktur tidak spesifik
 Menekan transmisi sinaptik pada sistem pengaktifan retikula di otak dengan cara
mengubah permeabilitas membran sel sehingga mengurangi rangsangan sel postsinaptik
dan menyebabkan deaktivasi korteks serebral
 Tidak oleh pembentukan kompleks dengan reseptor spesifik
 Pada umumnya mempunyai 2 struktur karakteristik yaitu gugus yg bersifat polar, biasanya
gugus imido, dan gugus yg bersifat lipofil.
 Kelompok obat antikejang

Turunan Turunan Turunan Turunan

barbiturat hidantoin oksazolidindion suksinimida

Turunan
Turunan Turunan Turunan
benzodiasepin asam dibenzazepin lain-lain
valproat
 Turunanan barbiturat

 Untuk mengontrol epilepsi, tetapi efeknya kurang selektif

 Efektif untuk mengontrol serangan grand mal dan parsial (psikomotor), kurang
bermanfaat untuk serangan petit mal
 Contoh: fenobarbital, mefobarbital, metarbital dan pirimidon
a. Fenobarbital
 Masa kerja Panjang, efektif mengontrol serangan grand mal dibanding petit mal
 Dosis: 50-100 mg 2-3 dd
b. Metarbital
 Efektif mengontrol serangan grand mal, petit mal, mioklonik atau tipe campuran
 Dosis: 100 mg 1-3 dd
c. Pirimidon (mysoline)
 Mengontrol serangan grand mal dan psikomotor
 Dosis: 250-1500 mg/hari
 Turunan hidantoin
 Efektif untuk mengontrol serangan grand mal dan parsial (psikomotor), kurangan
bermanfaat untuk serangan petit mal
 Contoh: mefenitoin Na, mefenitoin dan etotoin
a. Fenitoin Na
 Sifat sedatif sangat rendah, efektif mengontrol serangan grand mal bila
dikombinasikan dgn fenobarbital
 Tidak digunakan untuk serangan petit mal, kemungkinan meningkatkan frekuensi
serangan
 Efek samping: hiperplasia ginggival pd anak-anak dan hiperaktivitas
 Pemberian scr oral diabsorpsi scr lambat tetapi sempurna, kadar darah tertinggi
dicapai dlm 1,5-3 jam, dgn waktu paro dlm plasma ± 24 jam.
b. Mefenitoin
 Jarang digunakan sebagai obat antikejang karena menimbulkan hepatotoksik,
dermatitis, dan anemia aplastik
c. Etotoin
 Mempunyai efek antikejang lebih rendah dibanding fenitoin dan menimbulkan
efek sedasi lebih besar
 Turunan oksazolidindion

 Efektif untuk serangan petit mal, tidak efektif terhadap serangan grand mal
 Efek samping: iritasi lambung, mual pusing dan gangguan penglihatan,
yang lebih serius enimbulkan anemia aplastik, depresi sumsum tulang
belakang dan kerusakan ginjal
 Contoh: trimetadion dan parametadion
a. Trimetadion
 pra-obat, dalam tubuh dimetabolisis (N-demetilasi) menjadi senyawa aktif
dimetadion. Diabsorpsi dlm saluran cerna dgn cepat, waktu paro plasma ± 16 jam
b. Parametadion
 Aktivitas hampir sama dengan trimetadion, tetapi efek samping lebih rendah
 Diabsorpsi dlm saluran cerna dgn cepat, pada in vivo dimetabolisis (N-demetilasi)
menjadi senyawa aktif N-desmetilparametadion, waktu paro plasma ± 16 jam
 Turunan suksinimida
 Mempunyai aktivitas cukupan terhadap serangan petit mal dan tidak
efektif terhadap serangan grand mal. Aktivitasnya relatif sama dgn
turunan oksazolidindion dgn efek samping lebih rendah
 Contoh: fensuksimid, metsuksimid dan etoksuksimid
a.Etoksuksimid
 obat pilihan untuk pengobatan serangan petit mal dan efektif untuk
serangan mioklonik
 Pemberian secara oral obat diabsorpsi dlm saluran cerna dgn cukup
baik, kadar darah tertinggi dicapai dlm ± 3-7 jam, dgn waktu paro
dlm plasma ± 40-60 jam.
b.Metsuksimid
 Mempunyai aktivitas antikejang lebih tinggi dibanding fensuksimid
dan etoksuksimid, tetapi toksisitas lebih besar. Absorpsi obat dlm
saluran cerna cepat, waktu paro plasma ± 3 jam.
 Turunan benzodiasepin

