Nilai Diagnostik kadar CRP,

Procalcitonin dan Ferritin dalam Cairan

Serebrospinal (CSS) pada Anak dengan
Meningitis
SHOKROLLAHI MR, SHABANZADEH K, NOORBAKHSH S,
TABATABAEI A, MOVAHEDI Z, SHAMSHIRI AR.

Dipublikasikan oleh Bentham Science

Cent Nerv Syst Agents Med Chem. 2018 Jan 26;18(1):58-62.

29
LATAR BELAKANG
-Meningitis bakterial merupakan penyakit yang
serius dengan angka mortalitas dan morbiditas
yang tinggi pada anak.
-Invasi pathogen menyebabkan peradangan pada
otak dan selaput otak, dimana akan memicu
pengeluaran biomarker kedalam cairan
serebrospinal (CSS).
TUJUAN PENELITIAN
Mengidentifikasi beberapa biomarker yang dapat
membantu dokter untuk membedakan antara
meningitis bakterial atau aseptik.

*Pada penelitian ini membandingkan kadar biomarker procalcitonin,

CRP, dan ferritin dalam CSS pada pasien dengan meningitis bacterial
dan meningitis aseptic.
METODE PENELITIAN
Waktu penelitian Subjek
Oktober 2011 – April 2013 Pasien anak dengan
meningitis

Lokasi penelitian Design

Bangsal infeksi Anak di Rumah Potong lintang
Sakit Rasul Akram, Tehran, Iran.
 SUBYEK PENELITIAN
Pasien Anak

Pemeriksaan fisik

INKLUSI
Diagnosis Meningitis Direct smear,
Glukosa, protein,
WBC, kultur CSS
Lumbal Pungsi *PCR bila hasil direct smear EKSKLUSI
dan kultur CSS negatif
 SUBYEK PENELITIAN
KRITERIA

EKSKLUSI : Semua kasus yang

INKLUSI : Semua anak yang
dirawat tercatat sebagai
meningitis.
dicurigai tedapat proses inflamasi lain di
CSF seperti ADEM (acute disseminated
encephalo myelitis), GBS (Guillan Barre
Syndrome), Leukemia, SLE, brain tumor
dll

57 anak dengan meningitis, usia antara 1 bulan hingga 13 tahun

HASIL PENELITIAN
Biomarker Sensitivitas (%) Spesifisitas (%) NPV (%) PPV(%)
Procalsitonin 96,4 80 95,4 96,4
Ferritin 92,9 68 70 92,8
CRP 92,9 84 88 92,8
TELAAH KRITIS JURNAL
 PICO
Problem or Pasien anak dengan meningitis
Patients

Intervention Pemeriksaan CSS lain

Comparison kultur CSS

Outcome Meningitis bacterialis

LOCALLY ROOTED, GLOBALLY RESPECTED

Apakah hasil dari penelitian uji diagnosis ini
valid?
1. Apakah tes diagnosis ini dievaluasi pada spektrum pasien yang tepat
(seperti pada pasien yang biasanya akan kita ukur dengan tes tersebut)?

Ya. Pemeriksaan ini dilakukan pada

57 pasien dengan rentang usia
1 bulan hingga 13 tahun
yang terdiagnosis Meningitis.
2. Ascertainment: Apakah standar referensi uji diaplikasikan terlepas
dari hasil tes diagnosis?

Ya. Semua pasien yang termasuk

dalam penelitian ini menjalani
pemeriksaan CSF kultur dan CSF
analisis serta pemeriksaan 3
biomarker, procalcitonin, crp
dan ferritin.
3. Perbandingan: Apakah dilakukan suatu pembandingan yang
independen dan dibutakan dengan standar referensi (gold standard)
diagnosis?

Ya. Setiap pasien diperiksa sesuai gold

standard (CSF kultur) untuk
mengidentifikasi infeksi. Namun pada
penelitian ini tidak tertulis secara
eksplisit apakah peneliti dibutakan atau
tidak.

