Fisika Farmasi

Kestabilan Obat

Yos Banne, S. Si., M.Sc., Apt.

 Kestabilan Obat

1. Dekomposisi dan Stabilisasi Bahan Obat

2. Analisis Stabilisasi dipercepat

 Dekomposisi dan Stabilisasi Bahan Obat

• Kebanyakan peruraian bahan farmasi dapat

digolongkan sebagai hidrolisis dan oksidasi
• Kebanyakan obat mengandung lebih dari satu
gugus fungsional dan obat ini mungkin bisa
terhidrolisis dan teroksidasi bersama-sama
• Reaksi lain seperti isomerisasi, epimerisasi
dan fotolisis juga juga dapat mempengaruhi
kestabilan obat dalam berbagai sediaan
Hidrolisis

• Reaksi air dengan ester seperti etil asetat dan

dengan amida prokainamida dikenal sebagai
hidrolisis
• Reaksi antara air dengan ion-ion garam dari
asam lemah dan basa lemah disebut juga
hidrolisis
• Reaksi hidrolisis molekular berlangsung jauh
lebih lambat daripada hidrolisis ionik (protolisis)
• Aspirin sangat mudah dihidrolisis menjadi asam
salisilat dan asam asetat
 COOH COOH

- O – C – CH3 + H2O - OH + CH3COOH

Asam Asetil Salisilat Asam Salisilat Asam Asetat

• Hidrolisis aspirin merupakan reaksi orde

pertama dan dikatalisis oleh ion hidrogen
dan hidroksil pada pH diatas 10
• Dari hukum aksi massa, suatu garis lurus
didapat bila laju reaksi di plot sebagai
fungsi konsentrasi reaktan dipangkatkan
dengan bilangan tertentu
• Orde reaksi keseluruhan adalah jumlah
pangkat konsentrasi-konsentrasi yang
menghasilkan sebuah garis lurus
• Orde bagi reaktan adalah pangkat dari tiap
konsentrasi reaktan
• Reaksi Orde Pertama adalah Reaksi
peruraian yang hanya melibatkan
perubahan konsentrasi salah satu dari
senyawa yang bereaksi
• Reaksi Orde Kedua adalah Reaksi
peruraian yang melibatkan perubahan
konsetrasi kedua senyawa yang bereaksi
• Prokaina terurai oleh hidrolisa, degradasi terjadi
karena pecahnya bentuk tidak bermuatan dan
bentuk muatan tunggal
• Reaksi dikatalisis oleh ion-ion –OH
• Untuk mengantisipasinya larutan prokain harus
disterilkan dengan otoklaf pada suhu 1200c atau
dengan memanaskan 1000c secara beerulang
 COOCH2CH2N(C2H5)2 COOH

+ H 2O + HOCH 2CH2N(C2H5)2

NH2 NH2

Prokain P-aminobenzoat β-dietilaminoetanol

Prokaina terhidrolisa menjadi asam p-

aminobenzoat dan β-dietilaminoetanol
• Atropin terurai oleh hidrolisis dalam alkali dan
asam pada PH 4,5 (oleh ion –OH) dan dibawah PH
3,0 (oleh ion H+) , untuk kestabilan maksimum pH
bervariasi antara 4,1 pada 00C dan 3,2 pada 1000C
• Hidrolisis homatropin dengan katalis ion hidroksil,
juga homatropin metilbromida, atropin dan
atropin metilbromida, ternyata homatropin
terurai dengan laju 5 x laju peruraian atropin
• Reaksi Peruraian Ampisilin / Hidrolisa
S S
NH – CH3 NH – CH3
H2O
H+/OH-
N N
O O OH

• Hidrolisa ampisilina dalam larutan pada suhu

350c pH = 8 – 10,00 terjadi menurut kinetika
orde pertama dan dikatalisis oleh asam dan
basa
• Kestabilan maksimum ampisilin pada pH
4,85 dalam larutan dapar dan pH 5,85 pada
larutan bukan dapar
 • Kloramfenikol terurai melalui pemutusan
ikatan amida secara hidrolisis

