COAGULATION AND

PLATELET DISORDERS
(Gangguan Koagulasi dan Trombosit)

ASYRIANTI RASYMI (F201903001)

Sumber : Pharmacotherapy Principles & Practice
Komponen Sistem
Hemostatik
• Setelah cedera endotel, respons dinding pembuluh darah melibatkan vasokonstriksi,
pembentukan sumbat trombosit, koagulasi, dan regulasi fibrinolisis.
• Dalam keadaan normal, trombosit beredar dalam darah dalam bentuk tidak aktif.
Setelah cedera, trombosit mengalami aktivasi, yang terdiri dari
 adhesi ke subendo thelium,
 sekresi granula yang mengandung mediator kimia (misalnya, adenosin difosfat,
tromboksan A2, trombin, dll), dan agregasi.
• Faktor kimia yang dilepaskan dari jaringan yang terluka dan trombosit merangsang
kaskade koagulasi dan pembentukan trombin.
• Pada gilirannya, trombin mengkatalisis konversi fibrinogen menjadi fibrin dan
penggabungan berikutnya ke dalam sumbat trombosit.
• Sistem koagulasi terdiri dari intrinsik dan ekstrinsik jalur.
• Kedua jalur terdiri dari serangkaian enzimatik reaksi yang akhirnya menghasilkan
trombin, fibrin, dan menggumpal. Sejalan dengan koagulasi, sistem fibrinolitik
diaktifkan secara lokal.
• Plasminogen diubah menjadi plasmin, yang melarutkan jaring fibrin
HEMOSTATIS (Stop Blood Flow)
Mekanisme pembekuan darah :
Mengeluarkan
Trombosit Pecah Trombokinase

fi lia
emo
ti h
An
Vit. K
Protombin Trombin
Ca++ (Ion kalsium)

Fibrinogen Fibrin
Gangguan Koagulasi Yang
Diwariskan
A. HEMOFILIA

Etiology and Epidemiology :

Hemofilia A dan B adalah kelainan koagulasi yang diakibatkan oleh defek pada gen yang
mengkode protein koagulasi plasma. Hemofilia A (hemofilia klasik) disebabkan oleh
defisiensi faktor VIII, dan hemofilia B (penyakit Natal) disebabkan oleh: defisiensi faktor
IX. Insiden hemofilia A dan B diperkirakan 1 dari 5000 dan 1 dari 30.000 kelahiran laki-
laki, masing-masing. Kedua jenis hemofilia didistribusikan secara merata di semua
kelompok etnis dan ras.1
Patofisiologi :
Patofisiologi hemofilia didasarkan pada defisiensi faktor VIII atau IX yang mengakibatkan
pembentukan trombin yang tidak memadai dan gangguan kaskade koagulasi jalur
intrinsik (lihat Gambar 67–1). Gen faktor VIII dan IX terletak pada X kromosom.
Hemofilia adalah penyakit terkait-X resesif. Umumnya, laki-laki yang terkena membawa
salah satu alel yang rusak pada X-nya kromosom tidak mentransmisikan gen tersebut
kepada anak laki-lakinya. Namun, anak perempuan mereka adalah pembawa wajib.
Lebih dari 1000 mutasi pada gen faktor VIII dan IX telah diidentifikasi sebagai penyebab
klinis hemofilia.2 Akibatnya, hemofilia bukanlah hasil dari genetik tunggal mutasi.
Namun, inversi pada intron 22 dari faktor VIII gen menyumbang 40% dari kasus
hemofilia A parah. Karena tingginya insiden, mutasi ini digunakan untuk pembawa dan
prenatal pengujian
Gangguan Koagulasi Yang
Diwariskan
A. HEMOFILIA

Komplikasi Hemofilia :
Tingkat keparahan perdarahan yang terkait dengan hemofilia berkorelasi dengan tingkat
defisiensi faktor VIII atau faktor IX yang diukur terhadap standar plasma normal. Tabel
67-1 merangkum usia saat onset dan manifestasi laboratorium dan klinis hemofilia A
dan B
Pembentukan Fibrin
• Model kaskade koagulasi
menunjukkan aktivasi melalui jalur
intrinsik atau ekstrinsik. Model ini
menunjukkan aktivasi berturut-
turut dari faktor koagulasi yang
berlanjut dari atas ke bawah di
mana trombin dan fibrin berada
dihasilkan. (PK, prekallikrein; HK,
berat molekul tinggi kininogen; TF,
faktor jaringan.) (Dari Roberts HR
et al. Molecular biologi dan
biokimia faktor koagulasi dan jalur
hemostasis. Dalam: Lichtman MA,
Beutler E, Coller BS dkk, eds.
Williams Hematologi, edisi ke-7.
New York: McGraw-Hill,
2006:1665–1694.)
PENGOBATAN

