1

DISFUNGSI TESTIKULER PADA PENYAKIT SISTEMIK

Latar Belakang Penyakit sistemik non-testikuler memiliki efek-efek utama pada testis meskipun tidak cukup dikenali. Penanganan klinis gangguan medis apapun seharusnya mencakup pertimbangan yang teliti akan efek-efek penyakit dan perlakuannya terhadap kesehatan reproduksi pria (termasuk fertilitas, status androgenic dan fungsi seksual).

Pria sangat menghargai kesehatan reproduksi mereka sebagai bagian dari kehidupan yang sepenuhnya. Konsekuensinya pemeliharaan kesehatan reproduksi adalah pertimbangan esensial dalam perawatan medis.

Mekanisme Gangguan Reproduksi oleh Penyakit-penyakit Sistemik Efek terhadap sistem reproduksi dari penyakit-penyakit non-testikuler tergantung dari keparahan dan kronisitas penyakit yang mendasarinya. Disfungsi reproduksi pria dapat diakibatkan oleh dampak selektif pada level spesifik dari aksis hipotalamus-pituitarigonad, namun sering pada penyakit non-testikuler kronik, level-level beragam terkena secara bersamaan. Durasi dan reversibilitas gangguan aksis testikuler tergantung pada keparahan dan mekanisme-mekanisme patofisiologis yang terlibat pada penyakit dasarnya dan terapinya. Gangguan-gangguan spermatogenesis dapat bersifat sementara, berlangsung kurang dari satu siklus spermatogenik, secara khas dikaitkan dengan gambaran-gambaran non-spesifik seperti demam, kehilangan berat badan atau efek-efek sitokin dari penyakit non-testikuler. Hal ini dapat bertahan lama atau bahkan menjadi ireversibel setelah terapi obat sitotoksik untuk kanker atau penyakit-penyakit serius lainnya.

Hipogonadisme Ekspresi defisiensi androgen adalah nyata pada tiap tahap yang berbeda dari kehidupan. Defisiensi androgen prenatal menyebabkan berbagai derajat perkembangan yang tidak lengkap dari genitalia interna dan eksterna pria, yang bervariasi dari tidak adanya perkembangan seksual maskulin secara komplit hingga ke berbagai derajat hipospadia,

ginekomasti dan/atau cryptorchidism. Defisiensi androgen pubertas bermanifestasi sebagai pubertas terlambat, proporsi tulang rangka yang eunuchoidal dan gangguan virilisasi, sedangkan defisiensi androgen pascapubertas dapat hadir dengan gambarangambaran klasik defisiensi androgen dewasa yang sudah dikenal baik.

Karena tidak mengancam nyawa, defisiensi androgen yang terjadi dalam kaitan dengan penyakit kronis biasanya terabaikan dan kurang terdiagnosis. Keadaan ini secara khusus sering terjadi ketika defisiensi androgen ditutupi oleh penyakit sistemik yang berat dengan gambaran-gambaran klinis yang lebih dramatis. Gambarangambaran klasik dari defisiensi androgen adalah semburan panas pada pria yang dikastrasi, manifestasi-manifestasi dari defisiensi androgen moderat hingga berat yang memanjang. Defek-defek dalam spermatogenesis hanya bermanifestasi setelah pubertas dan tidak memiliki gejala-gejala selain infertilitas, hanya terdeteksi saat evaluasi diagnostik untuk infertilitas atau secara kebetulan (misalnya cryostorage sebelum terapi gonadotoksik). Level Gangguan pada Aksis Reproduksi Pria Penyakit-penyakit non-testikuler dapat mengganggu level-level yang berbeda dari aksis hipotalamus-pituitari-testis. GnRH, gonadotropin dan sekresi dapat disupresi oleh penyakit-penyakit akut atau kronis melalui gangguan mekanisme pengaturan hipotalamus, sedangkan penyakit kronik yang mendasari dapat berdampak secara langsung pada steroidogenesis sel Leydig atau spermatogenesis.

Penyakit-penyakit sistemik kronik atau berat seringkali menghasilkan secara karakteristik pengaturan aksis hipotalamus-pituitari yang mengalami gangguan, yang mana serupa dalam mekanismenya dengan mekanisme fisiologis yang bekerja pada pubertas dan juga pada siklus-siklus gonadal tahunan dari hewan-hewan yang kawin musiman. Mekanismenya secara karakteristik menunjukkan gambaran trias: inhibisi sekresi GnRH, hipersensitivitas terhadap umpan balik negatif testikulker, dan resistensi terhadap nalokson yang telah diistilahkan dengan ontogenic regression. Regresi ontogenik melibatkan suatu variasi yang reversible dalam sensitivitas terhadap umpan

balik negatif testikuler yang menyebabkan perubahan-perubahan dalam hal sekresi gonadotropin dan testosteron.

Regresi ontogenik adalah suatu mekanisme dasar yang umum pada berbagai penyakit sistemik, termasuk penyakit-penyakit ginjal, respirasi, hati, peradangan, gizi kronis dan juga penyakit akut dan luka bakar yang berat. Dalam konteks penyakit kronis, dampak gagal organ kronik dan transplantasi adalah contoh yang jelas dari regresi ontogenik, baik itu dalam aplikasi manusia yang positif maupun negatif.

Penyakit atau trauma non-gonad sistemik yang paling berat seperti luka bakar, infark miokard, cedera traumatic atau bedah, dan penyakit kritis akut menekan fungsi testikuler seperti yang dibuktikan dengan level testosterone darah yang rendah, levellevel inhibin imunoreaktif yang tidak berubah, level-level gonadotropin imunoreaktif yang menurun atau sedikit meningkat dengan level-level LH bioaktif yang rendah dan hambatan sekresi LH pulsatil. Defisiensi androgen biokimiawi sementara

(hipogonadisme sekunder) ini adalah sangat umum sehingga ini harus dipikirkan sebagai pendamping yang regular dari penyakit akut atau kronis berat. Hipogonadisme sekunder bahkan lebih sering daripada hipotiroidisme hipopituitarisme fungsional yang reversible sehubungan dengan penyakit non-gonadal sistemik. Dalam teori, defisiensi androgen yang berat dan bertahan yang disebabkan oleh suatu penyakit kronis dapat berkontribusi pada morbiditas penyakit dasarnya. Walau demikian untuk menentukan apakah defisiensi androgen bioimiawi adalah bersifat insidental atau bahkan protektif membutuhkan RCT yang didesain dengan baik yang mengevaluasi efek-efek jangka pendek dan jangka panjang dari pergantian androgen fisiologis. Fungsi testikuler ditekan oleh gambaran-gambaran umum penyakit sistemik seperti sitokin-sitokin, demam, penurunan berat badan dan penyakit kronis atau katabolisme dan pembedaan antara efek-efek ini adalah sulit. Hal-hal ekstrim dari nutrisi mempengaruhi fungsi testikuler namun fungsi reproduksi pria lebih rentan daripada sistem reproduksi wanita selama keadaan-keadaan katabolic seperti kurang gizi, trauma dan latihan fisik yang ekstrim. Latihan fisik yang berat memiliki efek minimal pada fungsi testikuler dan spermatogenesis namun latihan fisik yang ekstrim

menyebabkan inhibisi profunda sekresi androgen testikuler yang dapat dimodifikasi dengan latihan anaerobic jangka panjang.

Gangguan spermatogenesis dapat mengakibatkan infertilitas terutama melalui reduksi dalam jumlah sperma yang diejakulasi dan mungkin juga dalam hal fungsi sperma. Replikasi DNA dan seluler yang intens dari epitel germinal membuatnya secara tunggal rentan terhadap sitotoksin seperti iradiasi peng ion, obat-obat sitotoksik (terutama bahan-bahan peng alkilasi), zat-zat terapeutik lainnya (misalnya beberapa antibiotika) dan paparan lingkungan atau pekerjaan. Zat-zat itu menyebabkan semua derajat hipospermatogenesis dari penekanan yang reversible hingga ablasi permanen dari deplesi sel stem germinal. Karena spermiogenesis membentuk dasar morfologis bagi fungsi sperma, maka interupsi pada stadium spermatogenesis ini dapat menghasilkan sperma yang hipofungsional (infertil).

Usia adalah pengubah yang penting untuk respons testikuler terhadap penyakit sistemik. Aksis hipotalamus pituitary testikuler yang semakin matur telah meningkatkan kerentanan, membuat para remaja secara khusus rentan terhadap pubertas tertunda selama penyakit kronis. Pria-pria yang lanjut usia menunjukkan penurunan level testosterone sedangkan level SHBG dan gonadotropin meningkat, perubahan-perubahan yang secara nyata dipengaruhi oleh koeksistensi penyakit kronis dan/atau terapinya. Perubahan-perubahan ini mencerminkan perubahan umum pada fungsi hipotalamik sebagai gambaran dari regresi ontogenik yang mencakup penurunan testosterone, perubahan-perubahan sekresi LH pulsatil dan sensitivitas terhadap baik umpan balik steroid negative maupun opioid dan juga manifestasi testikuler yang berkorespondensi seperti penurunan-penurunan progresif dalam ukuran testis, isi sel dan spermatogenesis.

Obat-obatan dapat mengganggu kerja androgen melalui banyak sekali cara dan kadangkala beragam mekanisme yang mencakup (i) menurunkan sekresi LH (misalnya opiat-opiat), (ii) menghambat enzim-enzim steroidogenik (misalnya aminoglutethimide, ketoconazole, finasteride, dutasteride), (iii) metabolisme testosteron yang meningkat (misalnya, barbiturat, antikonvulsan dan penginduksi enzim hepatic lainnya), (iv) antagonis-antagonis reseptor androgen yang memblok kerja testosterone (misalnya,

simetidin, spironolakton, cyproterone acetate), atau (v) bekerja sebagai antagonisantagonis fisiologis dari kerja androgen (efek-efek estrogenik digoksin,

hiperprolaktinemia yang diinduksi-obat). Namun, sangat sedikit obat-obat terapeutik yang telah dipelajari secara detail efek-efek potensial mereka terhadap sistem reproduksi pria.