 Penekan sistem saraf pusat yg terutama digunakan sbg sedatif-hipnotik & relaksasi
otot. Beberapa juga efektif utk serangan epilepsi, tetapi terbatas karena cepat
menimbulkan toleransi
 Contoh: klordiazepoksid, diazepam, klobazam, flurazepam, lorazepam, dan
klonazepam
a. Diazepam
 Efektif utk pengobatan status epileptikus akut bila diberikan scr parenteral. Masa kerja pendek,
sehingga pengontrolan jangka panjang kurang efektif, biasa dikombinasi dgn fenobarbital.
 Dosis: I.V.: 0,15-0,25 mg/kgbb, dapat diulang setelah 15 menit bila diperlukan
b. Klonazepam (Rivotril)
 Obat penekan sistem saraf pusat dg masa kerja yg panjang, efektif mengontrol serangan petit
mal dan mioklonik
 Dosis: 2-4 mg/hari
 Turunan asam valproat

 Yang digunakan untuk antikejang : asam valproat dan valpromid

Asam Valproat (Depakene, Leptilan)

 Untuk pengobatan serangan petit mal dan mioklonik. Aktivitas serangan terhadap petit
mal lebih besar dibanding klonazepam, tetapi terhadap serangan mioklonik lebih kecil
 Efek samping: relatif kecil, terutama adalah gangguan saluran cerna
 Dosis awal: 5-15 mg/kgbb/hari, dalam dosis terbagi
 Dosis pemeliharaan: 15-25 mg/kgbb/hari
 Turunan dibenzazepin

 Contoh: karbamazepin dan okskarbazepin

a. Karbamazepin (Tegretol, Temporol)
 Mempunyai spektrum antikejang luas, digunakan utk mengontrol serangan epilepsi
parsial, grand mal dan petit mal. Juga obat terpilih untuk pengobatan neuralgia
trigeminal dan glosofaringeal
 Efek samping: relatif lebih rendah dibanding fenitoin, seperti mengantuk &iritasi
lambung
 Diabsorpsi secara lambat pada saluran cerna, kadar plasma tertinggi dicapai setelah
6-12 jam, dgn waktu paro biologis ± 36 jam
 Dosis: 400 mg/hari
b. Okskarbazepin (Trileptal)
 Turunan keto dari karbamazepin, sifat & kegunaan mirip dgn karbamazepin
 Dosis awal: 300 mg/hari kemudian ditingkatkan 600-1200 mg/hari, dlm dosis
terbagi
Ikatan kimia obat dengan reseptor
 reseptor merupakan suatu makromolekul seluler yang secara spesifik dan langsung berikatan dengan
ligan (obat, hormon, neurotransmiter) untuk memicu signaling kimia antara dan dalam sel menimbulkan
efek.
 Sifat kimia fisika memegang peranan penting dalam pengangkutan obat untuk mencapai reseptor.
 Sifat kimia fisika penting yang berhubungan dengan aktivitas biologis antara lain:
 kelarutan
 koefisien partisi
 adsorpsi
 aktivitas permukaan
 derajat ionisasi
 isosterisme
 ikatan kimia seperti ikatan-ikatan kovalen, ion, hidrogen, dipol-dipol, van der waals dan hidrofob
 jarak antar atom dari gugus-gugus fungsional
 potensial redoks
 pembentukan kelat
 konfigurasi molekul dalam ruang (isomer)
Next...
Proses interaksi obat dengan reseptor spesifik dipengaruhi oleh :
 tipe ikatan kimia
 interaksi hidrofob
 kerapatan elektron
 ukuran molekul obat
 dan efek stereokimia sehingga sifat-sifat lipofilik, elektronik dan sterik dari molekul obat
sangat menunjang proses interaksi tersebut.
Sifat-sifat lipofilik, elektronik dan sterik suatu gugus atau senyawa yang dapat dinyatakan
dalam berbagai macam parameter sifat kimia fisika dan parameter-parameter tersebut
digunakan untuk menghubungkan secara kuantitatif struktur kimia dan aktivitas biologis obat.
Tipe ikatan kimia yang terlibat dalam interaksi obat reseptor

