HEMOSTASIS &

TROMBOSIS

Program Study Apoteker

Universitas 17 Agustus 1945
08 April 2020
 Pendahuluan
PKV merupakan penyebab utama mortalitas & morbiditas
Manifestasi klinik aterosklerosis berupa PJK dan stroke
terjadi karena adanya trombosis yang diakibatkan oleh
koyaknya plak aterosklerosis karena stres hemodinamik
Trombosis adalah pembentukan ‘clot’ trombosit/fibrin
didalam pembuluh darah vena/arteri, menyebabkan
iskemia dan nekrosis jaringan lokal
 banyak kejadian trombosis klinik yang tidak terdiagnosis
 Pendahuluan

Trombosis merupakan hasil perubahan dari satu atau lebih

komponen utama hemostasis yang meliputi faktor koagulasi,
protein plasma, aliran darah, permukaan vaskuler dan
konstituen seluler terutama trombosit & sel endotel

Trombosis vena : stasis & hiperkoagulabilitas

Trombosis arteri : kelainan dinding pembuluh darah
 Hemostasis
Mekanisme tubuh untuk
menghentikan/mencegah
pendarahan secara spontan
 Proses Hemostasis

 Fase Vaskuler
 Fase Trombosit
 Fase Koagulasi
 Kaskade Koagulasi
 Sistem Fibrinolisis
 Fase Vaskuler
Spasme vaskuler memperlambat aliran darah bahkan menghentikan
pendarahan

Perubahan sel endotel:

 Sel endotel berkontraksi
 Pelepasan berbagai faktor kimia
& hormon lokal: TF, ADP, PGI2,
endotelin
 Membran sel endotel ‘sticky’
 Fase Trombosit
Adhesi trombosit
Menempelnya trombosit pada jaringan ikat subendotel melalui
interaksi glikoprotein membran trombosit dengan protein
adhesif

Aktivasi trombosit
ADP menstimulasi trombosit
sehingga terjadi perubahan
konformasi trombosit &
melepaskan berbagai senyawa
 Fase Trombosit
Agregasi trombosit
Distimulasi oleh berbagai agonis: ADP, epinefrin, kolagen,
trombin, TXA2
Interaksi dengan reseptor spesifik
Interaksi GP IIb-IIIa dengan fibrinogen sebagai mediator
‘Plug’ trombosit  luka tertutup
 Trombosit
Hitung Trombosit dan Blood Smear Examination

Pendarahan disebabkan oleh:

Jumlah trombosit dibawah normal &

Kerusakan fungsi/morfologi trombosit
 Pemeriksaan Agregasi Trombosit

* Untuk mengetahui adanya disfungsi, khususnya

kelainan agregrasi dari trombosit secara in vitro
* Banyak gangguan hemostasis, trombosis, maupun
aterosklerosis berkaitan dengan fungsi trombosit
* Penggunaan obat anti trombosit:
- Pemantauan
- Pencegahan terhadap komplikasi karena
hiperagregrasi trombosit
 Indikasi Pemeriksaan

- Diagnosis
Kecurigaan gangguan hemostasis karena defek fungsi
trombosit & kecenderungan trombotik

- Keperluan Preventif
Penderita DM cenderung hiperagregrasi
(menghasilkan prostagladin L-like material yang
dapat mensintesa Tromboxan A2 berlebihan dan
berkurangnya sintesa prostasiklin oleh endotel)

- Pemantauan Terapi Anti Trombosit

 APLIKASI KLINIK
Beberapa Pola Agregrasi Abnormal
- Tipe Trombasteni
Defek agregrasi primer karena glikoprotein membran II dan
III rendah, sehingga trombosit tidak berespon dengan
rangsangan ADP, kolagen maupun epinefrin, tetapi memberi
respon terhadap ristoctin

- Tipe Trombopati
Terjadi gangguan reaksi pelepasan sehingga hasil
agregrasi dengan:
- Kolagen : deagregrasi
- ADP : tidak terbentuk kurva sekunder
- Epinefrin : tidak terbentuk kurva sekunder -
APLIKASI KLINIK

Beberapa Pola Agregrasi Abnormal:

