AMILOIDOSIS

AT A GLANCE
 Ada 36 jenis penyakit amiloid, yang ditentukan oleh protein
subunit yang membentuk fibril pada kelainan ini, 11 di
antaranya melibatkan kulit.
 Amiloidosis kulit mungkin mencerminkan bentuk amiloid
sistemik, atau terlokalisasi pada kulit dan/atau selaput lendir.
 Prekursor protein subunit fibril dapat bersirkulasi dalam
darah dan/atau disintesis secara lokal; mungkin merupakan
molekul tipe liar atau mutan yang dapat diketik melalui
pengurutan DNA.
 AT A GLANCE
 Amiloid pada kulit dapat diambil sampelnya melalui biopsy lesi atau
aspirasi atau biopsi bantalan lemak perut; hal ini ditandai dengan
metachromasia dan birefringence hijau apel setelah pewarnaan dengan
warna merah Kongo, atau fluoresensi kuning-hijau setelah pewarnaan
dengan tioflavin T.
 Deposit dapat terlokalisasi pada dermis papiler (amiloidosis makula dan
liken) atau ditandai dengan angiopati kongofilik dan keterlibatan struktur
adneksa (amiloidosis nodular).
 Amiloid dapat ditentukan melalui imunohistokimia, mikroskop
imunoelektron, dan/atau spektroskopi massa penangkapan laser yang
diikuti dengan pengurutan protein.
 AT A GLANCE
 Pengobatan penyakit amiloid ditentukan oleh protein subunit fibril,
manifestasi klinis terkait, dan apakah penyakit bersifat sistemik atau
lokal.
 Strategipengobatan mencakup penekanan protein prekursor,
gangguan oligomer dan/atau fibril, dan/atau peningkatan
pembersihan endapan.
 Amiloidosis kulit yang terlokalisasi menghadirkan tantangan dan
peluang khusus untuk diagnosis dan terapi karena aksesibilitas lesi
kulit, hubungan dalam beberapa kasus dengan kelainan genetik
tertentu, dan etiologi multifaktorial untuk gatal dalam pathogenesis.
 DEFINISI
 Amiloid adalah entitas patologis yang ditandai dengan adanya

sebagian besar bahan hialin homogen ekstraseluler yang

biasanya bersifat metakromatik, seperti terlihat dari
perubahan warna pewarna seperti merah Kongo (sebenarnya
oranye dalam larutan), kristal ungu (yang menghasilkan warna
merah-ungu tua). warna pada latar belakang biru), atau
natrium sulfat biru Alcian (bereaksi dengan proteoglikan dalam
endapan amiloid menghasilkan warna hijau).

 Pewarna lain yang bisa digunakan antara lain pewarna kapas

seperti Sirius merah (pewarna poliazo) dan merah Pagoda.

 Amiloid selanjutnya didefinisikan pada bagian jaringan sebagai
menghasilkan birefringence hijau-apel dengan mikroskop polarisasi
setelah pewarnaan dengan warna merah Kongo, dan memiliki fluoresensi
kuning-hijau yang khas setelah pewarnaan dengan thioflavin T.
 Secara ultrastruktural, konstituen utama dari endapan adalah fibril yang
berdiameter 10 hingga 15 nm, dan panjangnya bervariasi, yang
terakumulasi dalam ruang ekstraseluler, dan dapat divisualisasikan
dengan mikroskop elektron.
 Ciri kedua dari semua endapan amiloid adalah adanya pentraxin,
komponen P amiloid serum (SAP). Selain fibril dan SAP, endapan
diperkaya dengan proteoglikan heparan sulfat, serta sejumlah protein
yang telah diidentifikasi melalui ekstraksi amiloid dari jaringan. Zat lain ini
mencakup beberapa apolipoprotein, terutama apoE, apoJ, dan apoA4.1
Jadi diagnosis amiloidosis ditentukan secara ketat berdasarkan
penampilan, sifat tintorial, dan fitur ultrastruktural dari bahan yang
 PENYAKIT AMILOID YANG BERKAITAN
DENGAN DERMATOLOGI
 Berbagai bentuk penyakit amiloid dibedakan berdasarkan subunit
protein yang membentuk fibril, 36 di antaranya telah dijelaskan,
masing-masing berhubungan dengan entitas klinis yang berbeda, 11
diketahui melibatkan kulit dan/atau memiliki manifestasi kulit (Tabel
125-2).
 Daftar 36 protein subunit saat ini mencakup 6 apolipoprotein berbeda,
terutama amiloid A serum terkait lipoprotein densitas tinggi (apoSAA),
suatu reaktan fase akut yang membentuk amiloid pada amiloidosis
reaktif atau sekunder (AA). , dan 2 anggota superfamili gen
imunoglobulin, rantai ringan imunoglobulin (AL), konstituen utama
amiloidosis primer atau terkait mieloma, dan β2-mikroglobulin (Aβ2m),
protein subunit pada pasien yang menjalani hemodialisis jangka
panjang atau dialisis peritoneal kronis (amiloidosis dialisis).
 Protein subunit fibril muncul dari prekursor terlarut, yang sebagian
besar dapat ditemukan dalam darah, namun juga dapat disintesis oleh
sel-sel yang berdekatan dengan endapan amiloid.
 PATOGENESIS
 Setelah sintesis di sel asal, protein prekursor dapat mengadopsi