Kesimpulan:
Penelitian tentang uji diagnostik ini
valid
Apakah bukti mengenai aspek diagnosis yang valid ini penting?
Procalcitonin, dengan cutoff level 0.235 pg/ml , untuk meningitis bacterial
sensitivitas 96.4% dan spesifisitas 80 %. PPV 96.4% dan NPV 95.4%

Meningitis
Total
Bacterial Aseptic
Diatas 0.235
Procalcitonin level a b
Dibawah 0.235 c d

Total 30 27 57
Sensitivity : a/(a+c) x 100% = 96.4 %
Specificity : d/(b+d) x 100% = 80 %
Negative predictive value: d/(c+d) x 100% = 95.4 %
Positive predictive value: a/(a+b) x 100% = 96.4 %

Likelihood ratio for positive result : sensitivity/(1-specificity) = 0.964/(1-0.8) = 4.82

Likelihood ratio for negative result : (1-sensitivity)/specificity = (1-0.964)/0.8= 0.045

Ferritin, dengan cutoff level 4.6 ng/ml (AUC 0.922) , untuk meningitis bacterial
sensitivitas 92.9 % dan spesifisitas 68 %. PPV 92.8 % dan NPV 70 %
Meningitis
Total
Bacterial Aseptic
Diatas 4.6
Feritin level a b
Dibawah 4.6 c d

Total 30 27 57

Sensitivity : a/(a+c) x 100% = 92.9 %

Specificity : d/(b+d) x 100% = 68 %
Negative predictive value: d/(c+d) x 100% = 70 %
Positive predictive value: a/(a+b) x 100% = 92.8 %

Likelihood ratio for positive result : sensitivity/(1-specificity) = 0.929/(1-0.68)

= 2.9

Likelihood ratio for negative result : (1-sensitivity)/specificity =

(1-0.929)/0.68= 0.1
CRP, dengan cutoff level 0.13 mg/ml , untuk meningitis bacterial
sensitivitas 92.9 % dan spesifisitas 84 %. PPV 92.8% dan NPV 88%
Meningitis
Total
Bacterial Aseptic
Diatas 0.13
CRP Level a b
Dibawah 0.13 c d

Total 30 27 57

Sensitivity : a/(a+c) x 100% = 92.9 %

Specificity : d/(b+d) x 100% = 84 %
Negative predictive value: d/(c+d) x 100% = 88 %
Positive predictive value: a/(a+b) x 100% = 92.8 %

Likelihood ratio for positive result : sensitivity/(1-specificity) = 0.929/(1-

0.84) = 5.8

Likelihood ratio for negative result : (1-sensitivity)/specificity = (1-

0.929)/0.84= 0.084
Tiga Biomarker, procalcitonin, ferritin dan CRP, untuk meningitis bacterial
sensitivitas 94% dan spesifisitas 77 %. PPV 81% dan NPV 92%
Meningitis
Total
Bacterial Aseptic
Positif
Procalcitonin, a b
ferritin, CRP Negatif c d

Total 30 27 57

Sensitivity : a/(a+c) x 100% = 94 %

Specificity : d/(b+d) x 100% = 77 %
Negative predictive value: d/(c+d) x 100% = 92 %
Positive predictive value: a/(a+b) x 100% = 81 %

Likelihood ratio for positive result : sensitivity/(1-specificity) = 0.94/(1-

0.77) = 4.0

Likelihood ratio for negative result : (1-sensitivity)/specificity = (1-

0.94)/0.77= 0.077
Interpretasi hasil kurva AUC (area under curve) lebih dari 80 % kekuatan nilai
diagnostic dari penelitian 3 biomarker ini baik.
Apakah Hasil penelitian ini dapat diterapkan?

Ya. Pemeriksaan Procalcitonin, Ferritin dan CRP

pada CSS dapat diterapkan

Simpulan Akhir :
Hasil penelitian pada jurnal ini valid, penting dan
dapat diterapkan.
Pemeriksaan biomarker tambahan procalsitonin, CRP
dan ferritin pada analisis CSS dapat membantu
mendiagnosis meningitis bacterial lebih dini.
 29

