Kimia Medisinal Bab 1 5
Kimia Medisinal Bab 1 5
Cara modern :
Rancangan obat rasional
1. Ketidak sengajaan :
Asetanilid (antipiretik) karena kesalahan
pemberian resep untuk pasien infeksi parasit
intestinal suhu tubuh turun.
Fenilbutazon (antiinflamasi, analgetik, antipiretik)
ditemukan saat digunakan untuk menambah
kelarutan aminopilin.
Penisilin (antibakteri) ditemukan pada kultur
bakteri yang terkontaminasi jamur.
Disulfiram (terapi alkoholisme) ditemukan saat
pencarian antelmintik, sebaliknya piperazin
(antelmintik) justru ditemukan saat digunakan
untuk terapi gout.
dsb
2. Skrining acak :
Semua senyawa yang mungkin diuji
aktivitasnya dengan harapan ada
aktivitas
Metode ini tidak menguntungkan
penemuan 1 senyawa antikonvulsan baru
setelah pengujian 500.000 senyawa
kimia.
3. Ekstraksi senyawa aktif
dari bahan alam :
Beberapa obat yang digunakan saat ini, terutama
antibiotik, vitamin dan hormon, dihasilkan dari
pemurnian ekstrak, isolasi dan identifikasi
berdasarkan aktivitas utama.
Bumi mempunyai ± 600.000 spesies tanaman, baru
<10% telah dipelajari aspek kimia & farmakologi.
Keberhasilan penemuan obat baru dari bahan alam
didukung oleh : isolasi, rekayasa genetika,
manipulasi biokimia jalur biosintesis tertentu,
metode deteksi & skrining bioaktivitas.
4. Modifikasi molekuler
Metode yang paling banyak digunakan untuk
penemuan obat baru.
Dasar modifikasi molekuler : pemilihan senyawa
pemandu / lead compound (senyawa dengan
aktivitas biologis sudah diketahui) diuji
senyawa lain yang mirip, homolog atau analog.
Contoh : sulfonamida (antibakteri)
menghasilkan antimalaria, antilepra, diuretik,
antidiabetes, antitiroid dan urikosurik.
Keuntungan metode ini :
H2
H2 H2
Cl -
C C Cl-
C C
H3 C(H2 C) 12 C N H3 C(H2 C) 12 O N
H2
(I) (II)
Rancangan Obat Rasional
Rancangan obat terdiri dari serangkaian
program dgn tujuan penemuan senyawa kimia
baru yg berguna sbg obat, baik utk pencegahan
penyakit atau pemulihan kesehatan fisik atau
mental.
Rancangan obat rasional berarti pencarian
obat baru secara logis dan teoritis obat dgn
efek farmakologi sangat spesifik.
Memerlukan kerja sama berbagai bidang ilmu :
kimia, biokimia, biologi, fisiologi, mikrobiologi,
parasitologi, imunologi & farmakologi.
Pengaruh Sifat fisika kimia
terhadap aktivitas biologis obat
Sifat-sifat fisika kimia merupakan dasar yang
sangat penting untuk menjelaskan aktivitas
biologis obat, oleh karena:
1. Sifat kimia fisika memegang peranan penting
dalam pengangkutan obat untuk mencapai
reseptor.
reduksi : bioaktivasi
NH2
O
O in vitro : aktif
H2N NH2 H2N S in vivo : aktif
NH2
Benzene-1,2,4-triamine Sulfanilamid
Asetilasi : bioinaktivasi
O O
O in vitro : tidak aktif
H3C C HN S in vivo : tidak aktif
NH2
Asetil sulfanilamid
Contoh bioaktivasi &
biotoksifikasi
NH2
O O
Anilin
NH CH3 NH CH3
bioaktivasi biotoksifikasi
NH2
asetaminofen
Asetanilid
(analgesik)
OH p-aminofenol
OH
Suatu obat dapat menimbulkan respons biologis
dengan melalui dua jalur, yaitu:
a. Obat aktif setelah masuk ke peredaran darah,
langsung berinteraksi dengan reseptor dan
menimbulkan respons biologis.
b. Pra-obat setelah masuk ke peredaran darah
mengalami proses metabolisme menjadi obat aktif,
berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan
respons biologis (bioaktivasi).
Metabolisme obat adalah mengubah senyawa yang
relatif non polar, menjadi senyawa yang lebih polar
sehingga mudah dikeluarkan dari tubuh.