sejumlah konfigurasi, beberapa di antaranya mungkin merupakan

perantara lipatan normal yang penting untuk pemrosesan dan sekresi
intraseluler. Faktor seluler yang berkontribusi terhadap kesalahan
pelipatan protein meliputi interaksi membran, perubahan kimia sel,
modifikasi pascatranslasi, kepadatan, dan mutasi patogen; baik dalam
lingkungan intraseluler maupun ekstraseluler, pengasaman, suhu,
konsentrasi protein, dan stres oksidatif mungkin penting.
 Sebelum pembentukan fibril amiloid, protein prekursor dapat
mengadopsi konfigurasi agregat amorf, oligomer, dan zat antara
lainnya, yang dapat dibuktikan secara in vitro, dan dalam beberapa
kasus in vivo. Agregat belum mengakumulasi kofaktor, seperti SAP dan
proteoglan heparan sulfat, namun nampaknya penting dalam
memediasi kelainan fungsional berbeda yang terlihat terkait dengan,
atau mendahului, deposisi amiloid, serta menginduksi apoptosis dan
kematian sel. Selain itu, beberapa protein prekursor mengalami
proteolisis sebagai bagian dari konversi menjadi fibril yang tidak larut,
dengan produk pembelahan spesifik menjadi bentuk utama protein
subunit yang diambil dari endapan. Namun, hubungan prekursor-
produk agregat amorf, oligomer, dan keadaan fibrilar alternatif belum
sepenuhnya ditentukan (Gbr. 125-1).
 BENTUK SISTEMIK
AMILOIDOSIS
 Mayoritas pasien yang datang ke pusat perawatan tersier mempunyai bentuk amiloidosis sistemik,
yang paling umum adalah AL, AA, dan amiloidosis yang disebabkan oleh transthyretin (ATTR), suatu
protein transpor tiroid yang juga dikenal sebagai prealbumin.
 Dalam penelitian tahun 2013 di Inggris, 65% pasien dengan amiloid sistemik adalah AL, 18% AA, 7%
WT ATTR, dan 10% mutan ATTR.
 Pada AL, rantai ringan imunoglobulin monoklonal (Ig) tingkat tinggi adalah diproduksi oleh populasi
sel plasma yang menyimpang, terkait dengan multiple myeloma yang nyata atau membara pada 10%
hingga 20%.
 Bentuk amiloidosis sistemik yang kurang umum mencakup beberapa sindrom heredofamilial yang
sangat terkait dengan amiloidosis nefropati (apoA2, apoCII dan apoCIII, fibrinogen, lisozim), dan
distrofi kisi, cutis laxa, dan neuropati kranial (gelsolin).
 Meskipun keterlibatan organ dominan dapat menentukan gambaran klinis pada masing-masing
amiloidosis sistemik, sering kali terdapat keterlibatan difus yang mungkin menjadi lebih jelas seiring
perkembangan penyakit, atau terlihat pada postmortem.
 Penyakit organ yang dominan dapat secara signifikan mempengaruhi prognosis pasien dengan AL,
dengan keterlibatan jantung menyebabkan angka kematian dalam 1 tahun sekitar 45% dan waktu
kelangsungan hidup rata-rata 6 hingga 14 bulan dibandingkan dengan sebagian pasien dengan
penyakit jaringan lunak (misalnya , makroglosia, pembengkakan submandibula), penyakit tulang dan
sendi, yang sering kali dapat bertahan hidup selama 2 hingga 3 tahun.
 Pada AA, sebagian besar pasien menderita penyakit glomerulus, yang muncul sebagai
proteinuria/sindrom nefrotik; Namun, ada juga mungkin amiloid interstisial dan vaskular, yang
mungkin muncul sebagai peningkatan kreatinin, atau insufisiensi ginjal, tanpa proteinuria yang
signifikan.
 WT dan ATTR mutan dapat muncul sebagai sindrom terowongan karpal dengan amiloid yang dapat
diambil dari retinakulum fleksor dalam kasus yang telah tersedia untuk dipelajari. Meskipun sebagian
besar ATTR mutan berhubungan dengan neuropati, sekitar 50% juga menderita kardiomiopati, yang
 PENYAKIT KULIT PADA AMILOIDOSIS
SISTEMIK

Semua bentuk amiloid sistemik mungkin berhubungan dengan keterlibatan kulit

secara tersembunyi atau nyata, dan juga dengan presentasi klinis yang
bervariasi. Gambaran nyatanya meliputi purpura pinch dan periorbital pada
sekitar 10% pasien AL (Gambar 125-2) dan sejumlah kecil pasien ATTR.
Makroglossia, nodul lingual, atau ridge lateral, unik pada AL (Gbr. 125-3) dan
Aβ2m.


 Tanda-tanda dermatologis dapat ditemukan pada sepertiga pasien dengan
amiloid AL. Hampir semua lokasi telah dideskripsikan, termasuk wajah, leher,
dan jari. Lesi sklerodermoid dan bulosa jarang ditemukan7; perubahan rambut
dan kuku juga bisa terjadi. Pada AL, massa yang pecah-pecah dapat muncul
secara fokal atau difus pada dermis papiler atau retikuler. Gambaran yang
umum dan sering kali bersifat diagnostik adalah adanya amiloid pada dinding
pembuluh darah berukuran kecil atau sedang (Gambar 125-4), yang
menyebabkan melemahnya dinding pembuluh darah dan perdarahan.
 Keterlibatan kulit secara nyata jarang terjadi pada amiloidosis AA; namun
bentuk amiloid ini dapat mempersulit gangguan peradangan kulit, terutama pada
pasien dengan komplikasi peradangan parah Hidradenitis suppurativa, pioderma
gangrenosum/ penyakit radang usus, dan beberapa pasien dengan artritis psoriatik
yang parah dan tidak terkontrol. Amiloidosis AA juga dapat menjadi komplikasi
penyakit autoinflamasi yang memiliki lesi kulit yang khas seperti eritema mirip
erisipelas (demam Mediterania familial), urtikaria dingin (beberapa jenis
kriopirinopati), makula dan papula eritematosa (sindrom hiper-IgD), dan migrasi.
bercak edema atau edema periorbital (sindrom periodik terkait reseptor faktor
nekrosis tumor).

 Manifestasi kulit kadang-kadang dapat ditemukan pada bentuk amiloid

herediter. ATTR mungkin berhubungan dengan ekimosis kelopak mata dan perifer,
bekas luka atrofi, lesi bulosa, penebalan kulit, dan xerosis8; cutis laxa adalah
manifestasi utama AGel9; ruam skuamosa kuning dan makulopapular dapat
mempersulit varian karboksiterminal AApoAI10; dan ruam petekie/mudah memar
 EPIDEMIOLOGI AMILOIDOSIS SISTEMIK
 Insiden amiloid sistemik secara keseluruhan adalah 5 hingga 12 kasus per juta orang per tahun

dalam serangkaian besar yang dilaporkan dari Mayo Clinic, pusat rujukan amiloidosis Inggris, dan
Skandinavia.5,13 Selama abad ke-20, persentase kontribusi AA amiloid akibat infeksi kronis
menurun, berkorelasi dengan peningkatan representasi penyakit rematologi, inflamasi usus, dan
autoinflamasi terkait seperti demam Mediterania familial.

