PENGANTAR KIMIA

MEDISINAL

Oleh :
Fanly Rauf, S.Si., Apt

Definisi

Burger (1970)
Ilmu pengetahuan yg merupakan cabang ilmu
kimia & biologi yg digunakan untuk memahami
mekanisme kerja obat. Sbg dasar adalah dg
menetapkan hubungan struktur kimia dg aktivitas
biologis obat, serta melibatkan perilaku biodinamik
melalui sifat fisik & kereaktifan kimia senyawa
obat.

Definisi

Taylor & Kennewell (1981)

Studi kimiawi senyawa atau obat yg memberikan
efek menguntungkan dalam sistem kehidupan, &
melibatkan studi hubungan struktur kimia senyawa
dg aktivitas biologis serta mekanisme cara kerja
senyawa pada sistem biologi dalam usaha
mendapatkan efek pengobatan yg maksimal &
memperkecil efek samping yg merugikan

Definisi

IUPAC (1974)
Ilmu pengetahuan yg mempelajari penemuan,
pengembangan, identifikasi & interpretasi cara
kerja senyawa biologis aktif obat pada tingkat
molekul.

Definisi secara umum

Ilmu

yg mempelajari hubungan
struktur kimia suatu senyawa atau
obat dengan aktivitas bilogisnya.

Sejarah Kimia Medisinal

Kimia medisinal sudah dipraktekkan sejak beribu
tahun yang lalu
Manusia selalu berusaha mencari pengobatan saat
sakit dengan memanfaatkan berbagai tanaman : herba,
buah, akar, kulit (by trial and error)
Berbagai catatan menunjukkan efek terapi berbagai
tanaman ditemukan di : Cina, India, Amerika Selatan,
dan sekitar Lautan Tengah (Mediterania)

Sejarah Kimia Medisinal

Dua obat pertama ditemukan ~ 5100 th yg lalu dalam buku
tentang tanaman : Pen Tsao yang ditulis raja Cina Shen Nung
:
1. Chang Shan (Dichroa febrifuga), akarnya mengandung
alkaloid; saat ini digunakan untuk terapi malaria dan
demam
2. Ma Huang (Ephedra sinica)- mengandung ephedrine;
digunakan untuk stimulan jantung, pereda batuk dan
asma. Sekarang digunakan para atlit karena secara cepat
mengubah lemak menjadi energi dan meningkatkan
kekuatan serabut otot.

Sejarah Kimia Medisinal

Opium
Abad III SM : Theophrastus menyebutkan penggunaannya
sebagai analgesik
Abad X : Rhazes (Persia) menggunakan pil opium untuk
terapi batuk, gangguan mental, dan nyeri.
Mengandung : morfin (analgetik poten), codein (pereda
batuk)

Daun koka
Dikunyah oleh pelari & pencari erak suku Inca di
pegunungan Andes sebagai stimulan & efek euphoria
Mengandung : kokain (anestesi)

Sejarah Kimia Medisinal

Kulit kayu kina
Penduduk asli Amerika Selatan menggunakan untuk demam.
1633 Calancha berlayar ke Amerika Selatan dan
membawanya ke Eropa dan digunakan untuk terapi demam
& malaria
1820 senyawa aktif diisolasi, mengandung kuinin (obat
antimalaria)
Daun Digitalis
1542 Dokter Inggris menggunakan esktraknya
1785 Ekstrak digunakan untuk gagal jantung . Diketahui
mengandung glikosida steroid, digitoxin dan digoxin.

Sejarah Kimia Medisinal

Akar Rauwolfia serpentina
Digunakan oleh masyarakat Hindu kuno untuk terapi
hipertensi, insomnia.
Mengandung reserpin (obat antihpertensi)
Colchicum autumnale
Alexander Tralles pada abad 6 merekomendasikan untuk
mengatasi nyeri sendi.
Digunakan Avicenna (Percia) abad 11 untuk terapi gout
Benyamin Franklin mendengar & membawa ke Amerika
Mengandung : colchicine (alkaloid yang saat ini digunakan
untuk terapi gout)

Ruang Lingkup Kimia Medisinal

Isolasi & identifikasi senyawa yg secara empirik telah
digunakan untuk pengobatan.
Sintesis struktur analog.
Sintesis struktur induk baru.
Mencari hubungan struktur kimia dengan aktivitas
biologis obat.
Mengembangkan rancangan obat.
Mengembangkan hubungan struktur kimia dengan
aktivitas biologis obat melalui sifat kimia fisika dan
bantuan statistik.