A. Faktor-faktor yang Mempengaruhi
Metabolisme Obat
1. Faktor Genetik atau Keturunan
Perbedaan individu pada proses metabolisme
sejumlah obat kadang-kadang terjadi dalam
sistem kehidupan. Hal ini menunjukkan bahwa
faktor genetik atau keturunan ikut berperan
terhadap adanya perbedaan kecepatan
metabolisme obat.
2. Perbedaan Spesies dan Galur
Pada proses metabolisme obat, perubahan kimia yang
terjadi pada spesies dan galur kemungkinan sama atau
sedikit berbeda, tetapi kadang-kadang ada perbedaan
yang cukup besar pada reaksi metabolismenya.
Pengamatan pengaruh perbedaan dilakukan terhadap
tipe reaksi metabolik atau perbedaan kualitatif dan pada
kecepatan metabolisme atau perbedaan kuantitatif.
3. Perbedaan Jenis kelamin
Pada beberapa spesies binatang menunjukkan ada
pengaruh jenis kelamin terhadap kecepatan
metabolisme obat.
4. Perbedaan Umur
Bayi dalam kandungan dan bayi yang baru lahir jumlah
enzim-enzim mikrosom hati yang diperlukan untuk
memetabolisme obat relatif masih sedikit sehingga
sangat peka terhadap obat.
Dealkilasi
Pembentukan oksida
Desulfurisasi
Deaminasi
Hidroksilasi aromatik
Hidroksilasi alifatik
N-, O- dealkilasi
(pembentukan oksida)
N-, Oksidasi
epoksidasi
deaminasi
O-dealkilasi, s-dealkilasi
METABOLISME FASE I
Reduksi
Perubahan struktur yang umum terjadi pada
reaksi reduksi molekul organik?
Hilangnya O
Masuknya H2
Azo reduksi, nitro reduksi
METABOLISME FASE I
Reaksi hidrolisis
Perubahan struktur yang khas untuk reaksi
hidrolisis?
Pengurangan BM (bobot molekul) menjadi BM
pecahannya
Polaritas lebih tinggi
Metode absorpsi
- Transport pasif
Transport pasif tidak memerlukan energi, sebab hanya dengan proses
difusi obat dapat berpindah dari daerah dengan kadar konsentrasi
tinggi ke daerah dengan konsentrasi rendah. Transport pasif terjadi
selama molekul-molekul kecil dapat berdifusi sepanjang
membrane dan berhenti bila konsentrasi pada kedua sisi membrane
seimbang.
- Transport Aktif
Transport aktif membutuhkan energy untuk menggerakkan obat dari
daerah dengan konsentrasi obat rendah ke daerah dengan
konsentrasi obat tinggi
Kecepatan Absorpsi
Apabila pembatas antara obat aktif dan sirkulasi sitemik hanya
sedikit sel. Absorpsi terjadi cepat dan obat segera mencapai
level pengobatan dalam tubuh.
- Detik s/d menit: SL, IV, inhalasi
- Lebih lambat: oral, IM, topical kulit
- Lambat sekali, berjam-jam / berhari-hari: per rektal/ sustained
frelease.
b. Permeabilitas kapiler
Tergantung pada struktur kapiler dan struktur obat
c. Ikatan protein
Obat yang beredar di seluruh tubuh dan berkontak dengan protein dapat terikat
atau bebas. Obat yang terikat protein tidak aktif dan tidak dapat bekerja.
Hanya obat bebas yang dapat memberikan efek. Obat dikatakan berikatan
protein tinggi bila >80% obat terikat protein
Gambaran skematik peristiwa absorpsi, metabolisme, dan ekskresi dari obat-obat
setelah berbagai rute pemberian dapat dilihat pada gambar
(Ansel, 1989)
Hubungan Struktur, Kimia
Fisika dengan Proses Ekskresi
Obat
1. Ekskresi obat melalui Paru
Obat yang diekskresikan melalui paru terutama obat
yang digunakan secara inhalasi. Sifat fisik yang
menentukan kecepatan ekskresi obat melalui paru
adalah koefisien partisi darah/udara.
2. Ekskresi obat melalui Ginjal
Ekskresi obat melalui Ginjal melibatkan tiga proses:
- Penyaringan Glomerulus
- Absorpsi Kembali secara Pasif pada Tubulus
Ginjal
3. Ekskresi Obat melalui Empedu
Obat dengan berat molekul lebih dari 150 dan obat yang telah
dimetabolisis menjadi senyawa yang lebih polar, dapat
diekskresikan dari hati, melewati empedu menuju ke usus
dengan mekanisme pegangkutan aktif.