Penyakit-penyakit dan Gangguan-gangguan Spesifik Penyakit Ginjal Fungsi ginjal yang menurun dapat mengakibatkan defisiensi androgen dan spermatogenesis abnormal. Tergantung pada waktu terjadinya, disfungsi gonad bermanifestasi sebagai pubertas terlambat pada remaja dan/atau sebagai atrofi testis, gangguan spermatogenesis, infertilitas, disfungsi seksual atau ginekomasti pada priapria dewasa.

Gagal ginjal mengakibatkan perubahan pada level-level yang berbeda dari aksis hipotalamo-pituitari dengan perubahan-perubahan dalam pengaturan hipotalamik akan fungsi pituitari gonadal menjadi predominan, daripada defek-defek perifer yang intrinsic pada testis. Inhibisi baik spermatogenesis dan steroidogenesis yang disertai oleh peningkatan refleks yang sedang hingga minimal dalam gonadoropin, bersama dengan gambaran-gambaran histologis testikuler adalah indikasi akan suatu kondisi hipogonadotropik fungsional. Namun demikian, angka klirens gonadotropin yang menurun jelas pada uremia menutupi efek-efek sekresi gonadotropin yang secara tidak tepat rendah untuk angka produksi testosterone yang berkurang. Konsekuensinya, meskipun level testosterone darah rendah, kegagalan kenaikan yang sesuai dalam hal level LH darah, bersama dengan defek-defek dalam sekresi LH pulsatil dan regulasi opiatergik hipotalamik mempengaruhi akan sekresi gonadotropin, mencerminkan predominansi regulasi hipotalamik dalam pathogenesis hipogonadisme uremic manusia, sebagai suatu manifestasi karakteristik dari regresi ontogenik. Frekuensi denyut GnRH dipertahankan, sedangkan kekuatan denyut menurun, yang menyebabkan penurunan dalam LH per ledakan, namun frekuensi denyut LH plasma yang tidak berubah. Konsekuensi sekunder tambahan dari uremia yang mendasari dan terapinya mencakup

insensitivitas LH relative dari sel-sel Leydig, meningkatnya klirens metabolic testosterone seluruh tubuh dan gangguan spermatogenesis.

Gagal ginjal akut disertai dengan penurunan level testosterone dengan perubahan minimal dalam hal level gonadotropin atau SHBG dan respons-respons yang bertahan terhadap stimulasi GnRH, juga konsisten dengan hipogonadisme hipotalamik (sekunder) yang dibalikkan menyertai pemulihan fungsi ginjal. Studi-studi

eksperimental pada hewan pengerat (rodents) mengkonfirmasi predominansi regulasi hipotalamik yang aberrant akan fungsi pitutari gonadal dalam pathogenesis hipogonadisme uremic.

Disfungsi reproduksi menjadi terbukti pada stadium dini dari gagal ginjal akut atau kronik perburukan saat perawatan peritoneal or hemodialisis dibalikkan secara penuh hanya dengan transplantasi ginjal yang berhasil.

Kebanyakan pria dengan uremia pre-dyalisis memiliki level testosteron yang rendah atau rendah-normal dan prevalensi dan keparahan defisiensi androgen biokimiawi meningkat pada pasien-pasien yang membutuhkan dialisis. Transplantasi ginjal adalah satu-satunya terapi yang efektif untuk merestorasi fungsi testis dan membalikkan hampir semua gangguan dalam hal sekresi testosteron dan spermatogenesis. Meski demikian, minoritas pria dengan transplant ginjal yang berhasil memiliki defisiensi androgen biokimiawi yang menetap ringan dan gangguan spermatogenesis, dapat disebabkan oleh normalisasi yang tidak komplit akan fungsi ginjal. Meskipun temuantemuan yang konsisten tentang defisiensi androgen pada uremia kronik, studi-studi terkontrol tentang terapi penggantian androgen masih sangat jarang namun menjanjikan.

Farmakokinetika testosteron transdermal pada pria dengan gagal ginjal stadium akhir dapat diperbandingkan dengan pria hipogonadal yang sehat, sehingga ini dapat digunakan untuk pria-pria yang kekurangan androgen dengan gagal ginjal. Bahkan jika terapi penggantian testosteron tidak menjanjikan, terapi testosteron farmakologis mungkin memiliki manfaat bagi pria-pria dengan insufisiensi ginjal kronik. Sebagai contoh, terapi androgen farmakologis dengan testosteron atau androgen-androgen

sintesis sebagai terapi adjuvant untuk anemia ginjal, kekurangan gizi dan osteodistrofi selama fase-fase pre-dyalisis dan dialysis telah diketahui dengan baik dan seringkali dianggap sebagai terapi alternatif yang cukup efektif namun berbiaya rendah daripada terapi mahal modern seperti eritropoietin atau bisphosphonates.

Pernyataan bahwa terapi-terapi lain, termasuk supresi hiperprolaktinemia, suplementasi seng atau eritropoietin, memperbaiki fungsi testikuler belum dikonfirmasi pada studistudi yang terkontrol baik. Regimen-regimen imunosupresif konvensional yang melibatkan prednisone, azathioprine, cyclosporine A, mycophenolate mofetil atau rapamycin inhibitors (sirolimus, tacrolimus, everolimus) tampaknya memiliki sedikit atau tidak ada efek-efek signifikan yang secara klinis konsisten terhadap fungsi testikuler manusia. Namun, keterbatasan studi-studi retrospektif membuatnya sulit untuk mengevaluasi laporan-laporan observasional tentang efek-efek merugikan yang potensial.

Penyakit Hati Penyakit hati akut yang mencakup hepatitis menyebabkan peningkatan jelas dalam level-level SHBG sirkulasi, yang menghasilkan kenaikan reflex dalam hal sekresi gonadotropin dan steroid seks untuk mempertahankan testosteron testikuler dan suplai androgen jaringan. Patofisiologis dari gangguan biokimiawi sementara seperti itu selama penyakit akut masih belum jelas.

Gagal hati kronik dikaitkan dengan gambaran-gambaran yang menonjol untuk hipogonadisme, termasuk infertilitas, gangguan spermatogenesis, atrofi testis, ginekomasti, berkurangnya rambut badan dan disfungsi seksual.

Angka produksi testosteron menurun, menyebabkan level testosteron sirkulasi yang lebih rendah meskipun terjadi kenaikan dalam hal level SHBG sirkulasi dengan konsekuensi kejatuhan angka klirens testosteron menutupi keparahan defisiensi androgen. Meskipun level-level testosteron subnormal, namun level gonadotropin masih dalam kisaran rendah hingga normal dengan penurunan sekresi LH pulsatil, menekankan arti penting disregulasi hipotalamik dalam pathogenesis hipogonadisme

pada penyakit hati kronik. Pada penyakit hati kronik, testosteron sirkulasi yang meningkat dapat mewakili sebuah faktor risiko untuk karsinoma hepatoseluler.

Data eksperimental menunjukkan bahwa porto-caval shunting, aromatase overexpression atau defisiensi insulinlike growth factor I semuanya telah dipikirkan memiliki peran-peran yang mungkin dalam disfungsi gonad sehubungan dengan sirosis, meskipun belum ada yang terkonfirmasi pada manusia.

Karena alkohol adalah penyebab yang paling sering untuk gagal hati kronik pada masyarakat kaya, maka gambaran-gambaran klinis yang sering dari penyakit hati kronis adalah manifestasi-manifestasi klinis sehubungan dengan penyakit hati kronis itu sendiri dan toksisitas alkoholik kronik. Para pria dengan penyakit hati alkoholik menunjukkan level-level gonadotropin yang jelas tinggi yang mengisyaratkan akan kerusakan testis langsung tambahan dari alcohol, selain dari efek-efek hipotalamik yang predominan untuk gagal hati kronik; pria dengan gagal hati cenderung memiliki level gonadotropin yang rendah secara tidak sesuai, khususnya dengan gagal hati berat dan koma dimana level gonadotropin sangat berkurang.

Terpisah dari toksisitas alcohol langsung terhadap testis, faktor-faktor patogenik utama untuk efek-efek reproduktif dari penyakit hati adalah kehilangan parenkima hati dan portacaval shunting (menyebabkan kelebihan dopamine serebral yang mungkin), namun peran-peran relative mereka masih perlu diklarifikasi. Pada umumnya, jumlah jaringan hati fungsional sisa berkorelasi dengan derajat defisiensi androgen biokimiawi. Demikian pula disfungsi endokrin testikuler dan konsekuensi-konsekuensi defisiensi androgen parsial terhadap prostat adalah proporsional terhadap keparahan fungsi hati yang mendasari dan dibalikkan oleh transplantasi hati yang berhasil.

Pemberian testosteron memperbaiki kondisi, meningkatkan protein-protein serum dan mengurangi edema tanpa efek-efek merugikan yang serius namun meta-analisis komprehensif tentang bukti terbaik yang ada mengindikasikan tidak adanya manfaat biokimiawi maupun klinis yang signifikan atau bertahan lama. Terapi standar saat ini untuk hepatitis C kronis dengan interfern alpha2b dan ribavirin menyebabkan

penurunan level testosteron darah, tanpa perubahan konsisten dalam level LH, FSH atau SHBG, sebuah efek yang reversible setelah penghentian terapi, konsisten dengan efek obat langsung dan/atau sebuah efek yang dimediasi melalui perbaikan penyakit yang mendasari.

Pria dengan hepatitis aktif kronis yang membutuhkan imunosupresi pada prinsipnya spermatogenesis normal meskipun diberikan dosis azathioprine hingga 150 mg sehari. Sedikit informasi tersedia mengenai parameter-parameter semen pada penyakit-penyakit hati kronik lainnya.