Hasil yang diinginkan :

• Saat ini, tidak ada obat untuk hemofilia A atau B. Harapan hidup penderita
hemofilia hanya 8 sampai 11 tahun pada tahun 1920-an dan 1930-an.
Dengan pengembangan strategi pengobatan yang efektif, harapan hidup
saat ini sekitar 63 hingga 75 tahun, atau hampir populasi normal.
• Tujuan jangka pendek pengobatan hemofilia adalah untuk:
 Mengurangi jumlah episode perdarahan per tahun atau frekuensi
perdarahan
 Menormalkan atau meningkatkan kadar konsentrat faktor pembekuan
• Tujuan jangka panjang pengobatan hemofilia adalah untuk:
 Mempertahankan fungsi sendi klinis
 Menormalkan skor sendi ortopedi
 Menormalkan skor sendi radiologis
 Mempertahankan pengukuran kualitas hidup
PENGOBATAN

Pendekatan Umum untuk Pengobatan :

• Penggantian faktor intravena dengan rekombinan atau produk turunan plasma
untuk mengobati atau mencegah perdarahan adalah pengobatan utama
hemofilia.
• Profilaksis primer didefinisikan karena pemberian konsentrat faktor secara
teratur dengan niat mencegah pendarahan sendi Alasan untuk primer profilaksis
adalah bahwa individu dengan tingkat faktor yang lebih besar dari 0,02 IU/mL (20
IU/L) jarang menderita spontan perdarahan dan artropati.
• Oleh karena itu, untuk mempertahankan level palung di atas ini mungkin
mengubah hemofilia "berat" menjadi "sedang" penyakit, dengan penghapusan
sendi berdarah dan terkait artropati
• Meskipun profilaksis primer mahal, kohort historis menunjukkan hasil yang
semakin baik (fungsi sendi dan tampilan logika radio) dengan penggunaannya.
• Medis dan Ilmiah Dewan Penasehat Yayasan Hemofilia Nasional Amerika Serikat
merekomendasikan profilaksis primer pada pasien dengan hemofilia A dan B
berat (faktor VIII atau faktor IX kurang dari 1%). Durasi optimal terapi profilaksis
tidak diketahui.
Terapi NonFarmakologi
• Perawatan Pendukung Istirahat, es, kompresi, elevasi (RICE)
dapat digunakan selama episode perdarahan, diikuti dengan
gips, bidai, dan kruk setelah perdarahan terkontrol.
• Pembedahan Sinovektomi artroskopik bedah mengurangi
penyakit yang resisten terhadap terapi pengganti dan
hemartrosis berulang dari satu sendi.
• Prosedur ini menghilangkan jaringan sendi yang meradang.
Pasien mungkin mengalami penurunan rentang gerak setelah
operasi.
• Orthotics Joint prosthesis tidak menangani deformitas secara
langsung. Ortotik pada hemofilia berfungsi sebagai tindakan
pendukung penting sebelum atau sesudah operasi.
Terapi Farmakologi
Hemopilia A

• DDAVP
• Terapi primer didasarkan pada tingkat keparahan penyakit dan jenis
perdarahan. 10 Sebagian besar pasien dengan penyakit ringan hingga
sedang dan episode perdarahan ringan dapat diobati dengan arginin
vasopresin 1-desamino-8-d (desmopresin asetat [DDAVP]), a analog sintetis
dari hormon antidiuretik, vasopresin.
• DDAVP menyebabkan pelepasan faktor von Willebrand (vWF) dan faktor VIII
dari tempat penyimpanan endotel.
• DDAVP meningkatkan plasma tingkat faktor VIII tiga kali lipat menjadi lima
kali lipat dalam waktu 30 menit.
• NS dosis yang dianjurkan adalah 0,3 mcg/kg IV (dalam 50 mL normal saline)
diinfuskan selama 15-30 menit) atau subkutan (dalam <1,5 mL) atau 150
hingga 300 mcg intranasal melalui semprotan hidung pekat, mungkin ulangi
setelah 24 jam. 10 Efek puncak dengan pemberian intranasal terjadi 60
hingga 90 menit setelah pemberian, yang agak lambat dibandingkan dengan
pemberian IV.
Terapi Farmakologi
Hemopilia A

• Infus desmopresin mungkin diberikan setiap hari selama 2 sampai 3 hari.