 Diperkirakan ada 5.000 hingga 10.000 kasus amiloid AA di Eropa dan Amerika Utara. Sekitar
100.000 orang terkena demam Mediterania familial di seluruh dunia; di Turki, Suriah, Mesir, dan
Israel, penyakit ini merupakan penyebab umum AA, dan bertanggung jawab atas sebagian besar
penyakit ginjal yang disebabkan oleh amiloidosis. Setiap tahun, 1275 hingga 3200 kasus baru
amiloid AL dilaporkan, sehingga diperkirakan terdapat 15.000 pasien di Amerika Serikat dan
Eropa. Insiden keseluruhan polineuropati amiloid familial yang disebabkan oleh ATTR adalah 0,3
kasus per tahun per juta orang, atau 5000 hingga 10,000 kasus di seluruh dunia.

 Namun, terdapat variasi yang luas dalam kejadian mutasi Met30 ATTR yang paling umum, yang

endemik di Portugal utara dan Swedia utara. Mutasi Ile122 ATTR dibawa oleh 4% populasi Afrika
Amerika dan Afrika Karibia, dan di beberapa bagian Afrika Barat.
 AMILOIDOSIS LOKALISATA

 Tidak termasuk amiloid SSP yang berhubungan dengan penyakit neurodegeneratif, bentuk

amiloid lokal terjadi pada sekitar 10% pasien yang datang ke pusat rujukan. Penyakit tersebut
termasuk amiloidosis nasofaring (laring), okular, genitourinari, dan paru, serta amiloidoma
yang dapat terjadi di berbagai lokasi. Gejala mencerminkan sistem organ tertentu (misalnya,
suara serak pada amiloid laring, hematuria besar pada amiloid genitourinari, dan massa
subkonjungtiva, sering disalahartikan sebagai limfoma). Sebagian besar kasus amiloid
terlokalisasi yang telah dikarakterisasi secara biokimia tampak sebagai AL, dengan bukti
dalam beberapa kasus bahwa agregat tersebut disintesis oleh sel plasma klonal yang
berdekatan. Meskipun pasien dievaluasi secara rutin untuk mengetahui adanya keterlibatan
sistemik, penyakit mungkin tetap stabil atau hanya meluas secara lokal bahkan dengan
periode observasi yang lama, dan kesembuhan dilaporkan jika reseksi penuh dapat dilakukan.
 AMILOIDOSIS KUTAN
 Penyakit amiloid kulit mungkin memiliki manifestasi yang heterogen,
bergantung pada lokasi pengendapan amiloid di dalam dermis atau
epidermis. Amiloidosis kulit yang terlokalisasi sering kali terbatas pada
dermis papiler, sedangkan pada kelainan sistemik, lapisan subpapiler,
pelengkap dermal, dan pembuluh darah sering terkena.
 Keterlibatan pembuluh darah mungkin terlihat sebagai angiopati
kongofilik, menyebabkan petechiae, purpura, atau ekimosis. , yang
biasanya terjadi pada dinding dada bagian atas, atau pada distribusi
periorbital yang berbeda dengan purpura akibat penyebab lain (misalnya
vaskulitis) (lihat Gambar 125-2)
 Keterlibatan dermis bagian atas dapat menyebabkan penebalan, tampak
seperti papula dan plak lilin, atau nodul (lihat Gambar 125-3). Nodul bisa
tunggal atau multipel pada amiloid AL sistemik atau terlokalisasi, kadang
tumbuh hingga berukuran besar18 jika tidak diobati 125-5), dan bisa
juga mengenai wajah. Tiga tipe utama amiloidosis kulit primer telah
dijelaskan: makula (∼35%), papular/lichen (∼35%), dan
campuran/bifasik (∼15%),19 selain entitas penyakit yang lebih
jarang.
 AMILOIDOSIS MAKULAR
Amiloidosis makula umumnya muncul di daerah interskapula sebagai bercak
berpigmen dengan berbagai ukuran. Hal ini dapat terjadi di tempat lain, seperti
permukaan ekstensor lengan, paha, dan tulang kering. Yang khas adalah
penampakan seperti garam dan merica yang beriak dengan hiperpigmentasi dan
hipopigmentasi yang bergantian (Gbr. 125-6). Hal ini lebih sering terjadi pada
wanita dan pasien dengan kulit lebih gelap. Patologi amiloidosis makula tidak
kentara dan mudah diabaikan tanpa korelasi klinis.
Di dalam dermis papiler terdapat kumpulan kecil butiran amiloid, atau “sel
darah”. Ini dapat tersebar secara tidak teratur dan tidak ditemukan di setiap rete.
Petunjuk yang berguna (seperti pada lichen amiloidosis) adalah adanya histiosit
langka yang mengandung melanin yang mengelilingi endapan tersebut.
Seringkali, pewarnaan khusus diperlukan untuk menunjukkan amiloid. Luasnya
perubahan epidermis minimal dengan hanya hiperkeratosis ringan (Gambar 125-
7).
 LIKEN AMILOIDOSIS
 Liken amiloidosis adalah jenis amiloidosis kulit yang paling umum. Biasanya
muncul pada usia lanjut, terutama pada dekade kelima dan keenam, dan lebih
sering terjadi pada pria dan pasien dengan jenis kulit Fitzpatrick yang lebih
tinggi.
 Gejala awal dari gangguan ini adalah pruritus hebat yang dapat membaik
dengan paparan sinar matahari dan memburuk selama periode stres. Lesi
hiperpigmentasi dianggap akibat garukan. Secara klinis, lesi sering terjadi pada
tulang kering dan lengan bawah sebagai barisan linear dari papula
hiperkeratosis berpigmen kuat dan berkelompok yang dapat berkembang
menjadi plak besar (Gambar 125-8); punggung atas juga bisa terlibat. Akibat
pruritus yang hebat, epidermis sering kali berbentuk acanthotic dan
papillomatous dengan tanduk yang padat; hiperkeratosis, hiperpigmentasi
keratinosit basal dan pemanjangan rete ridges merupakan ciri khasnya.
Perubahan vakuolar sel basal dapat terjadi pada badan sitoid intraepidermal.
 Di dalam atau di sekitar lesi, perubahan lichen simplex kronikus dapat terjadi. Di
dalam dermis papiler yang melebar, terdapat kumpulan kecil bahan amfofilik
yang sering dikelilingi oleh melanofag (makrofag dengan melanin yang tertelan)
(Gambar 125-9 dan 125-10).
 AMILOIDOSIS KUTAN BIFASIK
Amiloidosis kulit bifasik mengacu pada kehadiran amiloidosis makula
dan amiloidosis lichen secara bersamaan. Entitas ini mungkin juga ada
dalam bentuk kombinasi dengan lepuh dan lesi kulit poikilodermik.
 VARIAN BENTUK AMYLOIDOSIS KUTAN LOKAL

