STABILITAS

OBAT
Firdha Senja Maelaningsih, M.Farm., Apt.
DEFINISI
▪Stabilitas : simbol kualitas yang penting untuk suatu
produk obat
▪Stabilitas obat : kemampuan suatu produk untuk
mempertahankan sifat dan karakteristiknya agar
sama sesuai dengan pada saat dibuat (identitas,
kekuatan, kualitas, kemurnian) dalam batasan yang
ditetapkan sepanjang periode penyimpanan dan
penggunaan (shelf-life)
EXPIRED DATE VS SHELF LIFE
▪Expired date : waktu yang tertera pada kemasan
yang menunjukkan batas waktu diperbolehkannya
obat tersebut dikonsumsi karena diharapkan masih
memenuhi spesifikasi yang ditetapkan
▪Shelf life (waktu simpan) : periode penggunaan
dan penyimpanan yaitu waktu di mana suatu
produk tetap memenuhi spesifikasinya jika
disimpan dalam wadah yang sesuai dengan kondisi
penjualan di pasar
JENIS SPESIFIKASI
▪Spesifikasi “release” adalah spesifikasi yang harus
dipenuhi pada waktu pembuatan misalnya 95 –
105%
▪Spesifikasi periksa atau spesifikasi waktu simpan
atau spesifikasi umur produk adalah spesifikasi
yang harus dipenuhi sepanjang waktu simpannya,
misalnya 90 – 110%
KETIDAKSTABILAN PRODUK
FARMASI
▪ Hilangnya zat aktif
▪ Naiknya konsentrasi zat aktif
▪ Berubahnya organoleptic produk
▪ Pembentukan hasil urai yang toksik
▪ Kemasan menjadi tidak kedap
▪ Kualitas label menurun
RUANG LINGKUP UJI
STABILITAS
▪ Bahan baku obat dan eksipien
▪ R&D formulasi
▪ Bahan uji klinik
▪ Obat untuk dipasarkan
▪ Reformulasi (perubahan tempat pembuatan, dan mengatasi keluhan pasien)
▪ Produk dalam distribusi
▪ Penyimpanan produk oleh pasien
▪ Stabilitas in vivo
ALASAN UJI STABILITAS
▪ Kepentingan pasien
▪ Reputasi produsen
▪ Mengikuti peraturan
▪ Membuat data base yang penting untuk formulasi produk lain
JENIS STABILITAS
▪ Kimia
▪ Fisika
▪ Mikrobiologi
▪ Terapi
▪ Toksikologi
STABILITAS KIMIA
❖ Reaksi hidrolisis
❖ Reaksi oksidasi
❖ Reaksi isomerisasi
❖ Reaksi fotolisis / fotokimia
❖ Reaksi polimerisasi
 HIDROLISIS

❖ Penguraian oleh air yang dapat dikatalisis oleh ion

hidrogen (asam) atau ion hidroksil (basa)
❖ Obat yang mengandung gugus fungsi ester, amida, laktam,
imida, akan rentan mengalami hidrolisis

Solusi :
▪ Formulasi obat pada pH stabilitas optimum
▪ Penambahan pelarut non air
▪ Mengontrol kadar air
▪ Obat dibuat dalam bentuk sediaan solid (padat)
Yang mempengaruhi reaksi hidrolisis :
▪ pH larutan
H+ & OH- bersifat mengkatalis / mempercepat putus rantai.
▪ Larutan Dapar
▪ Suhu
apabila suhu naik 10°C maka hidrolisis naik 2x lipat
▪ Pelarut

Cara untuk menghindari reaksi hidrolisis :

▪ mengetahui pH dimana stabilitas maksimumnya
▪ penggunaan larutan dapar pada konstanta seminimal mungkin
▪ penyimpana dilakukan pada temperatur kamar
▪ menggunakan pelarut bahan air.
DEKOMPOSISI DAN STABILISASI BAHAN OBAT

DEKOMPOSISI:

• HIDROLISIS :
Ampisilin: dekomposisi pada pH 8-10,stabilitas maksimum dalam larutan
dapar pada pH 4,85 dan dalam larutan nondapar pH 5,85
Kloramfenikol: laju degradasi lambat pada pH 2-7, stabilitas maksimum pada
pH 6.
Eritromisin: Paling stabil dalam dapar fosfat , kurang stabil dalam dapar
natrium asetat .
Triamsinolon asetinoida: stabil pada pH 3,4. Dalam dapar HCl terurai menjadi
triamsinolon dan aseton.
Vinkristin: paling stabil pada pH 3,5 dan 5,5 suhu 800 C.

12
Skema 1. Golongan kimia yang rentan terhadap hidrolisis
13
 OKSIDASI
▪ Oksidasi merupakan reaksi penguraian obat yang meliputi terjadinya :
▪ Hilangnya suatu atom elektronegatif, radikal atau electron
▪ Penambahan suatu atom elektronegatif, atau aradikal.
▪ Obat-obat yang teroksidasi : asam askorbat, adralin, ergotamin,
hidrokarbon, morfin, penisilin, prednison, vit A, D, E.
 • OKSIDASI:

Rogers: Asam askorbat: maksimum degradasi pH 4 minimum pH

5,6 dalam dapar sitrat-fosfat dalam kondisi oksigen berlebihan.

15
16
▪ Tahap Permulaan Merupakan pembentukan radikal-radikal bebas
karena adanya pengaruh cahaya, panas atau logam-logam berat dan
lamanya tahap permulaan ini disebut Masa Induksi.