Kelebihan muatan zat besi sistemik oleh karena baik itu genetik maupun hemokromatosis pascatransfusi yang didapat seringkali menyebabkan hipogonadisme hipogonadotropik oleh karena deposisi zat besi pituitari, yang menyebabkan kerusakan yang relatif selektif terhadap gonadotropes. Pada penyakit yang lebih lanjut, efek-efek tambahan dari sirosis dan diabetes selanjutnya menggarisbawahi presentasi klinis defisiensi androgen. Gangguan ini dahulu seringkali hadir dengan defisiensi androgen progresif pada pria-pria setengah dengan terapi penggantian androgen atau jika dibutuhkan fertilitas, maka dipakai terapi gonadotropin. Hipogonadisme yang diinduksikelebihan zat besi jarang dibalikkan oleh desaturasi besi dari vena seksi kecuali pada pria-pria muda (<40 tahun). Terapi pengganti testosteron seringkali perlu dan efektif baik secara simptomatis dan dalam merestorasi kehilangan densitas tulang karena defisiensi androgen. Induksi gonadotropin untuk spermatogenesis secara khusus efektif pada hemokromatosis genetic, karena awitan defisiensi gonadotropin menyertai pubertas normal sedangkan terapi GnRH pulsatil tidak efektif karena sekresi gonadotropin tidak bisa diinduksi. Penemuan defek genetic pada hemokromatosis dan perkembangan skrining keluarga dan komunitas pra-simptomatik yang efektif telah menurun secara dramatis, namun tidak tereliminasi, presentasi-presentasi lambat dari hemokromatosis genetik dengan manifestasi-manifestasi klinis yang nyata akan defisiensi androgen.

10

Penyakit-penyakit Respirasi Infeksi-infeksi sinopulmonaris kronik (bronchitis, bronkiektasis, kambuh-kambuhan, sinusitis dan/atau otitis media kronis) dikaitkan dengan infertilitas yang berhubungan dengan Young syndrome, cystic fibrosis (CF), and dyskinetic cilia syndromes (termasuk immotile cilia dan Kartagener syndrome).

Baik Young syndrome maupun CF memiliki azoospermia obstruktif yang disebabkan oleh ketiadaan kongenital vas deferens pada CF, sedangkan pada Young syndrome epididymis dan vas deferens secara anatomis intak namun epididymis menjadi terhambat secara intraluminal. Sebaliknya, sistem dan luaran sperma normal pada sindrom-sindrom silia diskinetik namun sperma adalah imotil karena defek-defek dalam fungsi axonemal, meskipun jarang namun telah dikemukakan adanya varian-varian sindrom silia diskinetik yang kurang penyakit respirasi, dengan defek-defek silia yang terbatas pada paru-paru atau sperma atau dengan obstruksi duktuler.

CF klasik, oleh karena mutasi-mutasi pada gen CFTR, juga dikaitkan dengan pubertas terlambat yang dilatarbelakangi oleh penyakit kronik dan juga nutrisi suboptimal dari disfungsi pankreas eksokrin. Hampir semua (95%) para pria dengan CF mengalami ketiadaan bilateral congenital vas deferens (CBAVD), namun CBAVD sendiri dikenali sebagai suatu varian CF genital primer, dengan para pria yang paling banyak terkena yang membawa heterozigot-heterozigot compound untuk dua mutasi CFTR yang berbeda. Mutasi-mutasi yang paling sering yang terkait dengan CBAVD adalah penghilangan F508 dari gen CFTR dan suatu varian intron 8 (IVS8-5T), namun sekitar 1.500 mutasi lain dari gen ini telah teridentifikasi sejauh ini, kebanyakan dari mereka adalah perubahan-perubahan nukleotida tunggal, seringkali private bagi keluarga tertentu. Genotipe-genotipe ini membuat skrining bagi kasus-kasus sporadik sulit karena tidak mungkin untuk melakukan skrining secara komprehensif untuk semua mutasi, banyak dari mereka yang mungkin masih belum ditemukan. Namun, karena ART dapat secara regular mencapai paternitas dari aspirasi sperma testkuler maka setiap anak adalah carrier CF obligat dan konseling genetika yang terinformasi dengan baik adalah penting. Apa yang menentukan pola klinis penyakit (CF vs CABVD) masih suatu tekateki biologis.

11

Sekitar

setengah

dari

pasien-pasien

pria

dengan

sarcoidosis

menunjukkan

hipogonadisme hipogonadotropik yang independen akan penggunaan glukokortikoid. Keterlibatan neural pada 5% dapat menghasilkan hipogonadisme hipogonadotropik oleh infiltrasi pituitari. Kurangnya temuan-temuan morfologis spesifik pada traktus reproduksi adalah konsisten dengan efek dari mekanisme regresi ontogenik penyakit kronik. Apakah level-level testosteron sirkulasi yang rendah berkontribusi pada kelelahan, kelemahan otot dan mood yang depresif masih akan ditentukan.

Sleep apnea obstruktif dikaitkan dengan disfungsi seksual dan level-level testosteron yang menurun tanpa kenaikan refleks dalam hal level-level gonadotropin yang indikatif akan suatu mekanisme hipogonadotropik sentral. Efek-efek ini, yang dapat dibalikkan oleh pemeliharaan mekanis patensi jalan nafas atas tanpa kehilangan berat badan terjadi pada umumnya bersama dengan obesitas dan gejala-gejala sindrom metabolic. Kontribusi-kontribusi relatif hipoksia dan fragmentasi tidur terhadap hipogonadisme sentral masih perlu diklarifikasi. Pemberian testosteron dapat mempresipitasi apnea tidur yang obstruktif pada beberapa pria obese yang berpredisposisi dan efek-efek jangka pendek yang merugikan pada tidur dan pernafasan pada dosis-dosis lebih tinggi pada pria tua. Hasil-hasil dari RCTs menunjukkan bahwa pemberian testosteron dosis tinggi dapat memiliki efek-efek jangka-pendek yang merugikan terhadap tidur dan pernafasan, namun efek-efek dari dosis yang lebih rendah masih perlu dievaluasi.

Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) terkait dengan penundaan pubertas sehubungan dengan penyakit kronik dan terapi kortikosteroid sistemik namun efek-efek yang dilaporkan pada fungsi reproduksi pria pascapubertas masih tidak konklusif. Defisiensi androgen biokimiawi pada COPD telah dihubungkan dengan hipoksemia, inflamasi sistemik dan penggunaan kortikosteroid yang berdampak pada regulasi aksis hipotalamik-pituitari yang konsisten dengan mekanisme regresi ontogenik yang mendasari. Sebagai contoh, di antara 138 pria dengan COPD, eksaserbasi mengakibatkan penurunan level-level testosteron sirkulasi (berkorelasi positif dengan PaO2) dan suatu peningkatan refleks dalam gonadotropin-gonadotropin yang dinormalisasi secara parallel dengan perbaikan dalam hal gas-gas darah arterial selama pemulihan. Beberapa bukti menunjukkan efek-efek yang merugikan dari terapi

12

glukokortikoid jangka panjang seperti kehilangan massa otot atau tulang dapat diatasi dengan terapi androgen. Emfisema yang terkait dengan defisiensi 1-antitrypsin genetik dihubungkan dengan fungsi testikuler normal dan fertilitas. Awitan lambat dari gejalagejala berat dapat menjelaskan prevalensi tinggi yang tidak biasa dari penyakit genetik deleterious ini yang sepertinya tidak mampu mengganggu kebugaran genetik hingga setelah usia reproduksi.

Penyakit Keganasan Kanker dan terapinya dengan obat-obat sitotoksik atau irradiasi memiliki efek yang dramatis terhadap fungsi reproduksi pria dan secara regular menghasilkan kerusakan spermatogenik sementara atau permanen, infertilitas dan, kurang sering, defisiensi androgen. Ini secara khusus mengenai keganasan-keganasan umum dari hidup reproduksi pria yang ditangani secara medis dengan intent kuratif selama kehidupan reproduksi yang terdiri atas tumor-tumor testikuler (teratoma, seminoma) dan hematologis (Limfoma Hodgkin dan non-Hodgkin) dan sarcoma. Meskipun perencanaan keluarga seringkali menjadi isu yang penting bagi para pria yang berusia reproduksi dengan kanker, beberapa pria masih belum mendapatkan informasi yang baik tentang infertilitas sebagai suatu efek samping terapi kanker. Sebuah survey tentang pasien kanker pria di Amerika Serikat yang berusia 14-40 tahun menunjukkan bahwa 51% menginginkan anak di masa mendatang, namun hanya 60% yang ingat bahwa mereka telah diberi informasi mengenai infertilitas sebagai efek samping dari terapi.

Secara virtual semua pria yang datang dengan kanker menunjukkan disfungsi testikuler yang moderat termasuk khususnya penekanan spermatogenesis bahkan sebelum terapi sitotoksik. Mekanisme patogenesisnya masih belum jelas, namun kontribusi-kontribusi dari demam, kehilangan berat badan, prosedur-prosedur diagnostik atau sitokin-sitokin dan juga efek-efek regresi ontogenik dari penyakit kronik sepertinya berkontribusi dan sulit untuk membedakannya. Pasien-pasien kanker seringkali mengalami penyakit dalam hal massa otot, anoreksia, kelemahan, kelelahan, depresi dan disfungsi seksual. Gejala-gejala non-spesifik tersebut sulit untuk dibedakan dari gejala-gejala defisiensi androgen. FSH serum meningkat secara konsisten sesuai dengan derajat kerusakan

13

germinal dari terapi kanker sitotoksik, perubahan-perubahan dalam level-level sirkulasi LH, T dan SHBG adalah inkonsisten. Sepertinya bahwa suatu variasi dari faktor-faktor individual seperti sitokin-sitokin (IL 6, IGF-1 dan lainnya), variasi-variasi dalam terapi sitotoksik dan terapi nyeri berbasis-opiat dan faktor-faktor lain mempengaruhi status androgen bersih pada survivors kanker pria. Di antara studi-studi yang terkontrol-baik yang sangat sedikit adanya tentang terapi androgen pada beragam kanker, temuantemuannya tidak menetapkan manfaat yang konsisten akan terapi androgen dan dibutuhkan uji coba klinis lebih lanjut sebelum terapi ini dijustifikasi.

Pembedahan Orkidektomi unilateral untuk kanker testis memiliki efek konsisten yang sedikit pada luaran sperma atau fertilitas, jika testis kontralateral normal. Namun, kanker testis dan pembedahan memiliki efek-efek sementara dan reversibel terhadap produksi sperma dan luarannya. FSH dan LH darah pasca-orkidektomi meningkat secara moderat, namun testosteron tidak dipengaruhi oleh orkidektomi unilateral. Prostatektomi radikal atau operasi kanker rectal dapat menghasilkan angka yang tinggi disfungsi erektil pascabedah. Perbaikan teknik-teknik bedah, seperti operasi nerve-sparing atau unilateral bukannya diseksi nodus limfe retroperitoneal radikal bilateral, dapat memperbaiki fungsi ereksi dan ejakulasi pascabedah untuk mengurangi prevalensi ejakulasi kering dan disfungsi ereksi.