TERIMA KASIH
Meningitis Bakterialis
Meningitis Bakterialis (MB) butuh
DIAGNOSIS segera.
Insidensi di Negara berkembang 1-2 /
Terapi sesegera mungkin.
100.000
Menunda antibiotik meningkatkan mortalitas.
Mortalitas 10-20%1
Naik 13 % setiap jam tanpa antibiotika.
Meningitis bakterial merupakan Cinical decision rules for acute bacterial meningitis: current insights. Alain
V, Elisabeth B, Fabrice Z. Open Access Emergency Medicine 2016:8 7–16
penyebab kematian terbanyak ketiga
(41%) pada anak Indonesia, setelah
sepsis (47%) dan ensefalitis (44%).
Silitonga et al. Paediatr Indones. 1988;28:250-4
Untuk diagnosis :
1.Clinical presentation
2.Analisis CSF (kultur)
 Etiology
• Usia 0-2 bulan : Streptococcus grup B, E.coli
• Usia 2 bulan-5tahun : Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis,
Haemophillus influenza
• Usia di atas 5 tahun : Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis
Patogenesis Meningitis Bakterial
Invasi Sawar Darah-Otak
Clinical Parameter : Usia, durasi perjalanan gejala,
underlying disease dan microorganism.
Triad : Demam, Kaku kuduk, headache/altered
mental status (50-95% kasus)
Sensitivitas 40-50% untuk diagnosis BM

Kim et al. Lancet Infect Dis. 2010;32-42.

Currently, CSF analysis and culture is the gold standard test for diagnosis of bacterial meningitis, which is negative
in 20% of cases
Furthermore, CSF level of inflammatory mediators was considered as an important tool for distinguishing bacterial
from nonbacterial meningitis, monitoring of response to therapy, and predicting outcomes

Procalcitonin is a protein with 116 amino acids, synthesized

by C cells of the thyroid gland, level of which increases in
inflammatory bacterial processes.

CRP is a reactive protein of the acute inflammatory process.

Ferritin is protein found inside the cells,

which can rise during infections.

Feigin, R.D. Feigin & Cherry's textbook of pediatric infectious diseases, 6th ed.; Saunders/Elsevier: Philadelphia, 2015.
Schultz, M.J.; Determann, R.M. PCT and sTREM-1: The markers of infection in critically ill patients? Med. Sci. Monit., 2008, 14(12),RA241-RA7.
Apakah bukti mengenai aspek diagnosis yang valid ini penting?
Procalcitonin, dengan cutoff level 0.235 pg/ml , untuk meningitis bacterial
sensitivitas 96.4% dan spesifisitas 80 %. PPV 96.4% dan NPV 95.4%
Meningitis
Total
Bacterial Aseptic
Diatas 0.235
Procalcitonin level a b
Dibawah 0.235 c d

Total 30 27 57
Sensitivity : a/(a+c) x 100% = 96.4 %
Specificity : d/(b+d) x 100% = 80 %
Negative predictive value: d/(c+d) x 100% = 95.4 %
Positive predictive value: a/(a+b) x 100% = 96.4 %

Likelihood ratio for positive result : sensitivity/(1-specificity) = 0.964/(1-0.8) = 4.82

Rasio likelihood pada uji
Likelihood ratio for negative result : (1-sensitivity)/specificity = (1-0.964)/0.8= 0.045
diagnostik Procalcitonin
Pre test probability (prevalence) : (a+c)/(a+b+c+d) 100% = 30/57 = 52.6 % ini 4.82 dan didapatkan
Pretest-odds : prev/(1-prev) = (0.526/1-0.526) = 1.1 peningkatan pada pre test
Post test-odds : Pretest odds x LR = 1.1 x 4.82 = 5.3
probability dan post test
Post test probability : post tes odds/(post tes odds+1) x 100% = 5.3/(5.3+1) x 100% = 84.1 %
Accuracy: (a+d)/a+b+c+d)=(2.892+2.160)/57 = 88.6%
probability sebesar 31.5 %.
Ferritin, dengan cutoff level 4.6 ng/ml (AUC 0.922) , untuk meningitis bacterial
sensitivitas 92.9 % dan spesifisitas 68 %. PPV 92.8 % dan NPV 70 %
Meningitis
Total
Bacterial Aseptic
Diatas 4.6
Feritin level a b
Dibawah 4.6 c d

Total 30 27 57
Sensitivity : a/(a+c) x 100% = 92.9 %
Specificity : d/(b+d) x 100% = 68 %
Negative predictive value: d/(c+d) x 100% = 70 %
Positive predictive value: a/(a+b) x 100% = 92.8 %