 Amiloidosis terkait handuk disebabkan oleh kontak lama dengan handuk

nilon.
 Amiloidosis anosakral telah dilaporkan terutama pada pasien Cina dan
Jepang dengan gejala bercak plak kecoklatan di daerah anosakral. Hal ini
sering dikaitkan dengan likenifikasi, dan sebagian besar pasien melaporkan
pruritus. Deposit amiloid ditemukan di dermis papiler dengan inkontinensia
pigmen
 Liken amiloidosis pada concha daun telinga, hiperpigmentasi pada mangkuk
telinga; kemungkinan merupakan varian dari lichen amiloidosis.
 Notalgia paresthetica amyloidosis neuropati sensorik terisolasi yang
biasanya terjadi di punggung mungkin berhubungan dengan amiloid,
kemungkinan besar disebabkan oleh pruritus dan garukan yang
berkepanjangan.
 Melanosis gesekan atau amiloidosis kontak berkepanjangan dengan spons,
handuk, batang tanaman, dan daun. Menurut pendapat penulis dan orang
lain, kemungkinan besar ini mewakili varian amiloidosis makula atau lichen,
dengan patologi serupa.
 AMILOIDOSIS NODULAR
 Pasien datang dengan 1 atau lebih lesi mendalam yang tampak berminyak atau
nodular. Mereka dapat tampak sebagai papula, nodul, atau plak (lihat Gambar
125-5). Lokasi yang paling umum adalah di kaki dan batang tubuh.26 Deposisi
dapat terjadi sebagai area amorf yang terpisah di antara kumpulan kolagen.
Amiloidosis nodular mungkin hanya terjadi pada kulit, meskipun keterlibatan
pembuluh darah sering terjadi (Gambar 125-11). AL adalah tipe amiloid pada
sebagian besar kasus yang telah dikarakterisasi secara biokimia, dan adanya sel
plasma monotipe yang berdekatan dengan nodul menunjukkan adanya sintesis
lokal (Gambar 125-12); namun demikian, tindak lanjut terhadap perkembangan
diskrasia sel plasma atau penyakit limfoproliferatif diindikasikan untuk pasien
ini. Selain itu, hingga 25% amiloidosis nodular mungkin berhubungan dengan
sindrom Sjögren primer, suatu penyakit di mana mungkin terdapat peningkatan
insiden limfoma non-Hodgkin pada jaringan limfoid yang berhubungan dengan
mukosa.
 Amiloidoma kulit dari β2-mikroglobulin juga jarang ditemukan pada pasien
dengan amiloidosis dialysis
 AMYLOID BERDEKATAN DENGAN TUMOR

 Meskipun tidak terbukti secara klinis, tidak jarang ditemukan kumpulan amiloid
yang berdekatan dengan tumor keratositik seperti karsinoma sel basal, penyakit
Bowen, karsinoma sel skuamosa, atau berhubungan dengan lesi yang lebih
jinak seperti keratosis seboroik atau aktinik. Antara 66% dan 77% karsinoma sel
basal, khususnya tipe nodular, dilaporkan memiliki endapan amiloid di dalam
stroma tumor.
 CUTIS LAXA PADA AMILOID FAMILIAL YANG DISEBABKAN OLEH GELSOLIN
MUTAN

 Awalnya dideskripsikan di Finlandia sebagai sindrom Meretoja, mutasi gelsolin

mempunyai distribusi di seluruh dunia dan bermanifestasi sebagai distrofi
kornea kisi, neuropati kranial dan perifer Tipe 4,, dan, pada beberapa keluarga,
keterlibatan ginjal yang menonjol. Cutis laxa dimulai pada wajah, biasanya pada
dekade kelima kehidupan, dan tampak sebagai penuaan dini, namun kemudian
menjadi lebih umum. Akibat dari atrofi kulit dapat berupa xerosis, mudah
memar akibat trauma ringan, hilangnya rambut di tubuh dan kulit kepala, serta
lichen amyloidosis yang kadang-kadang terjadi. Amiloid gelsolin cenderung
mengendap di dekat struktur basal, termasuk kelenjar keringat subdermis dan
ekrin, di pembuluh darah dermal, dan di antara kolagen dan serat elastis
 AMILOIDOSIS TRANSTHYRETIN

 Amiloid dapat ditemukan di dinding pembuluh darah kecil, bebas di dermis

sebagai kumpulan retakan kecil, dan tersebar di jaringan adiposa di antara
adiposit (Gbr. 125-13)
 AMYLOIDOSES SITUS INJEKSI