- Agregrasi pada Penyakit von Willebrand Defisiensi

faktor VIII, terjadi defek adhesi sehingga dengan
inducer kolagen, ADP, dan epinefrin agregrasinya
normal tetapi dengan ristocetin mengalami deagregrasi

- Agregrasi Pada Sindroma Bernard Soulier Glikoprotein

I negatif, didapatkan trombositopeni, giant platelet
APLIKASI KLINIK

Beberapa Pola Agregrasi Abnormal:

- Pada Polisitemia Vera

Dengan inducer ADP: kurva agregrasi primer rendah
tanpa diiukuti kurva sekunder
Epinefrin : de-agregrasi
Kolagen : normal

- Pada Mielofibrosis
ADP : normal
Kolagen : de-agregrasi
Efinefrin : kurva abnormal
 Pemeriksaan Agregasi Trombosit
Nilai rujukan menggunakan alat Pack-4, inducer ADP dengan
metode turbidimetri

Agregasi Trombosit Nilai Rujukan Unit

Agregasi Trombosit ADP 70 – 100 %
ADP 1 uM 0.0 – 14.5 %
ADP 5 uM 20.8 – 54.1 %
ADP 10 uM 43.2 – 95.5 %

 Nilai Rujukan tergantung inducer & alat yang digunakan

Fase Koagulasi

Dimulai  30 detik setelah terjadi

kerusakan
Konversi fibrinogen menjadi
benang-benang fibrin yang tidak
larut
Pembentukan ‘clot’ dimana sel- sel
darah & trombosit terperangkap
didalamnya
 Kaskade Koagulasi

Reaksi berantai dimana enzim yang inaktif

dikonversi menjadi bentuk aktifnya
Kaskade berakhir dengan konversi fibrinogen
menjadi fibrin yang dikatalisa oleh trombin
Dengan adanya faktor XIIIa, fibrin
mengalami cross-linked dan membeku
membentuk trombus yang tidak larut
Dengan demikian, pendarahan berhenti.
 Kaskade Koagulasi
Proses koagulasi membutuhkan faktor koagulasi =
prokoagulan
Semua faktor & inhibitor berada dalam keseimbangan
Adanya ketidakseimbangan atau disfungsi, dapat
menimbulkan berbagai penyakit vaskuler, misalnya
Trombosis vena dalam (DVT) & Emboli pulmonari (PE)
Disfungsi kompleks hemostasis adalah salah satu
penyebab penyakit vaskuler & sering mengakibatkan
kematian (1 per 1000 pasien)
 Kaskade Koagulasi
 Jalur Ekstrinsik
Sel endotel/jaringan perifer yang rusak akan melepaskan faktor
jaringan yang akan mengaktifkan faktor VII  VIIa,
membentuk kompleks faktor jaringan – VIIa yang mengaktivasi
FX  Xa

 Jalur Intrinsik
Kontak permukaan (kolagen, trombosit, prekalikrein)
mengaktifkan FXIIa dengan kofaktor HMWK, kininogen 
kinin, FXI  XIa, FIX  IXa bersama FVIIa, membran
fosfolipid trombosit dan ion kalsium mengaktivasi FX  Xa
 Kaskade Koagulasi

 Jalur Bersama
FXa, FVa, membran fosfolipid trombosit & ion kalsium
mengkonversi protrombin  trombin; trombin
mengkonversi fibrinogen  monomer fibrin  polimer
 ‘cross-linked’ fibrin
  Trombin merupakan enzim aktif yang memiliki sifat
trombogenik & antitrombogenik dalam hemostasis
 Peran antitrombogenik dengan mengaktivasi protein C setelah
berikatan dengan trombomodulin & menstimulasi pelepasan
aktivator plasminogen
 Proses Fibrinolisis
 Respon hemostatik normal setelah terbentuknya ‘clot’
 Dimulai dengan konversi proenzim plasminogen 
plasmin oleh aktivator
intrinsik (FXIIa, kallikrein),
ekstrinsik (t-PA, u-PA), dan
eksogen (streptokinase)
 Proses Fibrinolisis
 Plasminogen dapat terikat pada fibrin atau bebas
bersirkullasi
 Plasmin bebas segera dinetralisasi oleh a2-antiplasmin
membentuk kompleks inaktif
 Plasmin memecah fibrinogen,
FV, VIII, XII, vWF
 Pemecahan fibrinogen & fibrin
menghasilkan ‘fibrin(ogen)
degradation product’ (FDP) yang
merupakan
inhibitor proses koagulasi
 Proses Fibrinolisis