• Pembilasan wajah, hipertensi atau hipotensi, gangguan GI, dan sakit kepala
adalah efek samping yang umum dari desmopresin. Retensi air dan hipona
tremia dapat terjadi; pasien harus diinstruksikan untuk membatasi air
asupan saat mengambil desmopresin.
• Efek samping yang serius termasuk kejang yang berhubungan dengan
hiponatremia dan infark miokard. Jatuh tempo insiden yang lebih tinggi dari
kejang terkait hiponatremia pada pasien kurang dari 2 tahun, penggunaan
desmopresin tidak dianjurkan dalam populasi ini.
• Takifilaksis, respons yang dilemahkan dengan pemberian berulang, dapat
terjadi setelah beberapa dosis Menurut produsen, penggunaan DDAVP
dikontraindikasikan pada pasien dengan bersihan kreatinin kurang dari 50
mL/menit (0,83 mL/dtk); Namun, telah digunakan off label pada pasien
dengan gangguan fungsi ginjal.
Terapi Farmakologi
Hemopilia A

• Antifibrinolitik
• Terapi Asam aminocaproic dan asam traneksamat adalah agen
antifibrinolitik yang mengurangi aktivitas plasminogen yang menyebabkan
penghambatan lisis bekuan dan stabilisasi bekuan. Agen ini biasanya
digunakan sebagai tambahan dalam prosedur gigi atau pada episode
epistaksis dan menoragia yang sulit dikendalikan dan harus diberikan
dengan konsentrat faktor yang sesuai untuk membentuk bekuan darah.
Terapi Farmakologi
Hemopilia A
• Penggantian Faktor VIII Pasien dengan hemofilia berat dapat menerima primer (sebelum pendarahan besar
pertama) atau sekunder (setelah perdarahan besar pertama) profilaksis. Semua penderita hemofilia dengan
perdarahan besar memerlukan penggantian faktor VIII.12 Terapi mungkin termasuk rekombinan (diproduksi
melalui transfeksi sel mamalia dengan gen faktor VIII manusia) atau turunan plasma (konsentrat dari pooled
plasma) faktor VIII (Tabel 67-2). NS pilihan produk dan dosis didasarkan pada skenario klinis secara keseluruhan
karena kemanjuran berbagai persiapan tidak berbeda. Konsentrasi faktor koagulasi turunan plasma generasi baru
jauh lebih aman karena kemajuan dalam pengujian virus dan teknologi inaktivasi. Meskipun rekombinan asli
konsentrat faktor VIII distabilkan dengan albumin serum manusia, berpotensi menciptakan sumber kontaminasi
virus, konsentrat faktor VIII rekombinan generasi baru distabilkan dengan sukrosa, menghilangkan kekhawatiran
akan penularan virus Tingkat keparahan perdarahan dan lokasinya merupakan penentu utama persentase koreksi
terhadap target, serta durasi perdarahan terapi (Tabel 67-3). Rentang normal aktivitas faktor VIII levelnya adalah 1
IU/mL (1000 IU/L), yang sesuai dengan 100% dari faktor yang ditemukan dalam 1 mL plasma normal. Pendarahan
kecil mungkin diobati dengan tujuan 25% sampai 30% (0,25-0,30 IU/mL [250-300 IU/L]) dari aktivitas normal,
sedangkan serius atau mengancam jiwa perdarahan membutuhkan lebih dari 75% aktivitas normal. Faktor VIII
adalah molekul besar yang tetap berada di ruang intravaskular, dan perkiraan volume distribusinya adalah sekitar
50 ml/kg. Umumnya, kadar faktor VIII meningkat sebesar 2% (0,02 IU/mL [20 IU/L]) untuk setiap 1 unit/kg
konsentrat faktor VIII yang diinfuskan. Untuk menghitung dosis penggantian faktor VIII, persamaan berikut: dapat
digunakan: Dosis faktor VIII (unit) = berat (kg) × (peningkatan persentase yang diinginkan) × 0,5 Jadi, untuk
meningkatkan kadar faktor VIII sebesar 50% (misalnya, dari 0 menjadi 50%) pada pasien 70-kg (154-lb), dosis IV
1750 unit diperlukan. Waktu paruh rata-rata faktor VIII berkisar antara 9,4 jam (dalam 1-6 tahun) menjadi 10,4
jam (pada usia 10–65 tahun).13,14 Setengah dari awal dosis diberikan setiap waktu paruh (setiap 8-12 jam) untuk
mempertahankan tingkat faktor VIII yang diinginkan. Meskipun infus bolus intermiten konsentrat faktor VIII telah
berhasil digunakan, protokol infus terus-menerus sedang dilembagakan dengan sukses pada pasien yang
membutuhkan pengobatan berkepanjangan dari perdarahan akut untuk menghindari level palung rendah yang
berbahaya dan mengurangi keseluruhan biaya terapi. Faktor VIII dapat diberikan secara terus menerus infus pada
2 hingga 4 unit/kg/jam dengan pemantauan tingkat faktor harian untuk memastikan kecepatan infus yang tepat.
Terapi Farmakologi
Hemopilia B