Bentuk amiloid lokal yang dihasilkan dari terapi dengan kecenderungan

amiloidogenik telah ditemukan terkait dengan pompa insulin dan penggunaan
enfuvirtide (Fuzeon). Enfuvirtide adalah obat antiretroviral lini kedua yang
digunakan pada pasien dengan resistensi multi-obat terhadap HIV. Obat ini
tersedia dalam bentuk yang dilarutkan untuk injeksi subkutan, yang dapat
menyebabkan nodul subkutan besar berwarna merah-kuning di tempat suntikan.
Karakterisasi biokimia amiloid ini telah dilakukan dengan spektroskopi massa dan
analisis sekuens, dan fibrillogenesis ditunjukkan secara in vitro.
 AMYLOIDOSIS CUTIS DISCHROMICA
 Amiloidosis cutis dyschromica adalah kondisi langka di mana pasien mengalami
hiperpigmentasi difus dan hipopigmentasi serta atrofi yang progresif (Gbr. 125-
14). Biasanya tidak ada hubungannya dengan penyakit ini, meskipun terkadang
pasien mengalami perubahan neurologis, atau tanda dan gejala yang konsisten
dengan penyakit jaringan ikat. Patogenesisnya tidak diketahui, meskipun
fotosensitifitas telah terlibat. Amiloid biasanya terlokalisasi di dalam dermis
papiler, dan diwarnai dengan antibodi antikeratin.
 EPIDEMIOLOGI AMILOIDOSIS KUTIS
 Amiloidosis makula memiliki insiden yang tinggi di Asia, Timur Tengah, dan Amerika Selatan, namun
jarang terlihat di Eropa dan Amerika Utara. Lesi makula mendominasi penelitian di india, Turki, dan
India, meskipun lesi papular lebih sering terjadi pada penelitian di Kuala Lumpur. Insiden tertinggi
dilaporkan terjadi di Tiongkok bagian selatan dan Taiwan, dan di sebagian besar kasus, dominasi
perempuan sangat banyak. Kasus keluarga diperkirakan mencapai 10% secara keseluruhan, dan. telah
dikaitkan dengan cacat gen tertentu, termasuk mutasi pada reseptor oncostatin M (OSMR), reseptor
interleukin-31 A (IL31RA), dan protoonkogen RET.17

 Liken amiloidosis kulit mendefinisikan suatu varian dari sindrom neoplasia endokrin multipel 2A, yang
terutama (∼95%) berhubungan dengan kanker tiroid meduler (MTC), dan lebih jarang dengan
feokromositoma (30% hingga 50%) atau hiperparatiroidisme primer (20 % hingga 30%) dan mutasi
pada protoonkogen RET (diatur ulang selama transfeksi), yang menyebabkan aktivasi konstitutif dari
reseptor tirosin kinase transmembran. Pada sindrom ini, lichen amiloidosis dapat terjadi pada masa
kanak-kanak sebelum MTC, dengan sebagian besar kasus yang dilaporkan adalah mutasi kodon 634,
yang diperkirakan memberikan 30% kemungkinan berkembangnya lichen amiloidosis, dengan 77%
individu yang terkena adalah perempuan.34 Dalam satu kasus, Keluarga di Cina dengan MTC yang
berhubungan dengan amiloidosis kulit, penyakit ini dikaitkan dengan mutasi RET S891A yang hidup
berdampingan dengan varian OSMR baru, G513D, pada 3 anggota keluarga, dengan data klinis yang
menunjukkan sinergi antara 2 mutasi yang mungkin mendorong fenotipe klinis.
GENETIKA DAN PRURITUS PADA AMYLOIDOSIS
KULIT
 Penelitian terbaru telah mengidentifikasi reseptor di kulit selain reseptor yang

bertanggung jawab atas efek histamin, termasuk reseptor berpasangan G-protein terkait Mas,
dan potensi reseptor sementara vanilloid Tipe 1, beberapa di antaranya telah diidentifikasi di
neuron sensorik dan dapat merespons histamin, panas, atau capsaicin.36 Minat khusus
diarahkan pada OSMR, yang mengkode OSMRb, sebuah komponen dari reseptor OSM Tipe II dan
reseptor IL-31. IL-31 telah terlibat dalam pruritus yang berhubungan dengan dermatitis atopik,
prurigo nodularis dan limfoma sel T kulit (sindrom Sézary).37 Tiga belas mutasi heterozigot pada
OSMRb telah dijelaskan terkait dengan amiloidosis kulit primer familial, sebagian besar pada
fibronektin ekstraseluler. III domain berulang yang menjadi pusat dimerisasi reseptor dengan gp-
130 (IL-6) atau IL-31RA. Satu mutasi missense heterozigot pada IL-31RA juga telah dilaporkan
berhubungan dengan familial lichen amyloidosis.38 Lesi kulit ditemukan mengalami peningkatan
apoptosis keratinosit, hiperinervasi epidermal, reaktivitas antibodi spesifik sitokeratin-5,
peningkatan ekspresi IL-31 di epidermis. reseptor, dan peningkatan kadar IL-31 jaringan/serum.
 Meskipun apoptosis keratinosit tampaknya merupakan peristiwa sentral dalam
patogenesis lichen amiloidosis, dan imunohistologi sitokeratin merupakan
tambahan yang berharga untuk diagnosis, penelitian terbaru memberikan bukti
bahwa fibril amiloid pada kelainan ini mungkin disebabkan oleh rangkaian galektin 7
(Gal7 ). Studi ekstraksi awal menghasilkan epitop keratin pengkode, serta komponen
P, aktin, dan apoE (diperkaya dengan apoE4 dalam 2 penelitian), dan Gal7, hasil yang
dapat dikonfirmasi dengan imunohistologi17,41; namun, hanya Gal7 yang
ditemukan mengikat tioflavin T. Protein ini adalah salah satu keluarga protein
pengikat β-galaktosida, hanya diekspresikan dalam epitel berlapis, terutama
melimpah di stratum spinosum, yang melaluinya keratinosit postmitotik berpindah
dari lapisan basal kelenjar getah bening. epitel dan berubah menjadi sel-sel pipih
dan berinti yang dihubungkan melalui sambungan ketat yang mensekresi keratin ke
matriks ekstraseluler; itu secara nyata diinduksi selama apoptosis keratinosit.
Urutan Gal7 ditemukan bersifat fibrillogenik in vitro, sesuai dengan fragmen yang
dihasilkan oleh enzim yang diketahui aktif selama apoptosis, dan dimodulasi oleh
aktin yang terkait.42 Hubungan yang tepat dari temuan ini dengan apoptosis
keratinosit dan gejala klinis gatal adalah bidang investigasi aktif.
PENDEKATAN DIAGNOSIS AMILOIDOSIS
KUTIS
 EVALUASI AWAL