Hubungan Kimed ilmu

lainnya
Kimia Analisa
Kimia Organik
Kimia Fisika
Biokimia

Kimia Medisinal

Farmasetika
Biotransformasi

Farmakologi

Biologi
Mikrobiologi
Fisiologi

Kedokteran Klinik

Toksikologi
Patologi

Jenis Obat Berdasarkan

Sumbernya
1. Alamiah
Obat yg terdapat di alam. Pada tanaman : kuinin dan
atropin; pada hewan, minyk ikan dan hormon; pada
mineral: Sulfur dan KBr.
2. Semisintetik
Obat hasil sintesis yg bahan dasarnya berasal dari bahan
obat yg terdapat di alam. Cth : morfin menjadi kodein;
diosgenin menjadi progesteron
3. Sintetik murni
Obat yg bahan dasarnya tdk berkhasiat, stlh disintesis
didapatkan senyawa dgn khasiat farmakologis tertentu.
Cth: obat golongan analgetik, antipiretik, antihistamin dan
diuretika

Sumber Obat :

Sumber : WHO Tech.Rep.Ser., 722 (1985)

Obat yg berasal dari alam yg sudah banyak

disintesis :
Metil

salisilat
Kamfer
Mentol
Asam amino

Obat yg tdk dpt dibuat secara sintetis atau biaya

produksi mahal, maka hrs ttp diisolasi dari sumber
alam, cth :
Glikosida jantung
Kuinin
Atropin
insulin

 Biaya

pengembangan obat baru sangat mahal

1 jenis obat untuk sampai dpt dipasarkan
dibutuhkan 20 s/d 200 milyar rupiah
Dari 8.000 s/d 10.000 senyawa baru yg
disintesis, stlh uji : kimia, fisika, aktivitas,
toksisitas, farmakokinetik, farmakodinamik dan
uji klinik, kemungkinan hanya satu yg secara
klinik dpt digunakan sbg obat.

Setelah ilmu pengetahuan berkembang, diketahui :

Strukt kimia obat ternyata dpt menjelaskan sifat-sifat

obat
Unit-unit struktur atau gugus-gugus molekul obat
berkaitan dgn aktivitas biologisnya

KIMIA MEDISINAL

Penemuan Obat Baru

Cara

klasik
Cara modern

Penemuan Obat Baru

Cara tradisional / klasik :

Ketidaksengajaan
Skrining acak
Ekstraksi senyawa aktif dari bahan alam
Modifikasi molekuler obat
Seleksi atau sintesis obat lunak (softdrug)
Pra-obat / prodrug

Cara modern :

Rancangan obat rasional

1. Ketidaksengajaan

Asetanilid (antipiretik) karena kesalahan pemberian

resep untuk pasien infeksi parasit intestinal suhu
tubuh turun.

Fenilbutazon (antiinflamasi, analgetik, antipiretik)

ditemukan saat digunakan untuk menambah kelarutan
aminopirin.

Penisilin (antibakteri) ditemukan pada kultur bakteri

yang terkontaminasi jamur.

Disulfiram (terapi alkoholisme) ditemukan saat

pencarian antelmintik, sebaliknya piperazin
(antelmintik) justru ditemukan saat digunakan untuk
terapi gout.

2. Skrining acak
Semua senyawa yang memungkinkan, diuji
aktivitasnya dengan harapan ada
aktivitas
Metode ini tidak menguntungkan
penemuan 1 senyawa antikonvulsan baru,
setelah pengujian 500.000 senyawa kimia.

3. Ekstraksi senyawa aktif

dari bahan alam

Beberapa obat yang digunakan saat ini, terutama

antibiotik, vitamin dan hormon, dihasilkan dari
pemurnian ekstrak, isolasi dan identifikasi
berdasarkan aktivitas utama.
Bumi mempunyai 600.000 spesies tanaman, baru
<10% telah dipelajari aspek kimia & farmakologi.
Keberhasilan penemuan obat baru dari bahan alam
didukung oleh : isolasi, rekayasa genetika,
manipulasi biokimia jalur biosintesis tertentu, metode
deteksi & skrining bioaktivitas.

4. Modifikasi molekuler

Metode yang paling banyak digunakan untuk

penemuan obat baru.
Dasar modifikasi molekuler : pemilihan senyawa
pemandu / lead compound (senyawa dengan
aktivitas biologis sudah diketahui) diuji senyawa
lain yang mirip, homolog atau analog.
Contoh : sulfonamida (antibakteri) menghasilkan
antimalaria, antilepra, diuretik, antidiabetes,
antitiroid dan urikosurik.

Keuntungan metode ini :

Kemungkinan lebih besar senyawa
homolog atau analog mempunyai aktivitas
seperti senyawa induk, dibanding yang
dipilih atau disintesa secara acak.
Didapatkan senyawa dengan aktivitas
farmakologi tertinggi.
Lebih ekonomis dan singkat.
Dapat dirumuskan hubungan strukturaktivitas.

