HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR AKTIVITAS SENYAWA TURUNAN

2-[(2,6-DICHLOROANILINO)PHENYL]ACETIC ACID SEBAGAI ANALGETIK

QUANTITATIVE STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIP OF 2-[(2,6-
DICHLOROANILINO)PHENYL]ACETIC ACID DERIVATE COMPOUNDS AS
ANALGESICS
Agung Gilang Rejeki
Prodi Farmasi Universitas Perjuangan
Alamat Jl. Peta, Kahuripan, Kec. Tawang, Kota Tasikmalaya, Jawa Barat 46115
Email : agunggilangrejeki@gmail.com

ABSTRAK
Analgetik adalah obat yang digunakan untuk menghambat atau mengurangi rasa nyeri tanpa
menghilangkan kesadaran. Obat-obat analgetik yang sering digunakan yaitu parasetamol,
ibuprofen, asam mefenamat, diklofenak dan lain-lain, namun obat-obatan kimia tersebut
memilik efek samping yang kurang baik bagi tubuh kita apabila di gunakan dalam jangka
waktu panjang. Penelitian mengenai Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (HKSA)
terhadap senyawa 2-[(2,6-dichloroanilino) phenyl]acetic acid yang bertujuan meningkatkan
aktivitas obat, menurunkan efek samping merugikan atau toksisitas, dan meningkatkan
selektivitas obat. Pada hasil penelitian diperoleh model persamaan 3 yang mempunyai nilai R,
R Square yang mendekati 0.9 atau 1 dan mempunyai nilai std.error lebih kecil. Dapat
disimpulkan bahwa senyawa model persamaan 3 mempunyai nilai aktivitas analgetik yang baik
dan efektif dibanding model yang lainnya.
Kata Kunci : Analgetik, HKSA, 2-[(2,6-dichloroanilino) phenyl]acetic acid

ABSTRACT
Analgesics are drugs that are used to inhibit or reduce pain without losing consciousness.
Analgesics drugs that are often used are paracetamol, ibuprofen, mefenamic acid, diclofenac
and others, but these chemical drugs have adverse effects on our bodies whan used for long
periods. Research on the Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR) to compounds
2-[(2,6-dichloroanilino)phenyl]acetic acid which aims to increase drug activity, reduce adverse
side effects or toxicity, and increase drug selectivity. In the research results obtained by
equation model 3 which has the value of R, R Square which is close to 0.9 or 1 and has a
smaller std.error value. It can be concluded that the compound model equation 3 has a good
and effective analgesic activity value compared to other models.
Keyword : Analgesic, QSAR, 2-[(2,6-dichloroanilino) phenyl]acetic acid

PENDAHULUAN hidup penderitanya. Hasil penelitian the

U.S. Centre for Health Statistic selama 8
Rasa nyeri merupakan masalah
tahun menunjukkan 32% masyarakat
yang umum terjadi di masyarakat dan salah
Amerika menderita nyeri yang kronis dan
satu penyebab paling sering pasien datang
hasil penelitian WHO yang melibatkan
berobat ke dokter karena rasa nyeri
lebih dari 25.000 pasien dari 14 negara
mengganggu fungsi sosial dan kualitas
menunjukkan 22% pasien menderita nyeri,
minimal selama 6 bulan. Pada populasi sedangkan analgesik golongan opioid
orang tua, prevalensi nyeri meningkat bekerja di sentral menempati reseptor di
menjadi 50%. Analgetik adalah obat yang kornu dorsalis medulla spinalis yang
digunakan untuk menghambat atau menjaga pelepasan transmiter dan rangsang
mengurangi rasa nyeri tanpa nyeri sehingga terjadi penghambatan rasa
menghilangkan kesadaran (Kee, 1994). nyeri (Ganiswarna dkk, 1995)