• Terapi pengganti faktor IX Hemofilia B mungkin termasuk: rekombinan

(diproduksi melalui transfeksi sel mamalia) dengan gen faktor manusia IX)
atau yang diturunkan dari plasma (konsentrat). dari pooled plasma) faktor IX
(lihat Tabel 67-2). Pedoman untuk memilih formulasi faktor-konsentrat
untuk hemofilia B mirip dengan pedoman untuk hemofilia A. Namun, lebih
tua konsentrat faktor generasi IX yang mengandung vitamin lain Protein
yang bergantung pada K (misalnya, faktor II, VII, dan IX), yang disebut
konsentrat kompleks pro trombin (PCC), telah dikaitkan dengan efek
samping trombogenik. Akibatnya, produk-produk ini bukan pengobatan lini
pertama untuk hemofilia B. Karena merupakan protein kecil, molekul faktor
IX masuk ke ruang intravaskular dan ekstravaskular. Oleh karena itu, volume
distribusi faktor IX rekombinan dua kali lipat dari faktor VIII. Akibatnya, 1
unit faktor IX diberikan per kilogram berat badan menghasilkan kenaikan 1%
pada tingkat faktor IX plasma (0,01 IU/mL [10 IU/L])
pengobatan Pasien dengan
Faktor VIII atau IX Inhibitor
• Inhibitor faktor VIII dan IX adalah antibodi yang berkembang di sekitar 30%
dan 5% hemofilia A dan hemofilia B pasien, masing-masing, dalam
menanggapi terapi penggantian. Tidak ada perbedaan antara produk
turunan plasma dan produk rekombinan dalam potensinya untuk
pengembangan inhibitor. Antibodi ini mengikat dan menetralkan aktivitas
infused konsentrat faktor. Meskipun inhibitor tidak meningkat frekuensi
perdarahan, keberadaan mereka menantang pengobatan dari episode
perdarahan. Titer inhibitor diukur dan dilaporkan dalam satuan Bethesda
(BU), dan pengukuran ini digunakan untuk memandu terapi (Gambar 67-2).
Pilihan manajemen untuk akut perdarahan pada pasien dengan inhibitor
faktor meliputi pemberian konsentrat faktor VIII, PCC, faktor rekombinan
VIIa (rFVIIa), dan faktor VIII babi (saat ini, rekombinan faktor VIII babi dalam
uji klinis fase II/III di Amerika Serikat). Induksi toleransi imun dapat dicoba
untuk mencegah episode perdarahan di masa depan.
pengobatan Pasien dengan
Faktor VIII atau IX Inhibitor
• Konsentrat faktor VIII dapat digunakan pada pasien dengan tingkat inhibitor
rendah untuk mengontrol episode perdarahan akut. NS dosis faktor VIII
ditentukan berdasarkan respon klinis (lihat Gambar 67–2). PCC mengandung
vitamin K-dependent factor II, VII, IX, dan X. Agen-agen ini melewati faktor
VIII di mana antibodi diarahkan (lihat Gambar 67-2). Namun, PCC membawa
risiko komplikasi trombotik yang serius. Faktor VIIa (rFVIIa) adalah agen
pemintas yang dirancang untuk menghasilkan trombin hanya di lokasi
cedera jaringan, di mana ia mengikat faktor jaringan. Karena aksi lokalnya,
rFVIIa dikaitkan dengan lebih sedikit efek sistemik kejadian trombotik
dibandingkan PCC. rFVIIa digunakan secara efektif dalam pembedahan dan
perdarahan spontan Faktor VIII babi yang diturunkan dari plasma
berpartisipasi dalam kaskade koagulasi menggantikan faktor VIII manusia.
Namun, karena kontaminasi dengan parvovirus, itu tidak lagi tersedia.