Kemo-/Radioterapi Terapi dengan kombinasi kemoterapi dan/atau irradiasi terapeutik secara virtual selalu menyebabkan azoopsermia dan infertilitas. Namun, durasi azoospermia dan derajat dan kecepatan pemulihan spermatogenic bervariasi menurut regimen yang digunakan dari reversibilitas penuh (misalnya, cisplatinum/vinblastine/bleomycin untuk teratoma), parsial (misalnya kemoterapi kombinasi untuk untuk sarcoma) dan tergantung dosis (misalnya irradiasi pelvis dengan pelindungan testis untuk seminoma) selama beberapa tahun setelah terapi hingga sterilisasi ireversibel yang esensial (misalnya MOPP untuk penyakit Hodgkin [Whitehead dkk. 1982]). Pada pria dengan penyakit Hodgkin sterilisasi yang tidak terhindarkan dari suatu perjalanan standar MVPP atau MOPP mungkin dapat dihindari dengan menggunakan siklus-siklus MOPP yang lebih sedikit,

14

MOPP yang diselang-seling dengan regimen ABVD (doxorubicin, bleomycin, vinblastine, dacarbazine) atau ABVD sendiri yang memiliki efikasi terapeutik yang setara namun lebih kurang toksisitas spermatogenik daripada MOPP mungkin sehubungan dengan tidak adanya zat-zat pengalkilasi yang poten, yang secara khusus bersifat gonadotoksik.

Regimen-regimen terapeutik yang digunakan untuk menangani limfoma Non-Hodgkin seperti VAPEC-B, atau VEEP adalah kurang bersifat gonadotoksik daripada regimenregimen yang biasanya dipakai untuk penyakit Hodgkin, mungkin karena zat-zat pengalkilasi yang poten procarbazine dan dacarbazine .

Testis sangat sensitive terhadap irradiasi pengion, dengan dosis-dosis tunggal 20 rads (cGy) yang menyebabkan azoospermia dan waktu-untuk-pemulihan menjadi

proporsional terhadap dosis . Perlindungan testis yang efektif dapat sangat mengurangi dosis testikuler selama irradiasi pelvis namun dosisnya (tipikalnya ~2% dari dosis) masih melebihi ambang batas untuk kerusakan spermatogenik (<0,5% dari dosis). Berlawanan dengan jaringan-jaringan lain, fraksionasi dosis meningkatkan kematian spermatogonial.

Total body irradiation

(TBI) yang diberikan untuk pengkondisian sebelum

hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) yang allogeneik menyebabkan kerusakan spermatogenik yang berat. Pemulihan spermatogenik lebih cenderung pada pria muda (<25 tahun) dan ketika mereka masih bebas dari penyakit Graft-versus-Host kronik (Rovo dkk. 2006). Sebuah study yang mengevaluasi para survivors jangka panjang setelah HSCT melaporkan bahwa 19% dari pasien-pasien pria melaporkan hipogonadisme hipogonadotropik 1,5 tahun setelah HSCT, namun level-level testosterone dinormalisasi setelah 3 tahun.

Pasien-pasien kanker tiroid yang mendapatkan dosis standar tunggal atau sedikit dosis radioiodine131I, mengalami biasanya hanya gangguan spermatogenesis sementara.

15

Selain cryostorage sperma praterapi, cara-cara untuk memproteksi kesehatan reproduksi selama terapi mencakup meminimalkan kemoterapi gonadotoksik, shielding testikuler yang maksimal selama radioterapi, teknik-teknik operasi nerve-sparing dan di masa depan, mungkin transplantasi sel germ autologous. Pilihan-pilihan yang lebih spekulatif untuk di masa mendatang, khususnya untuk anak-anak laki-laki prapubertas, memasukkan xenografting atau autografting ektopik jaringan testis, maturasi in vitro jaringan testis atau penggunaan sel-sel stem embrionik yang pluripoten. Terapi-terapi sitoproteksi hormonal ekspermental dengan menggunakan baik itu steroid dan/atau analog-analog GnRH untuk menghambat fungsi testis selama kemoterapi menunjukkan hanya sedikit harapan pada model-model eksperimental atau studi-studi awal pada manusia atau primata bukan-manusia.

Disfungsi testis praterapi adalah sesuatu yang terbatas pada cryopreservation sperma, meskipun kebanyakan pria mampu untuk melakukan cryostore sperma jika mereka mau. Cryopreservation sperma bagi para pria tanpa keluarga-keluarga yang lengkap merepresentasikan persiapan yang efektif biaya dan menguatkan secara psikologis untuk pemulihan dari terapi. Sebagai suatu bentuk jaminan fertilitas, hanya penggunaan terbatas dari material yang di cryostored pada inseminasi artificial atau faktor pria IVF/ICSI dapat diharapkan dan follow-up yang tepat, termasuk saran yang tepat

mengenai kontrasepsi, prognosis untuk sembuh dan analisis semen, dibutuhkan untuk menentukan apakah akan membuang atau melanjutkan cryostorage sperma.

Hal yang sering menjadi pemikiran para survivor kanker adalah risiko defek-defek kelahiran pada keturunan mereka pasca-terapi. Data yang paling komprehensif yang tersedia mengindikasikan bahwa tidak ada risiko teratogenik atau genetik yang meningkat terhadap keturunan mereka. Dalam konteks ini, cryopreservation sperma yang elektif sebelum terapi kanker menghindarkan paparan sperma terhadap efek-efek genetik yang potensial dari terapi sitotoksik meskipun sperma itu terus terpapar dengan irradiasi lingkungan selama cryostorage. Meski demikian, peningkatan aneuploidy dan/atau kerusakan DNA in vitro pada sperma manusia telah dilaporkan pada pria-pria dengan kanker. Disparitas antara mereka secara in vitro jelas temuan-temuan yang merugikan pada integritas DNA sperma dengan observasi-observasi klinis negatif yang

16

menunjukan bahwa seleksi embrio yang alami (dan mungkin sperma) dan mekanisme surveilans yang berkulminasi pada kemungkinan angka keguguran yang meningkat dapat melindungi pasangan-pasangan terhadap risiko-risiko teratogenik dan/atau genetik dari terapi kanker yang dimediasi-secara paternal.

Penyakit-penyakit Neurologis Mekanisme-mekanisme yang dengan mana penyakit-penyakit neurologis menghasilkan disfungsi testis masih hanya sebagian diketahui. Selain efek-efek dominan dari regulasi hipotalamik akan fungsi pituitari-testis melalui sekresi GnRH, terdapat pula bukti bagi regulasi neural langsung akan fungsi testis dan efek-efek steroid seks langsung pada beragam fungsi otak seperti membentuk perkembangan otak, plastisitas neural dan fungsi-fungsi otak yang lebih tinggi seperti kemampuan mood dan kognisi.

Gangguan-gangguan Genetik Distrofi miotonik, suatu gangguan multi-sistem yang dominan otosomal adalah penyakit otot orang dewasa yang paling sering diwariskan, dan dikaitkan dengan penurunan fertilitas, atrofi testis, hipospermatogenesis, peningkatan gonadotropin dan level testosteron rendah atau normal. Defek testikuler tidak memiliki hubungan dengan keparahan, durasi atau terapi penyakit otot ataupun terapi testosteron farmakologis tidak juga memperbaiki kekuatan otot meskipun meningkatkan massa otot.

Mutasi genetik adalah suatu ekspansi polimorfik akan ulangan-ulangan codon triplet CTG tandem (>35) pada regio 3 yang tidak ditranslasi dari gen myotonin protein kinase pada 19q13, yang menyebabkan pendiaman transkripsional dari SIX5 allele. Kehilangan SIX5 mengakibatkan sterilitas pada pria dan penurunan yang tergantungumur pada massa testis. Namun demikian, penggunaan ART memberi luaran reproduksi yang baik, namun konseling genetika yang terinformasi dengan baik, mungkin dengan memasukkan plihan diagnosis genetik praimplantasi, adalah hal yang penting.

Dasar genetika dari penyakit Kennedy (atrofi otot bulbospinal resesif terkait-X, awitan lambat) telah diidentifikasi sebagai suatu peningkatan variable dalam jumlah ulanganulangan triplet CAG jauh dari kisaran fisiologis (<38) dalam exon pertama dari reseptor

17

androgen pada suatu regio yang memberi kode untuk non-binding nya, domain terminal. Atrofi neuromuscular progresif mulai pada pinggang dan bahu, berlanjut ke otot-otot bulbar yang diinervasi-batang otak, yang mengakibatkan kesulitan dalam berjalan, berbicara dan menelan dan akhirnya seringkali kematian karena kesulitan pernafasan. Selain itu terdapat bukti samar akan resistensi androgen ringan yang didapatkan termasuk ginekomastia, gejala-gejala defisiensi androgen, atrofi testis dan oligo/azoospermia. Keparahan gejala dan usia awitan berkorelasi dengan jumlah ulangan triplet CAG tandem. Patogenesis masih belum dipahami dengan jelas dengan faktorfaktor utama adalah efek-efek gain-of-function yang toksik seperti penyakit-penyakit neurodegeneratif lain ataupun defek-defek dalam fungsi reseptor androgen. Meskipun temuan-temuan histopatologis khusus pada jaringan-jaringan neural dan muskuler dan beberapa model tikus yang ditetapka.

Sindroma fragile-X, penyebab yang paling umum untuk retardasi mental dengan sekitar satu dalam 4.000 pria yang dipengaruhi dan yang menjelaskan kelebihan pria pada institusi-institusi mental, adalah suatu gangguan yang terkait-X yang disebabkan oleh ekspansi-ekspansi hipermetilasi hingga lebih dari 200 kopian triplet CGG pada 5UTR dari gen FMRI. Ini dikaitkan dengan derajat-derajat retardasi mental yang berbeda-beda, gambaran dismorfik yang tersamar dan macroorchidism, yang sering menjadi termanifestasi tepat sebelum pubertas, namun menunjukkan fungsi gonadal normal. Sebuah subkelompok pria tua yang membawa allele pra-mutasi yang relatif umum (FMRI) (didefinisikan dengan sekitar 55-200 ulangan CGG), dapat mengembangkan tremor/sindrom ataksia yang terkait fragile-X yang dapat saja disalahdiagnosis sebagai sindroma Parkinson.