Rasa sakit atau nyeri merupakan Analgesik yang sering digunakan

pertanda ada bagian tubuh yang masyarakat adalah parasetamol, ibuprofen,
bermasalah, yang merupakan suatu gejala, asam mefenamat, diklofenak dan lain-lain,
yang fungsinya adalah melindungi serta namun obat-obatan kimia tersebut memilik
memberikan tanda bahaya tentang adanya efek samping yang kurang baik bagi tubuh
gangguan-gangguan di dalam tubuh seperti kita apabila di gunakan dalam jangka waktu
peradangan (rematik,encok), infeksi kuman panjang. Opioid akan menimbulkan adiksi
atau kejang otot. Rasa nyeri timbul karena dan golongan AINS dapat menimbulkan
adanya rangsangan mekanis ataupun gastritis yang apabila telah parah
kimiawi, yang dapat menimbulkan menyebabkan perdarahan pada saluran
kerusakan pada jaringan dan melepaskan cerna, gangguan asam-basa, menghambat
zat-zat tertentu yang disebut mediator ekskresi asam urat, agranulositosis dan
(perantara) nyeri seperti bradikinin, gangguan fungsi trombosit (Sardjono dkk,
histamin, serotonin, dan prostaglandin 1995).
(Ernst, 1991).
Penelitian sebelumnya telah
Nyeri bisa diatasi dengan berhasil mensintesis beberapa turunan dari
menggunakan berbagai macam obat senyawa 2-[(2,6-dichloroanilino)
analgesik. Mekanisme analgesik di dalam phenyl]acetic acid yang memiliki aktivitas
tubuh yaitu dengan cara menghalangi analgetik dengan nilai % inhibitor. (Amir,
pembentukan rangsang dalam reseptor 2004)
nyeri, saraf sensoris, dan sistem syaraf
Berdasarkan uraian diatas, maka
pusat (Arif, 2010). Analgesik yang
perlu dilakukan suatu penelitian yang
termasuk dalam golongan AINS bekerja
mengkaji dan menganalisis mengenai
dengan cara menghambat enzim
hubungan kuantitatif antara sifat fisika dan
siklooksigenase yang akan mengubah asam
kimia senyawa turunan 2-[(2,6-
3 arakidonat menjadi prostaglandin di mana
dichloroanilino) phenyl]acetic acid yang
prostaglandin adalah mediator nyeri,
diharapkan dapat meningkatkan aktivitas PROSEDUR PENELITIAN
obat, menurunkan efek samping merugikan Pemodelan Struktur Molekul
atau toksisitas, dan meningkatkan Pemodelan struktur molekul
selektivitas obat. Senyawa-senyawa senyawa turunan 2-[(2,6-dichloroanilino)
turunan tersebut dapat dikembangkan phenyl] acetic acid menggunakan
menjadi obat yang mempunyai aktivitas perangkat lunak ChemDraw ultra 8.0.
biologis yang luas seperti aktivitas anti- disajikan dalam tabel 1.
analgetik. Pemilihaan Dan Perhitungan Deskriptor
Setiap senyawa yang dimodelkan
METODE PENELITIAN
dalam penelitian ini dilakukan minimize
ALAT energy yang bertujuan untuk mencari
bentuk struktur yang paling stabil dengan
Penelitian ini menggunakan piranti keras
energy yang minimal. Setelah dilakukan
system operasi windows 10 home 64 bit,
minimize energy akan terjadi perubahan
layar LED 14.0 inci HD 1366x768 pixel,
dari struktur mencapai bentuk yang paling
prosesor AMD dual-core processor A6-
stabil.
6310 2.2 GHz, RAM 2GB DDR3, kartu
Perhitungan descriptor dilakukan
grafis AMD, penyimpanan HDD 500 GB
terhadap senyawa yang sudah dioptimasi
5400 RPM. Piranti lunak ChemDraw Ultra
kemudian mencari nilai deskriptor
8.0; Chem3D Ultra 8.0; Marvin Sketch;
elektronik, hidrofobik, dan sterik
IBM SPSS Statistics 2.0; Microsoft Word
menggunakan chem3D ultra MOPAC dan
dan Microsoft Excel 2010.
Analyze-compute properties. Nilai
BAHAN deskriptor yang telah dihitung lewat
chem3D ultra kemudian dicatat nilai yang
Bahan yang digunakan berupa senyawa
di dapat yaitu nilai LogP, Henry’s Law,
turunan 2-[(2,6-dichloroanilino) phenyl]
Energy Elektronik, Energy Total, Berat
acetic acid yang berjumlah 8 senyawa
Molekul, Molecular Topological Index
diperoleh dari jurnal Synthesis and anti-
(MTI), Connoly Molecular Area (CMA),
inflammatory, analgesic, ulcerogenic and
Dipole. Nilai ClogP diperoleh dari program
lipid peroxidation activities of some new 2-
aplikasi Chem Draw Ultra. Topological
[(2,6-dichloroanilino) phenyl] acetic acid
Polasurface Area (TPSA) melalui
derivatives.
https://www.molinspiration.com calculate
of molecular properties. Volume Molar dan
Polarisability diperoleh melalui Marvin
Sketch.