5. Seleksi atau sintesis obat

lunak (softdrug)

Banyak obat berkhasiat tapi terlalu toksik bila

digunakan secara klinis dasar pemilihan obat
bukan hanya berdasarkan aktivitas tapi jg
keamanan.
Obat lunak (soft drug): bahan kimia yang
mempunyai aktivitas biologis dan manfaat
terapeutik, mampu diubah secara in vivo
(dimetabolisme) secara terkontrol dan
terprediksi menjadi senyawa tidak toksis,
setelah memberikan efek dalam tubuh.

Contoh softdrug

Sintesis analog setilpiridinium klorida (I, toksik)

menjadi II yang tidak toksik
O
H2
C

H2
C

H3 C(H2 C) 12

C
H2

(I)

Cl
N

H2
C

C
H3 C(H2 C) 12

(II)

ClN

6. Pra-obat / prodrug

Prodrug bersifat labil, tidak mempunyai

aktivitas farmakologis, tapi dalam tubuh akan
diubah menjadi aktif.

Contoh : Bioavailabilitas
parasetamol ditingkatkan
oleh ester propacetamol &
sumacetamol.

OR

R:
H = paracetamol
O

= propacetamol

S
HN

O
O
O

HN

= sumacetamol

Rancangan Obat Rasional

Rancangan obat terdiri dari serangkaian program dgn

tujuan penemuan senyawa kimia baru yg berguna sbg
obat, baik utk pencegahan penyakit atau pemulihan
kesehatan fisik atau mental.

Rancangan obat rasional berarti pencarian obat baru

secara logis dan teoritis obat dgn efek farmakologi
sangat spesifik.

Memerlukan kerja sama berbagai bidang ilmu : kimia,

biokimia, biologi, fisiologi, mikrobiologi, parasitologi,
imunologi & farmakologi.

Metode dalam ROR :

1.

2.

3.

CADD (Computer-assisted drug design) : fokus pada

parameter fisikakimia yg terlibat dlm aktivitas, HKSA,
dan model kimia kuantum utk menentukan
senyawa paling potensial.
Molecular modeling dan analisis konformasi, dimana
konformasi dan bentuk molekular obat digunakan
sbg panduan dlm rancangan obat.
Reseptor-fit karakterisasi reseptor farmakologi
menentukan bagaimana interaksi obat-reseptor.

Rancangan Obat

Pencarian Senyawa Aktif

Penapisan Farmakologis
Uji Stabilitas

Uji Toksisitas Akut

Uji Toksisitas Sub Akut

Uji Farmakologis Lanjut

Uji Farmakokinetik
pada Hewan

Pengembangan
& Uji Stabilitas
Bentuk Sediaan

Uji Teratogenik &

Mutagenik
Uji Klinis Fase I
(Keamanan)

Uji Klinis Fase II

(Efikasi)
Uji Farmakokinetik
Pada Manusia
Uji Klinis Fase III
(Efikasi Multi Centre)

Pemasaran Obat Baru

Uji Klinis Fase IV

(MESO)

Studi Toksisitas
Klinik

Pencarian Senyawa Aktif

Pencarian Senyawa Penuntun
Modifikasi Molekul
HKSA
Analisa Statistik

Senyawa Penuntun

(Lead Compound, Parent

Compound)

Pangkal (sumber) modifikasi molekul

Secara empiris telah banyak digunakan

Memiliki kekurangan (aktivitas lemah,

kurang spesifik, efek samping besar,
kurang stabil, masa kerja singkat)

Modifikasi Molekul
Tujuan modifikasi molekul :

Efek lebih poten

ESO minimal
Spektrum lebih spesifik
Spektrum lebih luas
Aktivitas baru
Profil farmakokinetik lebih baik.

Modifikasi Molekul
Metode modifikasi molekul :
Seri senyawa homolog (perpanjangan rantai)
Modifikasi substituen
Penyederhanaan struktur
Pemisahan senyawa isomer

Rancangan Obat
Pengetahuan yang diperlukan dalam rancangan obat

Mekanisme kerja & sisi kerja obat pada tingkat

molekul & elektrik.
Hubungan kuantitatif & kualitatif struktur obat dengan
aktifitas biologisnya.
Reseptor obat
Model interaksi obat reseptor
Efek farmakologis dari gugus spesifik

Rancangan Obat
Pengetahuan yang diperlukan dalam rancangan obat

Hubungan parameter sifat kimia fisika dengan

aktivitas biologisnya.
Mekanisme reaksi kimia dan biokimia
Biosintesis metabolit & konstituen lain dalam
organisme hidup.
Perbedaan sitologis & biokimia manusia & parasit.

THANK YOU