 Aktivitas aktivator plasminogen diinhibisi oleh ‘plasminogen

activator inhibitor’ (PAI-1)
 Protein C meningkatkan
fibrinolisis dengan cara
menginaktivasi PAI-1
 Kerja plasmin dapat
dihambat pula oleh
-2-makroglobulin,
-1-antitripsin dan
AT III
Kelainan Hemostasis:
 Pendarahan
 Trombosis

HEMOSTASI
S
Koagulasi Fibrinolisi
s
 Kelainan Pendarahan

Gangguan Vaskuler
Abnormalitas dari dinding pembuluh
darah
Vascular purpuras
Gangguan trombosit
Thrombocytopenia
Thrombocytopathy
 Kelainan Pendarahan
Pembekuan Darah Kegagalan/Menurunnya
sintesis faktor pembekuan darah
Abnormal molekul faktor pembekuan darah Faktor
pembekuan darah yang rusak selama proses
hemostasis
Gangguan fibrinolisis
Defisiensi 2-antiplasmin
Produksi t-PA yang berlebihan Kegagalan
inaktivasi t-PA (liver disease)
 Patogenesis Trombosis
Kerusakan pembuluh darah
Dilepaskannya senyawa protrombotik (faktor
jaringan, vWF, PAF, endotelin, tromboksan A2
dan PAI-1)
Menurunnya produksi senyawa antitrombotik
(NO, prostasiklin, ADPase, t-PA, scu-PA,
trombomodulin, heparan sulfat dan faktor- faktor
fibrinolitik)
 Trombosis

Kerusakan sel endotel jaringan Aktivasi

trombosit & Sistem koagulasi Inhibisi
fibrinolisis
Stasis
 Presentasi Klinik

Sejarah penyakit
Pemeriksaan fisik
Pemeriksaan Laboratorium
 Hemostasis
Skrining Pemeriksaan Laboratorium
Hitung Trombosit
Peripheral blood smear
Waktu pendarahan (Bleeding Time – BT)
Activated partial thromboplastin time (aPTT)
Prothrombin time (PT)
Fibrinogen
D-dimer
 Hemostasis
Waktu Pendarahan (BT-Bleeding Time)

Untuk menilai integritas vaskuler Abnormal

BT disebabkan oleh gangguan
dinding pembuluh darah, gangguan fungsi
trombosit dan vWF

Nilai rujukan BT dengan metode Ivy 1 – 6 menit

 Hemostasis
Activated Partial Thromboplastin Time (aPTT)
 Menguji pembekuan darah
melalui jalur intrinsik &
jalur bersama, yaitu faktor
pembekuan XII, XI, VIII,X,
V, prekalikrein, kininogen,
Protrombin dan fibrinogen.
 Hasilnya memanjang bila
terdapat kekurangan faktor
atau ada inhibitor pada
jalur tersebut
 Hemostasis
Activated Partial Thromboplastin Time (aPTT)
 Pada hemofilia A maupun hemofilia B, APTT akan
memanjang namun APTT tidak dapat membedakan
kedua kelainan tersebut
 Memantau pemberian heparin; Dosis heparin diatur
sampai APTT mencapai 1,5 – 2,5 kali nilai kontrol

Nilai rujukan APTT menggunakan alat Start 4 Pack/Coag

XM/Coag MTX dengan metode foto optical/mekanik:
26.4 – 37.6 detik
 Hemostasis
Protrombin Time (PT)

Menguji pembekuan darah melalui

jalur ekstrinsik, yaitu faktor
pembekuan VII, X, V, Protrombin dan
fibrinogen
 Protombin time (PT)