Analisis Persamaan HKSA merancang dan mendesain suatu senyawa

Analisis
menggunakan aplikasi SPSS tipe 2.0
dilakukan analisis statistik dengan Multiple
Linear Regression
didapatkan beberapa model persamaan
dengan menjalankan program SPSS dan
memasukan data nilai descriptor beserta
nilai %inhibitor yang selanjutnya dianalisis
regresi linier dengan metode backward.
HASIL DAN PEMBAHASAN
Pada proses pemodelan struktur
senyawa induk
phenyl] acetic acid bertujuan untuk
Persamaan HKSA obat yang memiliki aktivitas analgetik yang
lebih baik serta memiliki efek samping
yang minim. Struktur senyawa induk 2-
(MLR), akan [(2,6-dichloroanilino) phenyl] acetic acid
dilakukan pemodelan struktur berdasarkan
hubungan antara sifat-sifat kimia serta fisik
molekul dengan aktivitas analgetiknya (%
inhibitor). Didapatkan 7 struktur senyawa
turunan yang memiliki aktivitas analgetik
berupa % inhibitor. % inhibitor merupakan
zat yang menghambat atau menurunkan
2-[(2,6-dichloroanilino) laju reaksi kimia.

Tabel 1 : Tabel data senyawa turunan 2-[(2,6-dichloroanilino) phenyl]acetic acid

Struktur Senyawa Nama Senyawa R % Inhibitor
O O
N
3-(2-(2,6- 79.12
N

HN NH dichlorophenylamino)be
NH
HN NH

Cl Cl
nzyl)-1,2-dihydro-1,2,4-
triazin-5(6H)-one
N N

NH 5-(2-(2,6- -NH-CH2-CH2-CH3 81.31

O

NH
dichlorophenylamino)be
Cl Cl

nzyl)-N-butyl-1,3,4-
oxadiazol-2-amine
N N

O
NH F 5-(2-(2,6- 81.86
NH F

Cl
NH

Cl
dichlorophenylamino)be
nzyl)-N-(4-
fluorophenyl)-1,3,4-
oxadiazol-2-amine
 N N

O
NH 5-(2-(2,6- 78.57
NH
NH
dichlorophenylamino)be
Cl Cl

nzyl)-N-p-tolyl-1,3,4-
oxadiazole-2-amine

N N
O
5-(2-(2,6- 81.31
NH
O
O
dichlorophenylamino)be
NH

Cl Cl
nzyl)-N-(2- NH

methoxyphenyl)-1,3,4-
oxadiazol-2-amine
N N

SH
5-(2-(2,6- 72.52
N
CH3
NH
dichlorophenylamino)be
Cl Cl
nzyl)-4-p-tolyl-4H-1,2,4-
triazole-3-thiol
N N
CH3
SH
5-(2-(2,6- 73.62
N

NH
dichlorophenylamino)be
O
Cl Cl
nzyl)-4-(2-
methoxyphenyl)-4H-
1,2,4-triazole-3-thiol

Senyawa turnan 2-[(2,6-dichloroanilino) Parameter Hidrofobik merupakan

phenyl] acetic acid setelah melalui standart kuantitas untuk menyatakan sifat
pemodelan molekul kemudian dilakukan hidrofobik atau hidrofilik yang dinyatakan
pencarian parameter fisikokimia dalam koefisien partisi (LogP). Semakin
berdasarkan metode Hancsch yang besar koefisien partisi maka semakin besar
menyatakan bahwa hubungan struktur kelarutan senyawa tersebut dalam lemak
kimia dengan aktivitas biologis suatu atau dengan kata lain sifat lipofilisitasnya
turunan senyawa dapat dinyatakan secara semakin besar. Semakin besar nilai
kuantitatif melalui parameter-parameter koefisien partisi suatu senyawa, maka sifat
hidrofobik, elektronik dan sterik. senyawa tersebut semakin nonpolar.
Parameter-parameter tersebut diperlukan Parameter hidrofobik terdiri dari parameter
sebagai variable bebas (predictor) untuk Logp, ClogP, Parameter Hanry’s law
menerangkan harga aktivitas biologis. adalah salah satu dari hukum gas mengenai
(Richon and young, 2000) kuantitas gas yang diserap oleh air. Dan
Topological Polar Surface Area (TPSA).
Tabel 2: Tabel data turunan Senyawa 2-[(2,6-dichloroanilino) phenyl]acetic acid dan
parameter hidrofobik
Hidrofobik
Senyawa Log P Clog P HL TPSA % Inhibitor
INDUK 4,12 4,72624 9,71 49,33