Penyakit Huntington (HD) adalah suatu penyakit neurodegeneratif, yang dikarakterisir oleh kelainan-kelainan motorik, neuropsikiatrik dan kognitif. Ini disebabkan oleh suatu ekspansi trinukleotida CAG dalam gen HD pada kromosom 4p16.3, yang memberi kode. Individu-individu yang terkena penyakit Huntington telah dtunjukkan memiliki penurunan level testosteron total dan LH namun fertilitas normal, sedangkan evaluasi histopatologis testes pascakematian dari empat pasien HD menunjukkan penurunan

18

angka sel-sel germ, dan suatu morfologi tubulus seminiferus abnormal dan temuan untuk disfungsi testikuler awitan lambat pada model-model tikus dari penyakit ini.

Alasan bahwa penyakit-penyakit ini dengan replikasi DNA yang tidak stabil yang dapat diwariskan semua manifestasi disfungsi testikuler dan neurologic masih belum jelas. Variasi penyakit-penyakit neurologis genetik langka lainnya yang melibatkan beragam defek congenital dikaitkan dengan hipogonadisme hipogonadotropik, agaknya dikarenakan oleh sirkuit neural yang rusak yang melibatkan neuron-neuron GnRH hipotalamik dan/atau generator denyut mereka. Sindrom-sindrom ini mencakup sindroma Prader-Labhart-Willi, retardasi mental, hipotonia, perawakan pendek dan obesitas yang disebabkan oleh penghilangan atau disomi uniparental kromosom 15, sindroma Laurence-Moon-Biedl retinitis pigmentosa, obesitas, reardasi mental dan polidaktili atau gambaran dismorfik lainnya, sindroma Friedreich dan ataksia serebelar lain, sindroma lentigines multipel, defisiensi sulfatase steroid (ichtyosis congenital terkait-X) dan sindroma-sindroma neurologis congenital yang jarang lainnya seperti sindroma Woodhouse-Sakati , sindroma-sindroma Moebius, RUD, CHARGE, Lowe, Martsolf, Rothmund-Thompson, Borjeson-Forssman-Lehman (Rimoin dan Schimke 1971). Pasien-pasien demikian mungkin membutuhkan penggantian androgen meskipun faktor-faktor sosial biasanya mendiktasi bahwa fertilitas yang membutuhkan induksi gonadotropin untuk spermatogenesis adalah jarang diminta.

Penyakit-penyakit yang Didapat Beberapa studi baru-baru ini mengamati korelasi negatif antara penyakit Alzheimer dengan level testosteron darah, paling mungkin dikarenakan oleh efek-efek regresi ontogenik non-spesifik dari demensia kronik pada regulasi hipotalamo-pituitari fungsi testikuler, yang umum dengan banyak penyakit kronik. Sebuah penelitian perintis tentang terapi penggantian testosteron pada pria-pria dengan penyakit Alzheimer awal yang memiliki level testosteron sirkulasi yang rendah menghasilkan perbaikan marginal dalam hal kemampuan spasial. Evaluasi lanjut dengan RCTs yang terkontrol-baik dan diberi tenaga yang sesuai untuk penggantian testosteron, yang mengontrol efek-efek mood non-spesifik pada kognisi, akan dibutuhkan sebelum aplikasi klinis terapi itu dijustifikasi.

19

Penurunan level testosteron yang terkait-umur pada pria-pria yang menua dengan penyakit Parkinson dilaporkan serupa dengan kelompok-kelompok kontrol tanpa demensia atau penyakit neurodegenerative dan sebuah RCT menunjukkan tidak adanya efek manfaat dari terapi penggantian testosteron pada pria-pria yang terkena dengan level testosteron borderline.

Demikian pula, sekitar 25% pria dengan multiple sclerosis (MS) memiliki level testosteron sirkulasi yang menurun dengan level LH yang bervariasi yang mungkin dikarenakan oleh efek-efek non-spesifik dari proses radang kronik yang mendasari. Selain itu, demielinisasi spinal mengakibatkan gangguan ereksi dan fungsi ejakulasi namun spermatogenesis tidak terganggu oleh penyakit ini atau terapinya dengan interferon beta. Efek-efek neuroprotektif yang menjanjikan yang diklaim untuk terapi testosteron pada suatu studi saling-silang kecil pada para pria dengan MS kambuhremisi memerlukan konfirmasi.

Epilepsi lobus temporal dikaitkan dengan hipogonadisme dan disfungsi seksual, sedangkan bentuk-bentuk lain dari epilepsy memiliki dampak sistematik yang sedikit diketahui terhadap fungsi testikuler. Data hewan klinis dan eksperimental menunjukkan sistem temporolimbik mengubah regulasi hipotalamo-pituitari untuk GnRH dan sekresi gonadotropin. Operasi lobus temporal menormalkan angka testosteron darah. Levellevel testosteron yang rendah dan hiposeksualitas adalah umum pada epilepsy yang diterapi-antikonvulsan. Antikonvulsan meningkatkan sekresi sekresi SHBG hepatic yang mengakibatkan penurunan angka klirens metabolik untuk testosteron bersamaan dengan peningkatan dalam testosteron total dan gonadotropin, sedangkan level testosteron bebas menurun. Parameter-parameter semen tampaknya sedikit terpengaruh pada pria-pria epileptic yang tidak diterapi dan yang diterapi-fenitoin, meskipun data masih sangat kurang. Luaran sperma masih normal namun morfologi dan motilitas terganggu selama terapi jangka panjang dengan fenitoin. Testosteron memiliki efek antikejang pada model-model hewan eksperimental namun efek-efek terhadap kejangkejang eksperimental pada manusia adalah campuran. Peranan aromatisasi testosteron terhadap estradiol, yang memiliki efek-efek prokonvulsan, masih perlu diklarifikasi.

20

Namun, studi-studi klinis terkontrol yang lebih besar akan efek-efek pemberian androgen pada kontrol kejang atau status androgenic akan menjadi hal yang menarik.

Kerusakan korda spinalis dari trauma atau penyakit neurologis menyebabkan disfungsi testikuler yang tergantung pada keparahan pada level dan luasnya interupsi korda spinalis. Fungsi testikuler diganggu oleh termoregulasi yang aberrant, infeksi saluran kemih asenden yang rekuren dari kateterisasi kandung kemih dan disfungsi neurogenik serta faktor-faktor iatrogenic (irradiasi diagnostic, obat-obatan). Hipospermatogenesis dan atrofi testis biasanya teramati pada pria-pria dengan cedera spinal jangka panjang, namun fertilitas dapat dipertahankan dengan cryopreservation sperma yang berjangka dengan menggunakan electroejaculation yang dipasangkan dengan fertilisasi yang dibantu . Impotensi predominan disebabkan oleh interupsi jalur neural yang mengontrol ereksi dan emisi sedangkan libido masih sesuai untuk usia. Konservasi fungsi seksual tergantung pada level dan luasnya cedera spinal.

Cedera kepala dapat menyebabkan defisiensi gonadotropin oleh karena gangguan aliran darah portal pituitary dan/atau infark pituitary yang menyertai fraktur tengkorak basal. Level testosteron darah yang menurun dihubungkan dengan beragam gangguan psikiatrik, seperti skizofrenia dimana efek-efek utama dikaitkan dengan gejala-gejala negatif .

Gangguan distimik pada pria lanjut usia dihubungkan dengan level testosteron darah yang rendah ketika dibandingkan dengan pria-pria yang tidak depresi atau tidak mengalami depresi berat. Cluster headache juga telah dikaitkan dengan testosteron darah rendah dan beberapa manfaat terapeutik sederhana dari terapi testosteron. Tanpa evaluasi sistematik lanjut, paling mungkin bahwa hal-hal ini merepresentasikan efekefek non-spesifik dari penyakit non-testikuler kronik terhadap fungsi testikuler.

Penyakit-penyakit Gastrointestinal Penyakit Coeliac dikaitkan dengan pubertas terlambat, subfertilitas, gangguan luaran sperma, morfologi dan motilitas bersama dengan kenaikan testosteron darah, SHBG dan level gonadotropin, sedangkan dengan penurunan level dihidrotestosteron. Perubahan-

21

perubahan ini adalah reversibel terhadap perbaikan diet dari enteropati gluten. Pola endokrin yang menonjol ini adalah petanda akan resistensi androgen yang didapat (mislanya level testosteron yang tinggi yang tidak mampu mensupresi sekresi LH) dan/atau inhibisi reduksi 5-; walau demikian, studi-studi rinci untuk fungsi atau aksi reseptor androgen 9farthing dan Dawson 1983) adalah kurang. Aktivasi hipotalamik opioidergik oleh peptide-peptida gluten telah ditunjukkan sebagai suatu mekanisme yang deranges aksis gonadal.

Inflammatory bowel disease (IBD) seringkali dikaitkan dengan pubertas terlambat, yang lebih umum pada penyakit Crohn daripada pada colitis ulseratif. Level-level gonadotropin serum adalah secara inkonsisten dilaporkan naik ataupun turun. Mekanisme yang mendasarinya mungkin melibatkan suatu efek kombinasi dari kurang gizi dan sitokin-sitokin sebagai TNF. Fungsi endokrin testikuler pascapubertas seringkali tidak terpengaruh, namun spermatogenesis seringkali terganggu.

Hipospermatogenesis pada penyakit Crohn kemungkinan terkait dengan demam, penyakit kronik, mediator-mediator inflamasi dan/atau status gizi. Demikian pula dengan para pria dengan colitis ulseratif yang memakai salazopyrine memperlihatkan gangguan spermatogenesis, fungsi sperma dan fertilitas pria. Penggunaan rutin salazopyrine baik untuk terapi akut ataupun rumatan preventative awal dalam perjalanan kolitis ulseratif pada beberapa negara pada pria-pria yang tidak diterapi untuk menentukan luasnya efek-efek kolitis ulseratif itu sendiri. Parameter-parameter semen membaik pada pasien-pasien yang beralih dari salazopyrine ke 5-aminosalicylic acid pasien-pasien yang belum melengkapi keluarga-keluarga mereka seharusnya diterapi dengan obat terakhir. Pasien-pasien dengan IBD memiliki frekuensi yang lebih tinggi akan antibodi-antibodi antisperma (ASA), mungkin sehubungan dengan permeabilitas intestinal yang meningkat dan imunisasi terhadap antigen-antigen flora intestinal. ASA menunjukkan reaktivitas-silang dengan antigen-antigen spermatozoa dan beberapa mikroorganisme, sebagai flora gastrointestinal dan genital yang fisiologis dan patologis. ASA juga meningkat setelah penyakit diare pada shigellosis dan salmonellosis.