Faktor VIII babi rekombinan saat ini sedang ditinjau dan dapat bertindak
sebagai agen lini ketiga (hanya setelah faktor VIIa dan PCC gagal) karena
insiden reaktivitas silang yang relatif tinggi dengan inhibitor faktor VIII
Algoritma pengobatan untuk pengelolaan pasien dengan hemofilia A dan
antibodi faktor VIII.
induksi toleransi imun sering dilakukan dengan tujuan menghilangkan inhibitor.
Induksi toleransi imun dicapai dengan pemberian dosis berulang faktor VIII atau
IX dengan atau tanpa terapi imunosupresif. Ini efektif pada 70% pasien dengan
hemofilia A dan 30% penderita hemofilia B
Nyeri Terkait Dengan Hemofilia
• Nyeri umumnya terjadi pada penderita hemofilia. Akut
episode perdarahan dan kerusakan sendi jangka panjang
sering terjadi sumber nyeri.
• Acetaminophen dan analgesik opioid direkomendasikan untuk
mengontrol nyeri ringan sampai sedang dan berat, masing-
masing. Obat antiinflamasi nonsteroid dan aspirin harus
dihindari jika memungkinkan, karena obat ini mengikat
trombosit dan meningkatkan risiko episode perdarahan.
Siklooksigenase-2 (COX-2) inhibitor dapat digunakan dengan
hati-hati
Evaluasi hasil
• Tujuan utama pengobatan hemofilia adalah untuk mencegah
perdarahan episode dan komplikasi jangka panjangnya. Klinisi
harus mengevaluasi pasien untuk hal-hal berikut:
 Status muskuloskeletal, termasuk rentang gerak sendi dan
pemeriksaan radiologis sesuai indikasi.
 Jumlah dan jenis episode perdarahan untuk menilai
kecukupan pengobatan profilaksis dan terapi di rumah.
 Penggunaan konsentrat faktor pembekuan untuk
memeriksa pengembangan inhibitor, terutama pada pasien
dengan penyakit dan respon pengobatan yang buruk.
 Vaksinasi terhadap hepatitis A dan B direkomendasikan di
semua penderita hemofilia tanpa bukti kekebalan
PENYAKIT VON WILLEBRAND
• Epidemiologi dan Etiologi
• Penyakit von Willebrand (vWD) adalah penyakit bawaan yang paling
umum gangguan perdarahan yang disebabkan oleh defisiensi atau
disfungsi vWF. Ini diklasifikasikan berdasarkan defisiensi kuantitatif
vWF atau kelainan kualitatif vWF. Prevalensi penyakit diperkirakan
pada 30 sampai 100 kasus per juta. Berbeda dengan hemofilia,
sebagian besar kasus vWD diwariskan sebagai kelainan dominan
autosomal, dengan frekuensi yang sama pada pria dan wanita.
• Patofisiologi
• vWF adalah glikoprotein multimerik besar dengan dua fungsi utama
dalam hemostasis: untuk membantu adhesi trombosit ke dinding
pembuluh darah yang terluka dan untuk membawa dan
menstabilkan faktor VIII dalam plasma. Tabel 67–4 mewakili tiga
fenotipe vWD utama, frekuensinya, dan transmisi genetik
PENYAKIT VON WILLEBRAND
Pengobatan
• Hasil yang diinginkan :
 Tidak seperti hemofilia, kecenderungan perdarahan pada
vWD lebih jarang dan umumnya kurang parah. Akibatnya,
profilaksis kronis biasanya tidak beralasan. Tujuan dari dua
andalan pilihan terapi di vWD adalah:
 1. Untuk menghentikan pendarahan spontan seperlunya
 2. Untuk mencegah perdarahan bedah dan pascapersalinan
PENYAKIT VON WILLEBRAND
Terapi Non Farmakologi :
• tindakan lokal, termasuk tekanan dan es, dapat digunakan untuk