Tr.1 2,43 4,71224 4,77 65,52 79,12

Tr.2 5,89 6,13724 6,74 62,98 81,31

Tr.3 6,78 6,70928 6,74 62,98 81,86

Tr.4 7,11 7,02824 6,74 62,98 78,55

Tr.5 6,5 6,47073 6,74 72,21 81,31

Tr.6 7,66 7,27803 7,22 42,74 72,52

Tr.7 7,69 6,75774 7,22 51,98 73,52

Parameter elektronik digunakan bersamaan mungkin dimiliki electron. Energi total

untuk menentukan suatu hubungan atom merupakan suatu sistem yang dapat dibagi
dan molekul dalam ruang (Salter-Duke dan diklasifikasikan menjadi energi

dkk., 2000). Parameter elektronik tersebut potensial, energi kinetik, atau kombinasi
keduanya. Polarisibility merupakan ukuran
saling berhubungan satu sama lain.
kepolaran suatu senyawa. Senyawa yang
Terutama dalam hal penentuan medan
bersifat polar maka semakin rendah
elektrostatik molekul obat untuk
diabsorpsi disebabkan karena senyawa
membentuk ikatan antara obat-reseptor
tersebut akan larut dalam tubuh yang dapat
baik pada awal kontak maupun selama
dikeluarkan melalui keringat atau urin.
kontak. Parameter elektronik yang
Momen dipole adalah momen ketika suatu
digunakan pada percobaan ini yaitu energy
molekul membentuk pusat muatan negatif
elektronik, energy elektronik
menggambarkan kisaran energi yang
dan pusat muatan positif. Parameter
elektronik disajikan dalam Tabel 3.

Tabel 3 : Tabel data turunan Senyawa 2-[(2,6-dichloroanilino) phenyl]acetic acid dan

parameter elektronik
Senyawa Elektronik
EE ET P MD % Inhibitor
INDUK -20760,5 -3539,13 29,16 2.8857

Tr.1 -28104,8 -4134,73 34,96 4,2513 79,12

Tr.2 -3892,9 -4601,65 39,92 2,9943 81,31

Tr.3 -37689,9 -5272,53 41,83 1,57969 81,86

Tr.4 -37438,8 -4957,01 43,89 5,4512 78,55

Tr.5 -40324,4 -5276,81 44,68 3,5502 81,31

Tr.6 -37938,7 -4831 47,32 5,9125 72,52

Tr.7 -41580,8 -3150,92 48,09 6,0908 73,52

Parameter sterik berpengaruh dalam Massa molekul akan berhubungan dengan

menentukan ukuran molekul senyawa yang besar kecilnya molekul, dimana molekul
menentukan ikatan dengan reseptor. harus mempunyai ukuran tertentu untuk
Perhitungan parameter ini diperoleh dari dapat berikatan atau berinteraksi dengan

perhitungan HKSA properties. Untuk reseptor. Pada percobaan yang dilakukan

parameter sterik yang digunakan meliputi
membentuk ikatan dengan reseptor,
Berat Molekul, Molekular Topologi Index
senyawa obat harus memiliki konformasi
(MTI), ConnolyMolecular Area (CMA),
dan ukuran tertentu agar terbentuk ikatan
dan Volume Molar yang disajikan dalam
senyawa obat-reseptor yang optimum.
tabel 4.
Tabel 4 : Tabel data turunan Senyawa 2-[(2,6-dichloroanilino) phenyl]acetic acid dan
parameter sterik.
Sterik
Senyawa %
BM MTI CMA Vmolar
Inhibitor
INDUK 296,15 4847 246,462 238.73