NO2 - - - CH – CHCH2OH + H2O NO2 - -- CH – CHCH2OH + Cl2CHCOOH

OH NH – COCHCl2 OH NH2

• Laju degradesi berlangsung bebas pada pH 2

dan 7 dikatalisis oleh asam-asam
 Oksidasi – Reduksi
• Merupakan penambahan dan penglepasan
elektron dari molekul
• Oksidasi seringkali melibatkan oksigen, Radikal
bebas
• Radikal bebas adalah molekul / atom yang
mengandung 1 atau lebih elektron tidak
berpasangan seperti R, hidroksil bebas OH dan
molekul oksigen O – O
• Radikal bebas cenderung untuk menarik elektron
dari zat lain sehingga terjadi oksidasi
• Oksidasi aldehid cair seperti benzaldehid
terjadi dengan suatu mekanisme radikal bebas
yang dipengaruhi oleh panas dan cahaya
• Umumnya laju reaksi berbanding lurus dengan
konsentrasi dari molekul pengoksidasi tetapi
mungkin tidak bergantung pada konsentrasi
oksigen
• Oksidasi biasanya dikatalisis oleh logam berat
dalam jumlah kecil dan peroksida organik
• Oksidasi lemak tak jenuh dan minyak terjadi
dengan adanya oksigen dari atmosfir, cahaya
dan katalis
• Lemak dan minyak seringkali dijenuhkan
dengan penambahan radikal hidroksil pada
ikatan rangkap 2
• Inhibitor termasuk senyawa OH dan NH
seperti pirogalol, amonia dan senyawa amina
• Inhibitor / antioksidan bekerja dengan
memberikan elektron dan atom hidrogen yang
dapat diterima oleh radikal bebas dengan
mudah, dan proses ini menghentikan reaksi
berantai
• Misalnya Hidroquinon (pemutih pada kulit)
 O

O=C CH – CHOH – CH2OH Asam askorbat

terurai oleh
C C reaksi oksidasi
HO OH + ½ O2 / Cu2+ menghasilkan
asam
dehidroaskorbat
Asam askorbat

O=C CH – CHOH – CH2OH

C C
Asam dehidroaskorbat
O O
• Reaksi degradasi oksidatif dan hidrolitik dari
metampiron
Terjadi lebih cepat dalam larutan basa (pH
diatas 7,8 ) dibandingkan asam
C6H 5
I CH3
O N
N
SO3-2 + ½ O2  SO4-2

CH3
NaSO3 – CH2 – N
I
CH3
• Obat dapat distabilkan terhadap hidrolisis dengan
menyesuaikan pH sampai konstanta laju reaksi
yang terendah
• Penyesuaian pH menggunakan dapar
• Obat juga dapat distabilkan dengan metode
kompleksasi, yaitu dengan menambahkan
senyawa lain sehingga terbentuk suatu kompleks
yang stabil
• Metode lain yang mungkin untuk meningkatkan
kestabilan obat adalah dengan menekan kelarutan
sehingga menurunkan konsentrasi obat dalan
larutan, misalnya suspensi Amoksisilin
• Oksidasi lemak dan minyak dapat diperlambat
dengan hidrogenasi hasil reaksi dengan
menggantikan udara dalam wadah dengan gas
inert dan dengan penambahan antioksidan,
misalnya : tokoferol dapat bersifat sebagai
antioksidant
• Obat-obat yang mudah teroksidasi seperti
vitamin C dan adrenalin dapat distabilkan dengan
menghindari oksigen, mendapar larutan pada pH
yang sesuai, menggunakan pelarut bebas logam,
menambah inhibitor, menghindari cahaya,
menyimpan produk pada temperatur rendah
 Analisis Kestabilan Yang Dipercepat

• Evaluasi mengenai kestabilan sediaan farmasi

dengan pengamatan selama 1 tahun atau lebih
ternyata memakan waktu dan tidak ekonomis
• Dilakukan penelitian yang dipercepat pada
temperatur tinggi tetapi belum didasarkan pada
prinsip-prinsip dasar kinetika
• Perkiraan waktu penyimpanan harus diikuti dengan
analisis yang dirancang secara hati-hati untuk
bermacam-macam bahan dalam tiap produk jika
hasilnya ingin cukup berarti
• Metode uji dipercepat untuk produk-produk
farmasi yang didasarkan pada prinsip-prinsip
kinetika kimia
• Nilai k untuk penguraian obat dalam larutan pada
berbagai temperatur yang dinaikkan diperoleh
dengan memplot beberapa fungsi konsentrasi
terhadap waktu