Tidak ada studi terkontrol yang telah mengevaluasi efek dari penggantian testosteron pada IBD pada pria dewasa. Penggunaan terapi testosteron jangka pendek untuk

22

menginduksi pubertas tidak dievaluasi juga, namun sebagaimana pada penyakitpenyakit kronik lainnya yang terkait dengan pubertas yang terlambat, terapi testosteron yang dimonitor dengan teliti tampaknya masuk akal.

Ulserasi peptic tidak memiliki efek yang dilaporkan mengenai fungsi testikuler, meskipun terapi dengan simetidin pemblok reseptor-H2 mengganggu fungsi testikuler oleh antagonisme reseptor androgen yang tidak terkait dengan aktivitas pemblokingan reseptor-H2 (Knigge dkk. 1983). Efek-efek ini tida teramati dengan ranitidine dan pemblok reseptor H2 atau obat-obat anti-asam lainnya.

Penyakit-penyakit Hematologis Hemoglobinopathies dihubungkan dengan pubertas terlambat. Pada anak-anak yang ditransfusi secara regular dengan kelebihan muatan zat besi yang diinduksi-transfusi thalassemia mengakibatkan defisiensi gonadotropin yang didapat yang secara fungsional serupa dengan hemokromatosis genetik. Awitan pra-pubertas terapi zat besi meningkatkan maturasi pubertas, agaknya dengan cara mencegah siderosis pituitary. Sebagian besar pria-pria dewasa dengan -thalassemia major menderita hipogonadisme hipogonadotropik dan gangguan-gangguan parameter seme. Kelebihan muatan zat besi dapat mempredisposisikan sperma terhadap cedera oksidatif dan terhadap meningkatnya kerusakan DNA. Data tentang sickle cell anemia masih belum pasti dengan mayoritas studi, menunjukkan masalah testikuler primer dengan level gonadotropin yang tinggi dan suatu respons gonadotropin normal terhadap stimulasi GnRH , namun pasien-pasien sickle cell mengalami hipogonadisme sekunder dan memiliki spermatogenesis yang buruk (Agbaraji dkk. 1988). Variasi dapat tergantung pada lokasi predominan dari mikroinfark iskemik sehubungan dengan episode sickling. Dampak terapi hidroksiurea, yang digunakan untuk terapi atau mencegah krisis sickling, pada fungsi reproduksi pria belum diteliti dan sebab itu belum diketahui.

Anemia defisiensi besi tidak memiliki efek-efek yang dikenali pada fungsi testikuler namun anemia megaloblastik dari defisiensi-defisiensi folat atau vitamin B12 yang menginhibisi replikasi DNA dalam sumsum tulang dan dapat menyebabkan

23

penangkapan epithelium; namun demikian, tidak ada laporan tentang spermatogenesis di antara para pria dengan megaloblastosis tersedia untuk menguji hipotesis ini, agaknya mencerminkan paucity defisiensi vitamin B12 atau folat pada pria-pria muda nonalkoholik di negara-negara maju. Hemofilia dikaitkan dengan penurunan hebat pada fertilitas pria meskipun apakah ini dijelaskan secara penuh dengan voluntary restraint of fertility masih belum jelas, karena tidak ada studi fungsi testikuler pada pasien hemofilia yang tersedia.

Penyakit-penyakit Endokrin dan Metabolik Penyakit tiroid mempengaruhi fungsi reproduksi pria dengan efek-efek yang paling hebat bermanifestasi melalui perubahan-perubahan pada level SHBG sirkulasi dan kerusakan spermatogenik sementara akibat terapi iodine radioaktif unuk kanker tiroid. Hormon-hormon tiroid menstimulasi sintesis SHBG hepatik sehingga hipertiroidisme meningkatkan level SHBG sirkulasi dan hipotiroidisme menyebabkan level SHBG yang rendah, perubahan-perubahan yang dibalikkan oleh normalisasi level hormon tiroid. Kenaikan SHBG menurunkan laju klirens testosteron, mengakibatkan kenaikan testosteron total, level estradiol dan gonadotropin. Efek bersih pada keseluruhan jaringan aksi androgen masih belum jelas. Gambaran-gambaran klinis mencakup ginekomastia, disfungsi ereksi dan gangguan ejakulasi pada sejumlah besar kasus. Gejala-gejala ini menghilang dengan dicapainya kembali status eutiroid.

Spermatogenesis tertekan pada tirotoksikosis dan hipotiroidisme waktu lama dari awitan pra-pubertas namun sedikit dipengaruhi oleh hipotiroidisme pascapubertas. Motilitas sperma adalah parameter fertilitas utama yang dipengaruhi oleh hiperiroidisme dan membaik pada terapi.

Hiperplasia adrenal congenital, yang paling banyak disebabkan oleh 21-hydroxylasedeficiency dapat mengakibatkan kegagalan testkuler sekunder, gangguan

spermatogenesis dan infertilitas , meskipun mayoritas pria yang diterapi maupun yang tidak diterapi adalah fertile. Disfungsi gonadal dapat disebabkan oleh inhibisi sekresi gonadotropin oleh konsentrasi darah yang tinggi dari androgen-androgen adrenal, namun sel-sel adrenal aberrant dalam testes, yang disebut tumor-tumor rest adrenal testikuler, apat menyebabkan azoospermia dan akhirnya kerusakan testis yang berat

24

oleh

obstruksi

dan

kongesti

tubulus

seminiferus

setelah

stimulasi

oleh

adrenocorticotropic hormone (ACTH) yang naik secara kronis.

Hiperkortisolisme dari sebab apapun dapat menghambat fungsi testis pada berbagai level aksis HPT, yang mengakibatkan reduksi level-level gonadotropin dan testosteron sirkulasi yang dibalikkan oleh interupsi dari paparan terhadap glukokortikoid yang berlebih. Derajat hingga mana defisiensi androgen berkontribusi pada status katabolic dan gejala-gejala disfungsi seksual dan kelemahan selama hiperkortisolisme masih belum jelas. Mekanisme melibatkan beragam level aksis HPT termasuk inhibisi dari sekresi GnRH hipotalamik, dari sekresi LH pituitary yang terstimulasi GnRH serta dari stimulasi LH akan biosintesis testosteron sel Leydig.

Efek-efek diabetes mellitus (DM) terhadap fungsi reproduksi pria terutama disebabkan oleh komplikasi-komplikasi vaskuler dan neuropatik dari diabetes yang menyebabkan disfungsi ereksi dan/atau ejakulasi sedangkan efek-efek langsung dari hiperglikemia pada fungsi testikuler tidak diketahui dengan baik. Beberapa studi cross-sectional melaporkan penurunan ringan level testosteron pada pria dengan DM tipe 2, yang paling cenderung mencerminkan beragam faktor yang memperantarai efek-efek penyakit kronik (melalui mekanisme regresi ontogenik hipotalamik), obesitas (melalui penurunan SHBG) dan gangguan steroidogenesis sel Leydig. Subjek-subjek dengan DM tipe I sebaliknya dilaporkan memiliki level gonadotropin dan TT yang normal.

Sedangkan beberapa bukti awal menunjukkan bahwa terapi penggantian testosteron memperbaiki sensitivitas pada pria-pria sehat denga level testosteron yang rendah dan memiliki efek-efek bermanfaat terhadap resistensi insulin, penurunan hiperglikemia dan lemak visceral pada pria-pria paruh baya yang obese dan pasien-pasien dengan DM tipe 2, studi-studi yang lebih kuat tampaknya dijamin untuk mengevaluasi secara kritis manfaat dan risiko terapi adjuvant testosteron pada pria-pria diabetic untuk mengurangi komplikasi-komplikasi vaskuler.

Spermatogenesis dan fertilitas sedikit terpengaruh pada pria-pria dengan diabetes yang fungsi seksualnya intak. Selain dari penurunan volume semen yang disebabkan oleh

25

fungsi ejakulasi yang diperantarai-saraf yang mengalami kerusakan, para pria dengan diabetes memiliki parameter-parameter sperma konvensional yang normal, meskipun telah dilaporkan beberapa kenaikan dalam hal kerusakan DNA mitokondria dan inti sperma yang makna klinisnya masih belum pasti.

Studi-studi baru telah melaporkan suatu hubungan antara sindroma metabolik dengan defisiensi androgen biokimiawi. Hal ini telah didefinisikan sebagai suatu hubungan positif antara level testosteron darah yang rendah dengan insensitivitas insulin yang dimanifestasikan secara klinis sebagai suatu tumpang tindih antara hiperglikemia, hiperinsulinemia dan obesitas. Kausalitas asosiasi ini masih belum pasti namun sepertinya bahwa defisiensi testosteron adalah konsekuensinya bukannya penyebab dari status metabolic yang terganggu.

Anoreksia nervosa jarang terjadi pada pria namun dapat menyebabkan inhibisi profunda akan fungsi endokrin testikuler (Buvat dkk. 1983). Pria-pria yang anorektik menunjukkan level testosteron yang rendah dengan gonadotropin yang rendah dan respons yang buruk terhadap stimulasi GnRH. Penambahan berat badan dikaitkan dengan peningkatan level LH dan testosteron, yang konsisten dengan korelasi positif dengan level leptin (Wabitsch dkk. 2001). Efek-efek dari kekurangan gizi yang moderat atau defisiensi mikronutrien diet yang selektif (misalnya, vitamin-vitamin, kofaktor) pada fungsi testikuler manusia adalah kurang jelas.