 Pasien dengan amiloidosis kulit dapat datang ke dokter kulit untuk dievaluasi,
atau sebagai rujukan dari spesialis yang mencurigai adanya amiloid pada kulit.
Rujukan spesialis mungkin adalah individu yang diduga atau diketahui diagnosis
amiloid sistemiknya, dan yang lesi kulitnya harus diperiksa dan mungkin
dipelajari secara patologis; pasien yang datang ke dokter kulit mungkin
termasuk pasien dengan temuan kulit yang mencakup amiloid makula, lichen,
atau nodular dalam diagnosis banding (Tabel 125-5).
 Evaluasi awal harus mencakup katalogisasi kondisi medis penyerta, seperti
sindrom terowongan karpal atau bentuk neuropati lainnya, penyelidikan
mengenai mudah memar, ruam petekie, atau ekimosis, area pruritus lokal di
punggung atas atau tulang kering, penelusuran untuk lesi multipel, purpura
pinch atau periorbital, dan evaluasi makroglosia atau tonjolan lateral lidah. Lesi
makula atau papular harus diperiksa untuk mengetahui adanya gambaran lilin
yang menunjukkan amiloidosis. Beberapa pasien mungkin dapat secara
sukarela menceritakan riwayat keluarga penyakit amiloid; yang lain mungkin
mengetahui beberapa kerabat yang diketahui menderita neuropati, penyakit
ginjal atau jantung, atau terkena sindrom demam periodik. Riwayat penyakit
kulit dalam keluarga mungkin relevan dalam mempertimbangkan pasien
dengan dugaan amiloidosis makula atau lichen dari Asia Tenggara atau Amerika
Selatan.
 PEMERIKSAAN LABORATORIUM