Tr.1 349,21 8522 290,26 284.74 79,12

Tr.2 391,29 13343 355,418 335.76 81,31

Tr.3 429,27 17563 354,788 345.13 81,86

Tr.4 425,31 18355 369,279 345.76 78,55

Tr.5 441,31 19451 378,567 365.75 81,31

Tr.6 441,38 16466 371,497 365.82 72,52

Tr.7 457,38 17367 370,047 374.81 73,52

Untuk menguji apakah parameter- 2009). Pada SPSS menggunakan Metode

paraameter tersebut memiliki aktivitas backward digunakan untuk menentukan
analgetik dari senyawa turunan 2-[(2,6- jumlah deskriptor yang akan digunakan
dichloroanilino) phenyl] acetic acid maka dalam kombinasi persamaan, dengan cara
dilakukan pengujian dengan analisis memasukan semua deskriptor kemudian
Multiple Linear Regression (MLR) dengan mengeliminasi satu persatu hingga tersisa
bantuan software statistic SPSS 2.0 untuk deskriptor yang signifikan saja.
menduga besarnya koefisien regresi. Deskriptor-deskriptor sebagai variable
Selanjutnya koefisien regresi inilah yang bebas tersebut diregresikan terhadap nilai
akan menunjukan besarnya pengaruh aktivitas. Hasil dari analisis tersebut
peubah bebas (deskriptor) terhadap peubah diperoleh model summary yang disajikan
tak bebas (aktivitas analgetik). (Budiyono, dalam tabel 5
Table 5 : Model Summary
Change Statistics
Adjusted Std. R F Df1 Df2 Sig. F
R
R R error of square change change
Model Square
Square the change
estimate
1 .774a .599 -.203 4.171181 .599 .747 4 2 .641
2 .762b .580 .160 3.48718 -.019 .096 1 2 .786
3 .756c .572 .357 3.04951 -.008 .059 1 3 .824
4 .613d .613 .251 3.29273 -.196 1.829 1 4 .248
5 .000e .000 .000 3.80436 -.376 3.009 1 5 .143

Dari model summary yang antara 0,8 sampai dengan 1. Nilai R2

diperoleh dilakukan pemilihan model menunjukkan berapa persen aktivitas
persamaan terbaik dengan analisis biologis yang dapat dijelaskan
berdasarkan kriteria statistik yaitu R, R2 (R hubungannya dengan parameter sifat fisika
Square), SE (Standar Error). Nilai R kimia yang digunakan. Misalnya suatu
menunjukkan tingkat hubungan antara data hubungan yang mempunyai nilai R = 0,990
aktivitas biologis dari pengamatan berarti dapat menjelaskan (0,990)2x 100%
percobaan dengan data hasil perhitungan = 98% dari variasi antar data (Siswandono
berdasarkan persamaan yang diperoleh dari dan Soekardjo, 1995). Nilai SE (Standar
analisis regresi. Koefisien korelasi (LogP) Error) merupakan simpangan baku yang
bernilai mulai dari 0 sampai 1. Dalam menunjukkan nilai variasi kesalahan dalam
penelitian HKSA dicoba dicapai suatu nilai percobaan (Siswandono dan Soekardjo,
R yang lebih besar dari 0,9, sebab semakin 1995). Model persamaan terbaik
tinggi nilai R maka semakin baik berdasarkan model summary yang
hubungannya (Siswandono dan Soekardjo, diperoleh yaitu model persamaan 3 dengan
1995). Hubungan yang sangat kuat antara nilai R yaitu 0.756 dengan nilai R Square
variabel bebas dan variabel tergantung 0,572 dengan standar error 3,04951
sebenarnya telah tercapai pada nilai R
Tabel 6 : Coefficients persamaan 3
Unstandardized Standardize Correlations Collinearity
d
coeffisien statistics
coeffisien