Obesitas menghambat fungsi endokrin testis dan memiliki efek-efek negatif pada spermatogenesis dan fertilitas. Anak-anak laki-laki yang obese menunjukkan perkembangan pubertas yang tertunda dengan penurunan level testosteron untuk usia kronologis, namun akhirnya pertumbuhan normal dan perkembangan testikuler normal (Denzer dkk. 2007). Penurunan testosteron darah dan level SHBG adalah proporsionat terhadap derajat overweight, sedangkan level estradiol darah meningkat, mungkin dikarenakan oleh meningkatnya konversi testosteron ke estradiol yang perifer dan tergantung-aromatase. Yang terakhir menjelaskan observasi bahwa penurunan level testosteron darah mungkin sebagian dibalikkan oleh suatu inhibitor aromatase (Loves dkk. 2008). Mekanisme patogenik utama penurunan level testosteron darah yang

26

diinduksi-obesitas dapat melibatkan hiposomatotropisme fungsional dan/atau resistensi insulin yang menyebabkan penurunan dalam hal sekresi SHBG hepatic. Perubahanperubahan hormonal ini tidak disertai dengan gambaran klinis yang jelas untuk defisiensi androgen dan dibalikkan dengan penurunan berat badan. Obesitas sedang memiliki efek nyata yang sedikit terhadap fungsi reproduksi pria namun dapat berkontribusi pada penurunan fungsi hipotalamus dan pituitary testikuler pada pria-pria tua.

Konsentrasi dan luaran sperma terkait dengan body mass index (BMI) pada cara yang berbentuk U dengan produksi sperma yang tertinggi dalam kelompok dengan BMI antara 20 dan 25 kg/m2. Mekanisme patofisiologis spermatogenesis yang menurun pada BMI yang tinggi maupun rendah masih belum jelas, termasuk apakah mereka merupakan efek langsung dari berat badan atau secara tidak langsung karena faktorfaktor metabolic gaya hidup dan/atau gizi. Meski demikian, terdapat sedikit bukti yang konsisten bagi obesitas sebagai suatu penyebab infertilitas pria.

Penyakit-penyakit Imun Otoantibodi-otoantibodi terhadap spermatozoa berkembang pada sekitar 70% pria setelah vasektomi namun tidak memiliki efek-efek deleterious yang nyata pada kesehatan umum (Petitti 1986) meskipun mereka menghambat fungsi sperma dan fertilitas setelah vasectomy reversal (Linnet dkk. 1981). Otoantibodi-otoantibodi sperma teramati pada 5% pria infertile yang non-vasektomi yang juga memiliki peningkatan prevalensi otoantibodi spesifik-organ lainnya (lihat Bab 15). Kompleks-kompleks imun yang belum diketahui makna pentingnya telah teramati pada membran-membran basal tubulus seminiferus dari pria-pria yang infertile.

Kebanyakan penyakit-penyakit otoimun memiliki predominan wanita yang nyata (>5:1) (misalnya systemic lupus erythematosus, hepatitis kronik aktif, sirosis biliaris kronik) yang masih juga belum terjelaskan dan keterlibatan testikuler pada penyakit imun adalah tidak biasanya jauh dari poliarteritis nodosa dimana biopsy testikuler dapat diagnostik. Artritis rheumatoid menyebabkan penekanan yang panjang pada level testosteron selama flares of aktivitas penyakut dengan pemulihan spontan saat remisi

27

(Cutolo dkk. 1991). Di antara para pria dengan artritis rheumatoid yang lama dengan dan tanpa terapi glukokortikoid, terdapat prevalensi yang tinggi gangguan fungsi endokrin testikuler (Martens dkk. 1994; Silva dkk. 2002). Namun, sebuah ujicoba klinis acak tentang substitusi testosteron menunjukkan tidak adanya manfaat terhadap aktivitas penyakit pada pria-pria dengan artritis rheumatoid (Hall dkk. 1996). Fungsi endokrin testikuler adalah normal pada pria-pria dengan ankylosing spondylitis (Stahl dan Decker 1978; Gordon dkk. 1986), systemic lupus erythematosus (Stahl dan Decker 1978) atau osteoarthritis (Spector dkk. 1988). Terapi penyakit-penyakit imunologis dengan obat-obat sitotoksik dapat mengakibatkan kerusakan spermatogenik yang berat, tergantung-dosis dan kadangkala ireversibel yang tipikal dari zat-zat peng alkylasi.

Orchitis otoimun adalah suatu komponen yang jarang dari cluster otoimun yang spesifik-organ dan hipofisitis otoimun yang menyebabkan defisiensi gonadotropin terisolasi atau panhypopituitarisme juga masih jarang (Obermayer-Straub dan Manns 1998).

Penyakit-penyakit Infeksius Infeksi-infeksi sistemik seringkali mempengaruhi fungsi testis bahkan tanpa menyebabkan orchitis. Banyak mekanisme terlibat, termasuk efek-efek demam, mediator-mediator radang seperti tumor necrosis factor- dan sitokin-sitokin, kehilangan berat badan dan katabolisme kronik. Efek-efek bersih tergantung pada keparahan dan durasi, dan juga lokasi infeksi.

Epididymo-orchitis adalah jarang pada anak laki-laki prapubertas, namun terjadi pada 15-30% pria pubertal atau pascapubertas yang terkena-gondongan dengan 15-30% adalah bilateral (Philip dkk. 2006; Hviid dkk. 2008), dengan demikian, meskipun asosiasi yang telah diketahui dengan baik, secara keseluruhan, gondongan hanya jarang mengakibatkan infertilitas yang kemudian dapat ditangani sebagaimana layaknya bentuk-bentuk infertilitas pria lainnya (Lin dkk. 1999).

Mekanisme patofisiologis mencakup infeksi virus langsung pada tubulus, nekrosis dinduksi-tekanan pada tubulus seminiferus oleh karena edema parenkim di dalam

28

kapsul testis yang ketat dan juga reaksi radang yang terasosiasi kuat. Kerusakan testikuler langsung adalah terbukti pada fase akut dengan penurunan yang nyata testosteron darah dan kenaikan refleks pada gonadotropin darah sebelum atrofi testikuler yang terjadi pada hingga setengah dari pria-pria yang terinfeksi. Laporanlaporan bahwa terapi mumps-orchitis dengan interferon Alfa 2B mencegah atrofi testis dan mungkin melindungi fertilitas membutuhkan verifikasi lebih lanjut (Ku dkk. 1999). Namun demikian, vaksinasi masih menjadi proteksi terbaik terhadap infertilitas yang terkait gondongan.

Prevalensi defisiensi androgen simptomatis di antara para pria yang positif-HIV dengan penyakit lanjut sebelum highly active antiretroviral therapy (HAART) adalah dilaporkan 6% (Dube dkk. 2007). Sebelum HAART tersedia, defisiensi androgen dilaporkan pada ~50% pria dengan AIDS, sedangkan sekarang ~20% pasien AIDS memiliki level testosteron darah yang rendah (Rietschel dkk. 2000). Mayoritas pria yang terinfeksi-HIV menunjukkan hipogonadisme hipogonadotropik atau

normogonadotropik, yang mengindikasikan gangguan regulasi hipotalamo-pituitari, sedangkan setelah progresi menjadi AIDS maka level LH dan FSH naik dan evaluasi pascakematian menunjukkan atrofi testis (Salehian dkk. 1999). Berapa banyak dari efek-efek yang berhubungan dengan terapi obat masih belum jelas (Dube dkk. 2007).

Kerusakan

spermatogenik pada pria-pria dengan AIDS hampir universal pada

pascakematian (de Paepe dan Waxman 1989), sedangkan spermatogenesis (Crittenden dkk. 1992) tidak dipengaruhi pada pria asimptomatik, yang seropositif HIV (van Leeuwen dkk. 2008).

Defisiensi androgen pada AIDS dikaitkan dengan kehilangan berat badan, termasuk kehilangan massa otot, yang konsisten dengan efek-efek non-spesifik dari penyakitpenyakit non-testis kronik lainnya (Grinspoon dkk. 1996).

Keganasan yang terkait-HIV seperti limfoma-limfoma atau infeksi-infeksi oportunistik seperti toksoplasmosis dapat menyebabkan lesi-lesi massa yang mengganggu aksis hipotalamo-pituitari-testikuler pada semua level. Faktor-faktor tambahan yang

29

berkontribusi pada hipogonadisme pada pasien-pasien HIV mencakup medikasimedikasi yang umumnya digunakan pada kelompok ini (seperti ketokonazol, megestrolasetat, ganciclovir, spironolactone) atau penggunaan obat-obat yang prevalen seperti opiate, alcohol dan marijuana.

Terapi penggantian testosteron pada pria-pria positif-HIV yang simptomatik memiliki efek-efek manfaat pada komposisi tubuh (Bhasin dkk. 1998, 2007) dan memperbaiki kualitas hidup pada pria-pria yang kekurangan androgen dengan sindroma wasting AIDS (Grinspoon dkk. 1998).

Penyakit menular seksual dapat mempengaruhi fertilitas dengan cara mengganggu spermatogenesis (misalnya ureaplasma urealyticum dapat menyebabkan

asthenozoospermia dan gangguan kondensasi DNA) atau dengan menyebabkan strikturstriktur uretra dan epididymo-orchitis (misalnya gonorrhoea). Dampak negative infeksi Chlamydia pria pada fertilitas pasangan (sehubungan dengan transmisi ke pihak wanita) sudah diketahui dengan baik, namun pengaruh langsung pada fertilitas pria masih belum pasti, meskipun meningkatnya kerusakan DNA sperma dan interaksi langsung antara sperma dengan Chlamydia telah dilaporkan (Cunningham dan Beagley 2008).

Manifestasi genital lepromatous leprosy mengakibatkan hingga 50% subjek-subjek yang terkena mengalami atrofi testikuler dan hipogonadisme hipergonadotropik (Martin dkk. 1968), sedangkan tuberculoid leprosy jarang mengakibatkan hipogonadisme, yang terutama sekunder terhadap penyakit granulomatosa dari hipotalamus.

Toksoplasmosis kongenital (Massa dkk. 1989) dan infeksi-infeksi kongenital lainnya dengan keterlibatan serebral dilaporkan muncul sebagai hipogonadisme

hipogonadotropik. Toksoplasmosis akut pada pria dapat mempresipitasi hipogonadisme hipogonadotropik baik melalui ensefalitis toksoplasma yang jarang atau melalui mekanisme penyakit akut yang berat. Selain itu dalam infeksi-infeksi oligosimptomatik, reaksi radang yang diinduksi-sitokin dari hipotalamus dapat mengakibatkan

terganggunya pelepasan GnRH yang menyebabkan hipogonadisme hipogonadotropik dengan respons normal terhadap GnRH eksogen (Oktenli dkk. 2004).