 Selain penelitian rutin, pengujian laboratorium spesifik mungkin menunjukkan

bentuk amiloidosis sistemik tertentu. Untuk amiloidosis AL sistemik dan
terlokalisasi, hal ini mencakup pengukuran imunoglobulin kuantitatif (isotipe
IgG, IgA, dan IgM), imunofiksasi serum dan urin, dan pengukuran rantai cahaya
bebas κ dan λ serum, yang akan mengidentifikasi populasi klonal. rantai ringan
imunoglobulin pada lebih dari 95% pasien dengan penyakit AL sistemik, dan
jumlah yang jauh lebih rendah pada pasien dengan penyakit AL lokal. Untuk AA,
peningkatan laju sedimentasi eritrosit, serta reaktan fase akut spesifik, seperti
protein C-reaktif dan fibrinogen, berfungsi sebagai pengganti peningkatan
kadar protein SAA, yang dapat diukur secara langsung dalam panel fase akut.
reaktan tersedia untuk profil rheumatoid arthritis atau penyakit radang usus.
Untuk dugaan ATTR, pengujian kadar TTR serum dan analisis sekuens gen TTR
dapat berfungsi untuk mengidentifikasi mutasi spesifik, meskipun perlu dicatat
bahwa hingga 25% pasien juga ditemukan memiliki imunoglobulin monoklonal
sebagai temuan yang tidak disengaja.
 PATOLOGI
 Pengikatan Kongo merah pada beberapa bentuk amiloid kulit mungkin lemah dan
lebih rendah dibandingkan penggunaan tioflavin T atau Pagoda merah sebagai
reagen diagnostik; selain itu, penafsiran birefringence hijau apel mungkin dikaburkan
oleh sedikitnya jumlah amiloid pada lesi awal, dan karena latar belakang
birefringence putih yang disebabkan oleh kolagen pada dermis.
 Untuk tujuan ini, lapisan imunohistokimia Congo Red yang dimodifikasi telah
diusulkan. untuk meningkatkan diagnosis, dan oligothiophene terkonjugasi
luminescent, h-FTAA (heptamer formyl thiophene acetic acid), dikembangkan untuk
meningkatkan selektivitas dan sensitivitas.
 Imunohistokimia amiloid dalam jaringan telah terbukti menjadi tambahan yang
berharga untuk memastikan diagnosis yang tepat dan panduan pengobatan,
meskipun penerapannya pada amiloid kulit menimbulkan peringatan tertentu yang
tidak ditemukan pada sistem organ lain.
 Panel antibodi poliklonal atau monoklonal untuk identifikasi dan pengetikan amiloid
dalam jaringan meliputi anti–P-komponen, anti-apoE, rantai ringan anti–κ Ig, dan
rantai ringan anti–λ Ig, anti-TTR, anti-AA, anti-β2m, dan antibodi anti-keratin generik
atau spesifik. Secara khusus, kegunaan antibodi terhadap komponen P sebagai
penanda pengganti imunohistologis untuk amiloid dalam jaringan mungkin dibatasi
oleh fakta bahwa protein ini merupakan protein terkait selubung mikrofibrilar serat
elastis pada kulit normal,45 dan juga pada kulit. laxa terkait dengan sindrom
Meretoja, dan kondisi elastolitik dermal lainnya.
 Antibodi anti-TTR telah digunakan untuk mengungkap amiloid pada kulit pasien
dengan ATTR lanjut (Gambar 125-15), dan antibodi anti-keratin untuk mengetik dan
menentukan distribusi amiloidosis kulit lokal (Gambar 125-16). Di antara amiloidosis
kulit yang terbatas pada organ, hubungan dengan keratinosit basal telah tercermin
dalam identifikasi sitokeratin (CK)-5 sebagai konstituen utama deposit amiloid dan
menyarankan peran apoptosis keratinosit dalam patogenesis. Selain itu, sitokeratin
lain positif secara imunokimia pada derajat yang berbeda-beda pada lichen
amiloidosis (CK5 > 1 > 14 > 10) dan amiloidosis kulit yang berhubungan dengan tumor
dan keratosis (CKL5 > 1 > 10 > 14).17 Untuk semua bentuk infeksi lokal Setelah amiloid
kulit tersaring, diagnosis dapat diperbaiki dengan imunohistokimia menggunakan
antibodi pan CK, atau reagen monoklonal, seperti 34βE12 (anti-keratin 903), yang
reaktif dengan CK5, CK1, CK10, dan CK14.46 Identifikasi endapan sebagai fibril yang
berbeda dari kolagen atau serat elastis dapat dibuat dengan mikroskop elektron (Gbr.
125-17). Kegunaan antisera anti-κ atau anti-λ dibatasi oleh spesifisitasnya terhadap
determinan di wilayah konstan rantai ringan Ig, yang mungkin hilang selama
proteolisis yang bersamaan dengan pembentukan fibril; peningkatan spesifisitas telah
dilaporkan melalui imunofluoresensi, menggunakan pewarna pencitraan spesifik, dan
dengan mikroskop imunoelektron.
 Perawatan jaringan dengan autoklaf dengan kalium permanganat menyebabkan
hilangnya afinitas Kongo merah terhadap AA dan Aβ2m; autoklaf yang
berkepanjangan mempengaruhi pengikatan AL tetapi tidak pada ATTR.47
Meskipun imunohistokimia telah divalidasi sebagai teknik pengetikan amiloid
pada bagian jaringan, antibodi spesifik untuk beberapa bentuk belum tersedia
secara komersial, dan pentingnya antibodi buatan sendiri kontrol kualitas telah
ditekankan
 BIOKIMIA
 Nilai diagnostik biopsi kulit sebagai cara non-invasif untuk mendiagnosis amiloid
sistemik pertama kali dilaporkan pada tahun 1970an, dan telah disempurnakan
sebagai aspirasi bantalan lemak perut atau biopsi bantalan lemak, keduanya
merupakan prosedur kantor dengan morbiditas minimal.
 Aspirasi telah dilakukan digunakan untuk menyaring bahan merah-positif Kongo di
antara butiran lemak (yang disebut cincin lemak), dan dapat dimodifikasi untuk studi
proteomik, kuantisasi protein prekursor spesifik, dan mikroskop imunoelektron49;
biopsi dapat digunakan untuk menilai morfologi amiloid dalam lemak subkutan,
untuk imunohistokimia, dan untuk mengisolasi serta mengurutkan protein amiloid
dengan spektroskopi massa.50 Dengan menggunakan teknik ini, diagnosis AL dapat
ditegakkan pada 80% hingga 90% kasus. , dan AA pada 75% hingga 80%, dengan hasil
yang lebih rendah (∼40%) untuk ATTR.
 Penangkapan laser mikrodiseksi amiloid dari jaringan amiloid yang difiksasi dengan
formalin, diikuti dengan pencernaan trypsin, spektroskopi massa, dan pengurutan
langsung analisis peptida, telah divalidasi untuk pengetikan amiloid di berbagai
jaringan, termasuk lesi kulit dan biopsi bantalan lemak perut. Metodologi ini juga
telah diadaptasi untuk mengidentifikasi mutasi patogen pada kasus amiloid herediter
dan untuk mengidentifikasi subkelompok rantai ringan Ig pada amiloidosis AL
sistemik dan terlokalisasi.51 Metodologi ini juga memberikan profil kolokasi protein,
seperti komponen P, keratin, dan apoE, yang mungkin penting dalam patogenesis.
 STRATEGI TERAPI PADA PENYAKIT AMILOID
 Permulaan pengendapan amiloid dapat didahului selama bertahun-tahun dengan
adanya protein prekursor mutan, kelebihan rantai ringan Ig, atau peningkatan kadar
SAA dalam darah; kelainan fungsional, seperti pruritus, juga dapat mengantisipasi
munculnya lesi kulit yang khas atau MTC pada kasus familial lichen amyloidosis.
Identifikasi kelainan genetik, baik yang mencerminkan protein subunit fibril,
proteolisis, atau kondisi yang berhubungan, memungkinkan potensi untuk
mengidentifikasi orang-orang yang berisiko dan memulai terapi profilaksis pada awal