Model B Std.err Beta 1 sig Zero Partial Part toler VIF

3 (constant) 102.435 11.932 8.585 .011

HL 4.447 3.388 .978 1.353 .248 -.346 .560 .443 .205 4.878

Polar -1.244 .606 -1.485 -2.052 .108 -.613 -.716 -.672 .205 4.878

Berdasarkan data pada tabel coefficients persamaan 3 maka dapat dituliskan model
persamaan sebagai berikut :
% inhibitor = 102,435 + (4,447 X HL) – (1,244 X Polarisability)
= 102,435 + (4,447 X 6,74) – (1,244 X 41,83)
= 102,435 + 29,972 – 52,0365
= 80,3705
Hasil tersebut menunjukan aktivitas Prediktor elektronik memegang pengaruh
analgetik pada struktur senyawa turunan 3 yang lebih besar dibanding prediktor sterik
dari struktur induk 2-[(2,6-dichloroanilino) dan hidrofobik terhadap aktivitas biologis.
phenyl] acetic acid sebesar 80,3705. Dengan demikian diduga strukytur
Nilai prediktor hidrofobik mempunyai elektronik mempunyai kontribusi besar
koefisien yang relatif kecil, namun dalam menentukan aktivitas analgesik
keberadaannya tetap memberikan pengaruh senyawa turunan 2-[(2,6-dichloroanilino)
pada aktivitas. LogP merupakan suatu phenyl]acetic acid.
parameter yang digunakan untuk melihat Prediktor sterik memegang peran yang
kelarutan senyawa dalam suatu pelarut. paling kecil pada model persamaan 3,
Jadi, pengaruh dari LogP diduga pada saat predikor ini mampu menggambarkan
proses farmakokinetik yaitu proses besarnya ukuran relatif dari senyawa
absorpsi, distribusi atau pada besarnya nilai turunan 2-[(2,6-dichloroanilino)
afinitas senyawa terhadap protein plasma phenyl]acetic acid.
atau pada penembusan halangan yang KESIMPULAN
bersifat lipopil. (fahelelbom, 2009). 1. Dengan menggunakan metode
multitape regresi linear dapat
 diperoleh data dengan aktivitas
analgesik senyawa turunan 2-[(2,6-
dichloroanilino) phenyl]acetic acid
memiliki keterkaitan secara
kuantitatif terhadap berbagai sifat
kimia senyawa. Aktivitas analgesik
senyaawa turunan 2-[(2,6-
dichloroanilino) phenyl]acetic acid
dipengaruhi secara signifikan oleh
fariasi deskriptor atau parameter
fisikokimia
2. Parameter yang digunakan untuk
mendapatkan model persamaan
yang memiliki aktivitas analgetik
yang paling efektif yaitu Henry’s
law dan Polarizability. Dengan nilai
aktivitas analgetik sebesar 80,3705.
DAFTAR PUSTAKA
Arif, M. 2010. Pengantar Metologi
Penelitian Untuk Ilmu Kesehatan.
Surakarta: LPP UNS dan UNS Press.
Budiyono, Statistika Untuk Penelitian,
Surakarta, UNS Press. 2009.
Fahelelbom., K. M. S., & Al- Tabakha, M.,
“Quantitative Structur Activity
Relation-ship studies for new anti-
microbial N2-Substituted
phenazines” 2009
Ganiswarna, S., 1995, Farmakologi Dan
Terapi, Edisi IV, bagian Farmakologi
Fakultas Kedokteran UI : Jakarta
Kee, J, L., dan Hayes, E, R. 1994.
Farmakologi Pendekatan Proses
Keperawatan, 204, alih bahasa
Anugrah, P., Penerbit Buku
Kedokteran EGC, Jakarta.
Moch Amir. 2004. Syinthesis and anti-
inflammatory, analgesic, ulcerogenic
and lipid peroxidation activities of
some new 2-[(2,6-dichloroanilino)
phenyl]acetic acid derivatives. New
Delhi: India
Mutschler Ernst. 1991. Dinamika Obat.
Edisi 5. Penerjemah Mathilda B
Widianto, Anna Setiadi Ranti, ITB,
Bandung.
Richon, A. B., dan Young, S. S., 1997, An
Introduction to QSAR metholodog,
didalam : Putri, I. P. A. M., Mudasir,
Tahir, I., 2003, Analisis Hubungan
Kuantitatif Antara Struktur Aktivitas
Fungisida Turunan 1,2,4-Thiadizolin
Berdasarkan Parameter Molecular
Hasil Perhitungan Metoda PM3.
FMIPA UGM Yogyakarta.
Salter-Duke, B., Wong, M., Lloyd, T.,
Yates, B., and Cross, G., 2000, The
Australian Computational Chemistry
via Internet Project: QSAR, Pure
&Appl.Chem, 69, 1137.
Sardjono O. Santoso, Hedi R. Dewoto, Siswandono dan Soekardjo, B., 1995,
1995. Farmakologi Dan Terapi Edisi Kimia Medisinal, cetakan pertama,
4. Jakarta: Gaya Baru. Airlangga University Press,
Surabaya.