• Untuk skrining prabedah untuk mendeteksi

masalah pendarahan yang kuat.
• Kondisi ini dapat disebabkan oleh kelainan
koagulasi herediter, defisiensi vitamin K,
penyakit hati, atau penggunaan obat-obatan.
• Digunakan untuk memantau terapi
antikoagulan oral.
 Protombin Time (PT)
Hasil pemeriksaan dipengaruhi oleh :
• Pengambilan & penanganan spesimen
• Reagen: Tiap lab memakai tromboplastin yang berbeda sensitivitasnya,
sehingga hasil bervariasi
• Teknik pemeriksaan
• Cara pelaporan: Kesulitan dalam interpretasi hasil
– Protombin Time plasma (pasien kontrol) dalam detik
– Aktivitas protombin dalam %
– Rasio Protombin Time plasma
– Indeks protombin = PT plasma standar
PT plasma pasien
 Internasional Committee on Thrombosis and
Hemostasis (ICTH) dan International
Committee for Standardization in Haematology
(ICSH)
Menganjurkan agar tromboplastin
jaringan yang digunakan untuk pemeriksaanPT
dikalibrasi terhadap tromboplastin
rujukan (International Reference
Preparation, IRP)
untuk mendapatkan International
Sensitivity Index (ISI)
 Protombin Time (PT)
• Sensitivitas reagen tromboplastin dianggap baik apabila ISI
tidak lebih dari 2,5; ISI diketahui dari kit reagen)
• Untuk pemantauan efek antikoagulan oral, hasil PT sebaiknya
dilaporkan sebagai Rasio PT yang diseragamkan bila pelaporan
dilakukan dalam INR
• INR = (Rasio PT plasma)ISI

Nilai rujukan PT menggunakan alat Start 4 Pack/Coag

XM/Coag MTX dengan metode foto optical/mekanik:
10.8 – 14.4 detik
International Normalized Ratio (INR)

• Memantau efek antikoagulan oral pada penderita yang

melakukan pengontrolan pada lab yang berbeda atau
bepergian ke tempat lain.
• Hasilnya dapat dibandingkan antara satu lab dengan lab yang
lain walaupun lab tsb menggunakan reagen tromboplastin yang
berbeda
• INR dapat dipakai untuk mengetahui apakah dosis obat
antikoagulan oral yang digunakan telah optimal atau belum

INR = PT pasien
PT normal
International Normalized Ratio (INR)
‘Therapeutic range’ untuk beberapa keadaan trombosis:

INR TINDAKAN
2.0 – 2.5 Pencegahan trombosis vena profunda
2.0 – 3.0 Pencegahan trombosis vena pada pembedahan panggul
& fraktur femur, pengobatan trombosis vena profunda
dan emboli paru serta gangguan peredaran darah otak
sepintas
3.0 – 4.5 Trombosis vena profunda dan emboli paru yang
berulang, trombosis arteri termasuk infark otot
jantung, ‘arterial graft’, pencangkokan katup
jantung
International Normalized Ratio (INR)

• Komplikasi antikoagulan oral: Perdarahan

– Hasil pemeriksaan laboratorium tidak sesuai dengan
keadaan penderita karena kesalahan dalam
pengambilan bahan, pemeriksaan PT & pelaporan
– Efek obat antikoagulan berlebihan
– Penyakit patologik yang dapat menimbulkan efek
potensiasi seperti penyakit jantung, intoksikasi
alkohol, gangguan faal hati, hipoalbuminuria,
malnutrisi, kolestasis, gangguan faal ginjal
International Normalized Ratio (INR)
INR TINDAKAN
4.5 – 7.0 tanpa perdarahan Hentikan pengobatan 1-2 hari/lbh
sesuai dengan PT
> 7.0 tanpa perdarahan Hentikan pengobatan dan
pertimbangkan pemberian vitamin K
oral atau iv
< 4.5 dengan perdarahan Berikan vit K 2.5 mg iv, plasma segar
atau plasma beku kering dan cari
penyebab perdarahan
> 2.0 dengan perdarahan Berikan vit K 2.5 – 10 mg iv dan plasma
banyak segar atau plasma beku kering dan cari
penyebab perdarahan
International Normalized Ratio (INR)