Likelihood ratio for positive result : sensitivity/(1-specificity) = 0.929/(1-0.68) = 2.9

Rasio likelihood pada uji diagnostik
Likelihood ratio for negative result : (1-sensitivity)/specificity = (1-0.929)/0.68= 0.1 Ferritin ini 2.9 dan didapatkan
peningkatan pada pre test
Pre test probability (prevalence) : (a+c)/(a+b+c+d) 100% = 30/57 = 52.6 % probability dan post test probability
Pretest-odds : prev/(1-prev) = (0.526/1-0.526) = 1.1 sebesar
Post test-odds : Pretest odds x LR = 1.1 x 2.9 = 3.19 23.5 %.
Post test probability : post tes odds/(post tes odds+1) x 100% = 3.19/(3.19+1) x 100% =
76.1 %
Accuracy: (a+d)/a+b+c+d)= (2.787+1.836)/57= 81.1%
 CRP, dengan cutoff level 0.13 mg/ml , untuk meningitis bacterial
sensitivitas 92.9 % dan spesifisitas 84 %. PPV 92.8% dan NPV 88%
Meningitis
Total
Bacterial Aseptic
Diatas 0.13
CRP Level a b
Dibawah 0.13 c d

Total 30 27 57
Sensitivity : a/(a+c) x 100% = 92.9 %
Specificity : d/(b+d) x 100% = 84 %
Negative predictive value: d/(c+d) x 100% = 88 %
Positive predictive value: a/(a+b) x 100% = 92.8 %

Likelihood ratio for positive result : sensitivity/(1-specificity) = 0.929/(1-0.84) = 5.8

Rasio likelihood pada uji
Likelihood ratio for negative result : (1-sensitivity)/specificity = (1-0.929)/0.84= 0.084 diagnostik CRP ini 5.8 dan
didapatkan peningkatan pada pre
Pre test probability (prevalence) : (a+c)/(a+b+c+d) 100% = 30/57 = 52.6 % test probability dan post test
Pretest-odds : prev/(1-prev) = (0.526/1-0.526) = 1.1 probability sebesar 33.84 %.
Post test-odds : Pretest odds x LR = 1.1 x 5.8 = 6.38
Post test probability : post tes odds/(post tes odds+1) x 100% = 6.38/(6.38+1) x 100% = 86.44
%
Accuracy: (a+d)/a+b+c+d)=(2.787+2.268)/57= 88.68%
Tiga Biomarker, procalcitonin, ferritin dan CRP, untuk meningitis bacterial
sensitivitas 94% dan spesifisitas 77 %. PPV 81% dan NPV 92%
Meningitis
Total
Bacterial Aseptic
Positif
Procalcitonin, a b
ferritin, CRP Negatif c d

Total 30 27 57

Sensitivity : a/(a+c) x 100% = 94 %

Specificity : d/(b+d) x 100% = 77 %
Negative predictive value: d/(c+d) x 100% = 92 %
Positive predictive value: a/(a+b) x 100% = 81 %

Likelihood ratio for positive result : sensitivity/(1-specificity) = 0.94/(1-0.77) = 4.0

Likelihood ratio for negative result : (1-sensitivity)/specificity = (1-0.94)/0.77= 0.077

Rasio likelihood pada uji
Pre test probability (prevalence) : (a+c)/(a+b+c+d) 100% = 30/57 = 52.6 % diagnostik 3 biomarker ini
Pretest-odds : prev/(1-prev) = (0.526/1-0.526) = 1.1 4.0 dan didapatkan
Post test-odds : Pretest odds x LR = 1.1 x 4.0 = 4.4 peningkatan pada pre test
Post test probability : post tes odds/(post tes odds+1) x 100% = 4.4/(4.4+1) x 100% = 81.48 probability dan post test
%
Accuracy: (a+d)/a+b+c+d)=(2.820+2.079)/57= 85.9%
probability sebesar
28.88%.
Apakah Hasil penelitian ini dapat diterapkan ?

YA
-reagen tersedia
-fasilitas mendukung
-kemampuan diagnostik baik
TERIMA KASIH