mengontrol perdarahan superfisial
Terapi Farmakologi :
• Terapi sistemik digunakan untuk mencegah perdarahan yang
berhubungan dengan operasi, persalinan, dan pencabutan gigi dan
untuk mengobati pendarahan yang tidak dapat dikendalikan dengan
tindakan lokal.
• Kedua sistemik pendekatan melibatkan penggunaan desmopresin,
yang merangsang pelepasan vWF endogen, atau pemberian produk
yang mengandung vWF.
• Pendekatan umum untuk pengobatan vWD adalah digambarkan
dalam Gambar 67–3. Pada tahun 2008, The National Heart, Lung, and
Blood Institute mengeluarkan pedoman berbasis bukti yang
komprehensif untuk diagnosis dan manajemen vWD
Terapi Farmakologi
• DDAVP
• Sebagian besar pasien dengan vWD tipe 1 (secara fungsional normal) vWF) dan
episode pendarahan kecil dapat diobati dengan sukses dengan desmopresin, yang
menginduksi pelepasan faktor VIII dan vWF dari sel endotel melalui interaksi dengan
vasopresin reseptor V2. Dosis yang dianjurkan sama dengan yang digunakan untuk
mengobati defisiensi faktor VIII ringan (0,3 mcg/kg IV dalam 50 mL salin normal yang
diinfuskan selama 15 hingga 30 menit atau 150 hingga 300 mcg intra nasal melalui
semprotan hidung pekat, dapat diulang setelah 24 jam).
• Terapi ini umumnya tidak efektif pada pasien tipe 2A, yang mengeluarkan vWF
abnormal. Direkomendasikan pada pasien tipe 2B yang menanggapinya. Ini dapat
meningkatkan risiko trombusopenia pasca infus, dalam hal ini infus trombosit
bersamaan dikelola. Pasien vWD tipe 3 yang tidak memiliki simpanan yang dapat
dilepas dari vWF tidak menanggapi terapi DDAVP Respon individu terhadap
desmopresin konsisten, dan dosis uji yang diberikan pada saat diagnosis atau
sebelumnya terapi adalah prediktor terbaik dari respon.
• Umumnya, DDAVP lebih efektif pada vWD daripada pada pasien hemofilia, dengan
peningkatan rata-rata dua hingga lima kali lipat dalam tingkat vWF dan faktor VIII atas
dasar. Pada pasien dengan respon yang memadai, desmopres sin adalah terapi lini
pertama karena memungkinkan pemberian sekali sehari (meningkatkan kadar plasma
selama 8 sampai 10 jam), tidak menimbulkan efek samping. ancaman dalam hal
penularan virus, dan biaya yang jauh lebih rendah daripada produk turunan plasma
Terapi Farmakologi
• Terapi Antifibrinolitik
• Inhibitor fibrinolisis dan kontrasepsi oral berhasil digunakan dalam pengelolaan
epistaksis dan menoragia atau sebagai pengobatan tambahan.26 Penghambat
fibrinolisis termasuk asam aminokaproat (25-60 mg/kg per oral atau IV (atau 4-5 g)
setiap 4 hingga 6 jam, dengan dosis maksimum 24 g/hari) dan asam traneksamat (10
mg/kg IV setiap 8 jam). Asam traneksamat oral baru-baru ini menerima persetujuan
FDA untuk pengobatan siklik perdarahan menstruasi yang berat; penggunaannya saat
ini tidak disetujui untuk pasien VWD. Bentuk IV asam traneksamat diberikan sebagai
desir dan menelan atau meludah setiap 6 sampai 8 jam telah digunakan sebagai
profilaksis perdarahan dalam operasi gigi. Kedua asam aminokaproat dan asam
traneksamat adalah dosis yang disesuaikan untuk pasien dengan penyakit ginjal
ketidakcukupan