• Selain perdarahan, hasil INR yang tidak stabil

dapat disebabkan karena:
– Penderita tidak patuh dalam menggunakan obat
– Faktor makanan penderita banyak mengandung vit K
seperti brokoli, lobak, kol, kentang, kapri & sayuran
hijau
Interpretasi Hasil Pemeriksaan Pembekuan Darah

PT aPTT Hitung BT Kemungkinan Penyebab

trombosit
N N N N Penyebab vaskuler, defisiensi faktor XIII

 N N N Defisiensi Faktor VII

N  N N Defisiensi Faktor VIII,IX,XI,XII,HMK

N N   Thrombocytopenia

  N N Defisiensi Vit K, Defisiensi Faktor I,II,V,X

N  N  Penyakit von Willebrand

    Kerusakan hati, sepsis

N = Normal;  Memendek,  Memanjang

 Parameter Hitung Kondisi
PT APTT TT Trombosit

 N N N Defisiensi Faktor VII

Respon awal Antikoagulan oral
N  N N Defisiensi Faktor VIII, IX, XI,
XII Defisiensi Prekallikrein,
HMWK Penyakit von Willebrand
Antikoagulan
  N N Defisiensi Vitamin K
Antikoagulan Oral
Defisiensi Faktor V,VII, X dan II
   N Heparin
Penyakit hati
Defisiensi Fibrinogen
Hyperfibrinolysis
N N N N Thrombocytopenia
  N  Transfusi Massive
Penyakit hati
    DIC
Penyakit hati akut

First-line tests used in investigating acute haemostatic failure

Sumber . DaeciSJ, Lewis SM. Investigation of haemostasis: In Practical Hematology. Churchil
Livingstone.1995
 Pemeriksaan D-Dimer

D-Dimer
produk
pemecahan
bekuan fibrin
yang spesifik

XL-FDPs
cross-linked fibrin
degradation products
Pembentukan Bekuan Fibrin
INTRINSIK EKSTRINSIK

Aktivasi Tromboplasti
n jaringan
Kontak

Jalur
bersama

Fibrin
clot
 Aktivasi Sistem Fibrinolisis:

Plasminogen

Darah Faktor XIIa

Aktivator Jaringan t-PA/Urokinase
Lain2 Streptokinase

Antagonis
Faktor V, VIII & XIII
PLASMIN

Degradasi
Plasmin menginduksi penguraian fibrinogen & fibrin

Fibrinogen B AB Fibrinogen

Fibri
Thrombin Fibrin Monomer n
Fragment X Clot

Fibrin Polymer
D Y
FXIIIa / Ca++

PLASMI D E D D E
D E D N D

D-Dimer D D E D D E
D
 Implikasi Pemeriksaan D-Dimer

Fibrinogen PLASMIN Fibrin Clot

Penguraian Penguraian

≠ D-Dimer D-Dimer D D

D-Dimer Adanya aktivasi koagulasi

& reaktivasi proses fibrinolisis
 Aplikasi Klinis Pemeriksaan D-Dimer
Penanda diagnostik pada berbagai kejadian thromboembolic
MAJOR

Eksklusi DVT Deep Vein Thrombosis

Eksklusi PE Pulmonary Embolism
Diagnosis DIC Disseminated Intravascular
Coagulation
Monitoring

MINOR

Prognosis Carcinoma mammary & ovarian metastasis

Faktor Risiko Trombosis arteri & setelah angioplasty

Monitoring Terapi Fibrinolitik

Nilai rujukan pemeriksaan D-Dimer dengan metode

Imunometrik flow: <0.3 mg/L
 Faktor Risiko Trombosis
Genetik
• Abnormalitas Protein C/S &AT III
• Resistensi APC
• Defisiensi SERPIN (Serin Protease Inhibitor)
• Hiper/Dis-Fibrinogenemia
• Abnormalitas Fibrinolisis (PAI-1, t-PA, Plasminogen)
• Lp (a)
 Faktor Risiko Trombosis

Didapat
• Sindroma Antifosfolipid (ACA)
• Hiperhomosistein
• Dislipidemia