400
konsentrasi

500

600
700

Time (hours)
• Logaritma laju penguraian spesifik kemudian
diplot terhadap kebalikan dari temperatur mutlak
dan hasilnya berupa garis lurus diekstrapolasi
sampai suhu ruang, digunakan untuk
memperoleh pengukuran kestabilan obat pada
kondisi penyimpanan biasa
700C
600C
500C
400C
Log k
300C
250C
200C

2900 3100 3300 3500

1/T x 10 6
• Free dan Blythe telah mengusulkan metode yang
mirip dimana periode waktu fraksional diplotkan
terhadap kebalikan temperatur
• Waktu dalam hari yang diperlukan oleh obat
untuk terurai menjadi beberapa fraksi dari
potensi asalnya pada temperatur kamar
diperoleh
 100 Waktu dalam
% Obat yang tersisa (skala log) 90 400 hari yang
80
500 diperlukan untuk
70 600 turunnya
60 potensial obat
700
sampai 90 %
50
dari nilai mula-
mula. Waktu ini
40 dinyatakan
dengan t90
30 kemudian
900
diplotkan pada
0 24 120
48 72 96 skala log
Waktu (dalam hari)
• Data penguraian tang digambarkan pada
menghasilkan harga t90 = 199 hari, umur dan
tanggal kadaluarsa ditentukan dengan cara ini
• Dengan metode ini, overage yaitu kelebihan
jumlah obat yang harus ditambahkan pada
sediaan untuk menjaga paling sedikit 100 % dari
jumlah yang tercantum, selama umur
yangdiperkirakan untuk obat, dapat dihitung
dengan mudah dan ditambahkan pada sediaan
tersebut pada saat pembuatan
• Pendekatan yang lebih maju untuk evaluasi
kestabilan adalah kinetika horisothermal
• Energi aktivasi, laju reaksi dan kestabilan yang
diperkirakan diperoleh dalam satu percobaan
dengan mengatur temperatur untuk berubah pada
laju yang telah ditentukan sebelumnya
• Temperatur dan waktu dihubungkan melalui fungsi
yang sesuai seperti :
• 1/T = 1/To + at, dimana :
To = temperatur awal
a = kebalikan dari konstanta laju pemanasan
• Pada setiap waktu, selama proses, persamaan
Arrhenius untuk waktu nol dan t dapat ditulis :
• ln kt = ln ko – Ea / R ( 1/Tt =- 1/To)
• Substitusinya menjadi :
• Ln kt = ln ko – Ea / R (at)
• Metode dengan pengujian yang didasarkan
pada hukum Arrhenius hanya berlaku jika
penguraian merupakan fenomena termal
dengan energi aktivasi sekitar 10 – 30
kkal/mol
• Jika laju reaksi ditentukan dengan difusi atau
reaksi fotokimia atau jika penguraian karena
membeku, kontaminasi oleh mikroorganisme,
guncangan yang terlau kuat selama
pengangkutan dan sebagainya, ternyata
penelitian mengenai temperatur yang
dinaikkan kurang berguna untuk
memperkirakan umur produk
• Kenaikan temperatur juga tidak bisa
digunakan untuk produk yang mengandung
bahwa pensuspensi seperti metil selulosa
yang menggumpal pada pemanasan, protein
yang mungkin didenaturasi salep dan
suppositoria yang meleleh pada kondisi
temperatur yang sedikit dinaikkan
• Pecahnya emulsi melibatkan agregasi dan
pengumpulan bola-bola, dan beberapa
emulsi bahkan lebih stabil pada temperatur
yang dinaikkan
• Metode statistik harus digunakan untuk
mengestimasi kesalahan laju konstanta,
khususnya jika pengerjaan dilakukan
berdasarkan metode biologi
• Orde reaksi dapat berubah-ubah selama
pengujian
• Pada temperatur tertentu otokatalis, yaitu
percepatan penguraian oleh produk yang
terbentuk dalam reaksi, dapat terjadi sehingga
menyebabkan perkiraan kestabilan pada
temperatur ruang dengan kenaikan
temperatur jadi tidak mungkin.