IKATAN KOVALEN
• Ikatan kovalen terbentuk bila ada dua atom saling menggunakan sepasang elektron secara bersama-
sama. Ikatan ini merupakan ikatan yang paling kuat dengan rata rata kekuatan ikatan 100 kkal/mol.
Interaksi obat reseptor melalui ikatan kovalen menghasilkan kompleks yang cukup stabil, dan sifat ini
dapat digunakan untuk tujuan pengobatan etertentu seperti obat antikanker. (Siswandono dan
Soekardjo, 2000).
• Contoh: CH3........OH
IKATAN ION
• Ikatan ion adalah ikatan yang dihasilkan oleh daya tarik menarik elektrostatik antara ion ion yang
muatannya berlawanan. Kekuatan tarik menarik akan semakin berkurang bila jarak antar ion makin
jauh, dan pengurangan tersebut berbanding terbalik dengan jaraknya.
• Contoh: R4N+........I,
Next...
IKATAN INTERAKSI ION DIPOL DAN DIPOL-DIPOL
• Adanya perbedaan keelektronegatifan atom C dengan atom yang lain, seperti O dan N,
akan membentuk distribusi elektron tidak simetris atau dipol yang mampu membentuk
ikatan dengan ion atau dipole lain, baik yang mempunyai daerah kerapatan elektron tinggi
maupun rendah (Siswandono dan Soekardjo, 2000).
• Contoh: R4N+.......N(R)3 (Ion-Dipolar), O=C........N(R)3 (Dipolar-dipolar)
IKATAN HIDROGEN
• katan hidrogen merupakan suatu ikatan antara atom H yang mempunyai muatan positif
parsial dengan atom lain yang bersifat elektronegatif dan mempunyai sepasang elektron
bebas dengan oktet lengkap seperti O,N,F. Ikatan hidrogen terjadi pada senyawa yang
memiliki gugus-gugus seperti OH...O, NH...O, NH...H, OH...N, NH...F, OH...F.
• Ada dua ikatan hidrogen yakni ikatan hidrogen intramolekul (terjadi dalam suatu molekul)
dan ikatan hidrogen intermolekul (terjadi antar molekul-molekul). Kekuatan ikatan
intermolekul lebih lemah dibandingkan dengan intramolekul (Siswandono dan Soekardjo,
2000).
• Contoh: R-OH......O=C
NEXT...
IKATAN VAN DER WAALS
• Ikatan van der waals merupakan kekuatan tarik menarik antara molekul atau atom yang
tidak bermuatan, dan letaknya berdekatan atau jaraknya + 4-6 Å. Ikatan ini terjadi karena
sifat kepolarisasian molekul atau atom.
• Ikatan van der waal‟s terlibat pada interaksi cincin benzen dengan daerah bidang datar
reseptor dan pada interaksi rantai hidrokarbon dengan makromolekul atau reseptor.
(Siswandono dan Soekardjo, 2000).
• Contoh: CH4..............CH4
IKATAN HIDROFOB
• Ikatan hidrofob merupakan salah satu kekuatan penting pada proses penggabungan daerah
non polar molekul obat dengan daerah non polar reseptor biologis.
• Daerah non polar molekul obat yang tidak larut dalam air dan molekul-molekul air
disekelilingnya akan bergabung melalui ikatan hidrogen membentuk struktur quasi-
crystalline (icebergs).
Hubungan struktur aktivitas- obat dikelompokkan berdasarkan efek farmakologinya
yaitu pada aspek hubungan perubahan struktur, perubahan sifat kimia fisika dan
pengaruhnya terhadap aktivitas biologis seturunan obat

ANALGETIKA
Adalah senyawa yang dapat menekan fungsi sistem saraf pusat secara selektif mengurangi rasa
sakit tanpa mempengaruhi kesadaran.
Berdasarkan mekanisme kerja terbagi 2 golongan yaitu analgetika narkotik dan analgetika non
narkotik.
Mekanisme kerja analgetika narkotika
Efek analgesik dihasilkan oleh adanya pengikatan obat dengan sisi reseptor opioid spesifik
pada sel dalam otak dan spinal cord. Rangsangan reseptor juga menimbulkan efek euforia dan
rasa mengantuk.
4 macam reseptor opioid: reseptor µ, δ , k dan NOP
Next..

Menurut Becket dan casy, reseptor turunan morfin mempunyai 3 sisi yang sangat penting
untuk timbulnya aktivitas anlagesik yaitu:
1. Struktur bidang datar , yang mengikat cincin aromatik obat melalui ikatan van der waals
2. Tempat anionik, yang mampu berinteraksi dengan pusat muatan positif obat melalui ikatan
ionik.
3. Lubang dengan orientasi yang sesuai untuk menampung bagian gugus
-CH2-CH2- dari proyeksi cincin piperidin dan mengikatnya melalui ikatan van der waals
atau hidrofobik.
Gambaran permukaan reseptor analgesik narkotik dan
interaksinya dengan molekul obat
Next...
Next...
Next...
Next...
Thanks.......