perjalanan penyakit. Untuk amiloidosis sistemik, penurunan kadar protein prekursor
berkorelasi dengan perbaikan klinis dan bahkan regresi amiloid untuk SAA (dengan
terapi antisitokin) dan AL (dengan kemoterapi yang sebagian besar diadaptasi dari
protokol mieloma yang berkembang); khususnya, penggunaan anti-IL-6 untuk
amiloidosis AA, dan deksametason dosis tinggi, melphalan, analog thalidomide,
inhibitor proteasome, dan antibodi monoklonal anti-CD38 telah terbukti efektif dalam
mengurangi produksi rantai ringan Ig oleh plasmablas yang menyimpang di Amiloid
AL.13,52 Uji coba yang sedang berlangsung telah menunjukkan kemampuan
membungkam RNA dan oligonukleotida antisense untuk menurunkan tingkat TTR
mutan dan tipe liar dalam darah, dan sedang menilai kemanjuran manifestasi klinis
polineuropati dan/atau kardiomiopati. Pendekatan alternatif yang telah mendapatkan
izin adalah dengan menggunakan stabilisator tetramer TTR (diflunisal/tafamidis) untuk
mencegah disosiasi ke tahap monomer, yang merupakan prekursor langsung oligomer,
agregat amorf, dan fibril di ATTR.
 Strategi alternatifnya adalah fokus pada penghambatan fenomena agregasi
yang menyebabkan oligomerisasi atau pembentukan fibril. Hal ini dapat terjadi
pada fase pengendapan pembentukan amiloid, atau mengganggu
pembentukan fibril dengan melakukan interkalasi pada titik kontak
antarmolekul yang penting untuk pembentukan lembaran lipatan β.
 Agen yang mungkin aktif sebagai pengganggu fibril yang telah berkembang ke
uji klinis termasuk (a) doksisiklin (ATTR, AL, Aβ2m), yang mengganggu
pembentukan fibril dan fibril matang, serta menghambat matriks
metalloproteinase (MMP)-9; dan nutraceuticals54; (b) epigallocationchin- 3-
gallate (teh hijau) (ATTR, penyakit Aβ-Alzheimer; AApoA2, transforming growth
factor (TGF) β1-lattice corneal dystrophy, Tipe 1), yang mengganggu fibril matur
dan menekan penanda stres oksidatif; dan (c) kurkumin (ATTR; Aβ), yang
menginduksi oligomerisasi ke “jalur keluar” yang tidak beracun.55 Inhibitor
agregasi dengan berat molekul rendah termasuk peptida pemecah lembaran-β,
Fab, scFv atau nanobodi camelid rantai tunggal, dan peptida penghambat
segmen perekat.
 Pendekatan ketiga adalah dengan menggunakan imunoterapi untuk
menetralkan oligomer dan memfasilitasi pembersihan amiloid jaringan. Hal
yang penting dalam pendekatan ini adalah merancang antibodi yang spesifik
untuk epitop konformasi bersama dibandingkan protein prekursor asli,
aksesibilitas terhadap target konformer, dan mekanisme pembersihan yang
bergantung pada makrofag secara aman. Saat ini, antibodi anti-AL dengan
spesifisitas untuk amiloid dan oligomer sedang menjalani uji klinis Fase III, dan
antibodi terhadap komponen P sedang diuji sebagai agen generik untuk amiloid
sistemik setelah penipisan serum, namun tidak terkait amiloid jaringan, SAP.
dengan molekul kecil turunan prolin yang mengikat pentamer bersama-sama
dan memfasilitasi pembersihannya dari darah.
 TERAPI PADA AMILOIDOSIS KUTIS
 Saat ini, pengobatan manifestasi kulit yang berhubungan dengan amiloid
sistemik telah mengikuti strategi umum yang diuraikan di atas. Namun,
aksesibilitas amiloid kulit memungkinkan pengiriman langsung ke lokasi
patologi. Penelitian awal menggunakan dimetilsulfoksida (DMSO), berdasarkan
dugaan bahwa dimetilsulfoksida dapat memisahkan fibril AL, kemungkinan efek
antiinflamasi, dan permeabilitas yang dalam pada lokasi penerapan;
penerapannya secara umum, namun dibatasi oleh baunya yang tajam dan
kesulitan dalam memperoleh sediaan yang bebas kontaminan. Penelitian yang
lebih baru pada pasien dengan amiloidosis makula dan lichen telah melaporkan
perbaikan yang cepat dan signifikan pada pruritus dan hiperpigmentasi,
meskipun amiloid tidak teratasi pada biopsi lanjutan.
 Kekhawatiran utama pada amiloid nodular adalah potensi perkembangan
menjadi AL sistemik, yang telah dilaporkan mencapai 50%; oleh karena itu,
tantangan terapeutik utama adalah menilai gammopati monoklonal dan
keterlibatan organ lainnya. Lebih jarang lagi, evaluasi amiloidosis nodular dapat
menunjukkan bahwa pasien mengidap penyakit Sjögrens primer, sebuah
sindrom yang ditandai dengan mata kering dan mulut kering (sindrom sicca)
yang terkadang berhubungan dengan kelainan hematologi, paru, GI, atau ginjal
yang besar. Hal ini mungkin menyarankan penggunaan pengobatan sistemik
untuk sicca (misalnya sialogogues) atau Disease Modifying Agents (DMARDs)
seperti hydroxychloroquine atau methotrexate untuk penyakit sistemik. Jika
tidak ada indikasi AL sistemik, pengobatan ditentukan oleh ukuran, lokasi, dan
banyaknya nodul kulit. Lesi di lokasi seperti kaki atau pelipis telah diobati secara
efektif dengan kuretase, eksisi, dan, yang jarang, metotreksat intralesi atau
terapi laser ablatif; risiko kekambuhan lokal sebesar 9% telah dilaporkan, dan
tindak lanjut jangka panjang direkomendasikan jika AL yang terlokalisasi
didokumentasikan oleh penelitian khusus.
 Pengobatan amiloidosis kulit lokal tumpang tindih dengan spektrum varian
makula dan papular (lichen), dengan target spesifik untuk memutus siklus
pruritus, garukan, dan likenifikasi. Perawatan umum yang telah digunakan
dalam seri kecil termasuk steroid topikal dan intralesi, inhibitor kalsineurin
topikal, siklofosfamid oral dosis rendah, dermabrasi, dan siklosporin. Seri kecil
telah melaporkan keberhasilan dengan laser bedah pelapisan ulang karbon
dioksida, laser yttrium-aluminium-garnet, tokoretinat (senyawa tokoferol dan
asam retinoat yang diesterifikasi sintetik), terapi sinar ultraviolet B pita sempit,
dan kombinasi psoralen dan ultraviolet. biarkan A dengan acitretin. Perawatan
pelapisan ulang, yttrium-aluminium-garnet yang didoping neodymium, dan
perawatan laser pulsed-dye telah direkomendasikan karena tidak adanya
jaringan parut atau perubahan pigmentasi; dalam beberapa kasus, perbaikan
histologi dan resolusi amiloid telah dilaporkan.
 Secara umum, antihistamin tidak efektif untuk pengobatan pruritus pada
kelainan ini, kemungkinan besar mencerminkan kurangnya pembentukan
histamin atau keterlibatan reseptor histamin pada patologi yang diamati. Fokus
alternatifnya adalah terjadinya disestesia yang berhubungan dengan lesi kulit
lichenoid, dan perubahan kepadatan serabut saraf epidermal yang terlihat pada
biopsi. Capsaicin topikal 0,025%, yang melepaskan neuropeptida dari serat C,
dan mencegah pengendapannya, dapat dicoba, dan mungkin terdapat peran
sebagai penghambat pruritogen dan reseptor nonhistamin yang saat ini sedang
dipertimbangkan.36 Terakhir, antagonis reseptor IL-31 atau reseptornya telah
dikembangkan untuk pengobatan dermatitis atopik, dan mungkin juga memiliki
relevansi untuk meringankan rasa gatal akibat lichen amiloidosis.