▪ Tahap Propagasi adalah terjadinya reaksi antara radikal bebas

dengan organik molekul oksigen membentuk radikal peroksi. Radikal
ini bereaksi dengan organik molekul membentuk hydrogen peroksida
dan suatu radikal baru yang akan memulai reaksi selanjutnya.
Hydrogen peroksida akan terpecah menghasilkan aldehid, keton,
asam-asam lemak rantai pendek, yang menyebabkan bau tengik pada
lemak-lemak dan minyak-minyak.
CARA MENGHINDARI REAKSI OKSIDASI:

▪ Dengan mengeluarkan molekul oksigen dan logam-logam katalis dari

sediaan juga dengan menambahkan larutan dapar sampai pH tertentu,
menurunkan suhu penyimpanan dan penambahan senyawa anti oksidan ke
dalam sediaan.
▪ Antioksidan adalah zat yang bersifat mereduksi.
Contoh: Vit.C, Vit.E, Na.Metabisulfit.
▪ Zat antioksidan biasanya dia lebih cepat teroksidasi.
19
 ADA 2 MEKANISME
FOTOLISIS:
1. Reaksi Fotokimia Primer
terjadi bila molekul obat itu sendiri menyerap energi dari sumber radiasi.
Menyerap sinar atau tidaknya suatu molekul obat dapat dilihat dengan
membandingkan spectrum UV/sinar nampak.
▪ Energi yang diserap dapat menyebabkan penguraian melalui beberapa cara:
▪ Sebagai energi termal yang menyebabkan peningkatan suhu di dalam medium
sekeliling.
▪ Sebagai fluoresensi atau phosphoresensi

▪ Fluoresensi adalah menyerap sinar, langsung dikeluarkan.

▪ Phosphoresensi adalah menyerap sinar sampai habis, baru dikeluarkan. Dimana
energi yang diserap kembali, dipancarkan sebagai energi dengan panjang
gelaombang yang lebih besar. Sebagai energi kimia untuk memulai reaksi
penguaraian.
2. Reaksi Fotokimia Sekunder (Fotosensitiser)
▪ Energi dari sumber radiasi diserap oleh molekul-molekul zat
tambahan dalam formulasi yang kemudian membagi energi yang
mningkat ini kepada molekul obat sehingga terjadi penguraian
obat. Jadi molekul yang menyerap energi ini disebut
FOTOSENSITISER berperan sebagai katalis dalam penguraian
obat.

Contoh:
▪ Vit.C & Asam Folat mengalami penguraian dengan adanya
Riboplavin sebagai fotosensitiser.
▪ Ion-ion Besi (III) teroksidasi bila diberi cairan adanya asam-asam
Faktor-faktor yang mempengaruhi penguraian secara fotolisis :
▪ Faktor formulasi, yaitu: sifat-sifat molekul obat itu sendiri, pelarut yang digunakan,
pH sediaan, jenis larutan buffer yang digunakan, zat tambahan.
▪ Faktor Penyimpanan: sumber radiasi, waktu, intensitas penyinaran, suhu, kemasan.
Contoh obat yang mengalami fotollisis:
❖ Fenotiazin
❖ Hidrokortison
❖ Prednison
❖ Metil prednisolon, dll
 • Photodegradation
Moore described the kinetics of photooxidation
of benzaldehyde

23
• FOTODEGRADASI:
Furosemid: stabil dalam larutan alkalis, cepat terurai dalam larutan
asam. Irradiasi dengan sinar uv 365 nm dalam larutan alkalis dan
metanol terjadi fotooksidasi dan reduksi.
Nifedipin: sensitif pada sinar baik dalam larutan atau zat padat
Zat warna FD&C Blue No.2: fotosensivitasnya menyebabkan warna
pudar dan akhirnya tak berwarna.
KINETIKA KONDISI PADATAN

• Padatan
Murni

25

25
▪ ISOMERISASI
Adalah reaksi perubahan suatu zat kimia menjadi isomer optis atau
geometrisnya. Komposisi kimia dari obat akan tetap sama tetapi
aktivitas biologis dari isomer-isomernya bisa sangat berbeda sehingga
perubahan ini dianggap sebagai suatu reaksi penguraian.

Faktor-faktor yang mempengaruhi terjadi reaksi isomerisasi:

▪ Struktur obat itu sendiri
▪ Faktor formulasi seperti: pH, lar.buffer dan kekuatan ion dari larutan
obat, pelarut, cahaya dan temperatur.
Cara menghindari :
▪ Gunakan bentuk yang aktifnya
▪ Cari pH stabilitas maksimum
▪ Jenis buffer yang digunakan
▪ Kekuatan ion, gunakan zat-zat yang mudah terion.
▪ Pelarut
▪ Penyimpanan
POLIMERISASI
Polimerisasi terjadi bila obat bergabung membentuk molekul polimer yang
rumit/kompleks strukturnya yang diikuti oleh hilangnya aktivitas biologis.
Contoh:
▪ Larutan pekat dari golongan aminopenicillin mengalami polimerisasi selama
penyimpanan sehingga aktivitasnya berkurang karena terputusnya cincin β-lactam
dan akibat selanjutnya bias menimbulkan reaksi alergi.
 • Sediaan Padat

• Kemungkinan terjadi antaraksi padat-padat.

• Uji OTT : Bahan obat dicampur dengan berbagai eksipien dalam keadaan 5% lembab dan
kering. Masukan ke dalam vial pada 550 C. Sampel diuji dengan TLC.
• Uji fotolisis pada tablet berwarna.
• Reaksi zat padat:
• Adisi: Jika dua padatan A dan B membentuk AB. Asam pikrat dengan naftol
membentuk senyawa pikrat.
• Penggantian: Padatan A dengan BC membentuk solid AB dan melepaskan solid C.
Jenis proses pada padatan termasuk: transisi polimorfik, sublimasi, dehidrasi, dan
dekomposisi termal.

29