30

Tuberkulosis dapat mengakibatkan hipogonadisme hipogonadotropik denga cara gangguan pada aksis gonadal (Post dkk. 1994) dan dapat menginfiltrasi traktus genitorurinarius, yang menyebabkan epididymitis dan konsekuensinya adalah infertlitas. Meskipun kasus-kasus kebanyakan ditemuakan di negara-negara yang sedang berkembang dan Negara-negara yang sedang mengalami transisi, maka penegakan diagnosis harus mempertimbangkan kemungkinan ini khususnya pada populasi migrant (Al-Ghazo dkk. 2005; Tzvetkov dan Tzvetkova 2006).

Penyakit tidur yang disebabkan oleh infeksi-infeksi parasitic dengan Trypanosoma brucei menyebabkan suatu hipogonadisme hipogonadotropik yang hanya sebagaian reversible, mungkin terkait dengan kombinasi infiltrasi parasitic langsung dan efek-efek sentral sekunder dari suatu reaksi radang sistemik yang berat (Petzke dkk. 1996).

Penyakit-penyakit Kardiovaskuler Hipertensi dikaitkan dengan level-level testosterone sirkulasi yang menurun (Hughes dkk. 1989) dan medikasi antihipertensi dikaitkan dengan level-level testosterone yang bahkan lebih rendah (Suzuki dkk. 1988). Ini atau confounding dengan obesitas mungkin menjelaskan asosiasi epidemiologis terbalik (tidak tergantung usia dan obesitas) antara tekanan darah dan level testosterone (Svartberg dkk. 2004). Penurunan-penurunan kecil seperti itu dalam hal level testosterone darah tidak mencukupi untuk bertanggung jawab atas disfungsi ereksi yang berprevalensi tinggi yang tidak proporsional pada pria-pria hipertensif yang diterapi. Hal ini agaknya mencerminkan aterogenesis yang lebih lanjut maupun faktor-faktor hemodinamika bukannya efek-efek hormonal dari medikasi antihipertensif (Jaffe dkk. 1996).

Studi-studi epidemiologis observasional menunjukkan secara konsisten bahwa levellevel testosterone yang rendah dikaitkan dengan meningkatnya angka penyakit kardiovaskuler, namun arah kausalitas masih belum diketahui. Apakah terdapat faktorfaktor tambahan lain di luar efek-efek penyakit kronik non-spesifik (regresi ontogenik) akan penurunan sedang level testosterone darah karena adanya penyakit kardiovaskuler akut atau kronik masih harus ditentukan. Beberapa (Khaw dkk. 2007; Laughlin dkk.

31

2008), namun tidak semua (Smith dkk. 2005; Araujo dkk. 2007), studi-studi prospektif baru-baru ini menunjukkan bahwa level-level testosterone serum yang rendah dapat memprediksi kematian kardiovaskuler. In conjunction with level-level testosterone rendah yang dikaitkan dengan beberapa faktor-faktor risiko kardiovaskuler lainnya, ini masih perlu di elucidated apakah level-level testosterone yang rendah adalah lebih dari hanya suatu epiphenomenon universal yang mencerminkan beragam aspek penyakit kardiovaskuler kronik. Pada konsentrasi-konsentrasi farmakologis, testosterone

memiliki kandungan vasodilator yang tergantung-dosis ex vivo pada arteri-arteri resistensi hewan coba dan manusia (Jones dkk. 2004; Malkin dkk, 2006a).

Ujicoba klinis terapi penggantian testosterone telah dilaksanakan di antara para pria dengan penyakit jantung koroner (Jaffe 1977; English dkk. 2000; Webb dkk. 2008) dan pada gagal jantung kongestif (Malkin dkk. 2004, 2006b). Namun demikian, manfaatmanfaat masih marginal dan inkonsisten namun menjamin studi-studi yang lebih lama dan lebih besar, yang diperlukan sebelum terapi adjuvant testosterone itu dijustifikasi.

Terdapat hubungan yang kuat antara penyakit kardiovaskuler aterosklerotik dengan disfungsi ereksi. Selain dari sindroma Leriche klasik (suatu penyakit oklusi aortoiliac yang mengakibatkan disfungsi ereksi, klaudikasio intermiten dan tidak adanya atau menurunnya denyut femoral), terdapat prevalensi yang tinggi penyakit kardiovaskuler yang diketahui dan yang tidak terdiagnosis (angina, iskemia, infark, stroke trombotik, insufisiensi vaskuler perifer) di antara para pria dengan disfungsi erektil organik. Sekarang ini semakin dipahami bahwa awitan disfungsi ereksi adalah suatu kejadian peringatan sentinel awal bagi incipient, namun biasanya masih belum terdiagnosis, penyakit kardiovaskuler. Hal ini membentuk suatu dasar patologis yang penting bagi vaskulogenik, bentuk yang paling sering dari disfungsi ereksi organik. Lagipula, interaksi dengan terapi nitrat untuk penyakit kardiovaskuler menciptakan efek merugikan yang paling serius dari phosphodiesterase -5-inhibitor dalam terapi disfungsi ereksi. Terdapat pula bukti bahwa aterosklerosis adalah suatu determinan yang penting dari degenerasi testikuler pada pria-pria lanjut usia.

32

Penyakit-penyakit Dermatologis Psoriasis dihubungkan dengan gangguan spermatogenesis yang berkorelasi dengan luas dan keparahan penyakit bukannya dengan terapi methotrexate atau kortikosteroid (Grunnert dkk. 1977).

Penyakit-penyakit Kronis Lain Hereditary angioedema (HAE) adalah suatu gangguan sistem komplemen yang diwariskan secara dominan otosomal yang disebabkan oleh mutasi-mutasi gen C1-INH pada kromosom 11q12, yang dapat mengakibatkan defisiensi (HAE tipe 1) atau gangguan fungsi (HAE tipe 2) dari inhibitor C1-esterase. Penyakit ini dikarakerisir oleh serangan-serangan edema episodic yang kebanyakan pada tangan dan kaki, namun kadangkala juga mengenai genitalia, badan, wajah, lidah, dinding usus besar dan sistem respirasi, yang bisa jadi fatal, jika tidak ditangani secara adekuat (Frank 2008). Meskipun ini merupakan suatu kondisi dimana androgen-androgen teralkilasi 17- sintetik telah membuktikan efek-efek bermanfaat pada perjalanan klinis penyakit (Banerji dkk. 2008) dengan cara meningkatkan level-level inhibitor C1 sirkulasi in vivo dan in vitro (Falus dkk. 1990), namun fungsi testis yang mendasar masih kurang diteliti dan mungkin normal (Thon dkk. 2007). Hal ini menggambarkan bahwa eksistensi disfungsi testikuler yang mendasari dari suatu penyakit bukanlah prasyarat bagi terapi androgen farmakologis yang efektif untuk kondisi tersebut.

Amiloidosis testis jarang adanya, terjadi paling sering sebagai AA-amiloidosis sistemik sekunder. Namun demikian, infiltrasi testikuler primer yang massif yang menyebabkan macro-orchidism telah dilaporkan (Handelsman dkk. 1983). Hypogonadisme

sehubungan dengan deposisi amiloid testikuler dan parameter-parameter semen abnormal dan infertilitas telah digambarkan (Ozdemir dkk. 2002; Scalvini dkk. 2008).

Familial Mediterranean fever (FMF) adalah suatu penyakit yang dikarakterisir oleh episode-episode kambuhan dari demam, peritoneal, pleuritis dan arthritis dengan amiloidosis sebagai salah satu komplikasi utama. Penyakit ini dikaitkan dengan penangkapan sel-germ testikuler dan oligo atau azoosprmia (Ben-Chetrit dan Levy 2003). Demikian pula efek-efek merugikan pada spermatogenesis juga dilaporkan pada

33

penyakit Behcet, suatu penyakit radang multisystem yang melibatkan sistem urogenital dengan cirri ulkus-ulkus aphtous genital dan juga cystitis, urethtitis dan epididymitis serta dengan awitan setelah pubertas dan kecenderungan pada pria yang begitu kuat sehingga menunjukkan peran androgen dalam patogenesisnya (Sakane dkk. 1999). Efek-efek ini paling mungkin disebabkan oleh efek-efek deleterious dari demam kambuhan terhadap spermatogenesis (Mieusset dk. 1991). Efek-efek tambahan potensial dari colchicines, suatu alkaloid yang umumnya digunakan untuk pencegahan dan terapi episode-episode arthritis pada arthritis gout, FMF dan penyakit Behcet, terhadap testis masih spekulatif (Haimov-Kochman dan Ben-Chetrit 1998).

Konsumsi opioid kronik mengakibatkan defisiensi androgen yang diinduksi-opioid dengan menurunnya level testosteron dan gonadotropin yang proporsional terhadap dosis opiate bersih namun tidak tergantung dari rute pemberian (oral, transdermal, intrathecal) atau sumber (diresepkan, illicit). Sebagai contoh, pemberian intrathecal untuk nyeri kronik menghasilkan level testosterone yang mendekati kastrasi pada ~90% kasus. Efek-efek pemodifikasi dari faktor-faktor confounding seperi penyakit kronik, nyeri, gizi, penggunaan zat tambahan masih sulit untuk dipisahkan atau dikuantifikasi namun masih kecil secara kuantitas dibandingkan dengan dosis opiate. Mekanismemekanisme patofisiologis predominan karena efek-efek reseptor -opiatergic yang memiliki pengaruh kuat pada pola-pola fisiologis sekresi GnRH hipotalamik (Abs dkk. 2000; Rajagopal dkk. 2004). Data tentang produksi sperma dan fertilitas di antara para pengguna opiate kronik masih sangat jarang, namun asthenozoospermia dilaporkan di antara para pecandu obat dan data eksperimental memberikan dasar bagi efek-efek opioid farmakologis pada fungsi sperma (Agirregoitia dkk. 2006). Penggantian testosterone transdermal pada pria-pria yang tergantung-opiat yang diterapi untuk nyeri bukan keganasan telah dilaporkan memperbaiki kualitas hidup namun studi-studi terkontrol placebo masih kurang (Daniell dkk. 2006).

Efek-efek dari obat-obat rekreasional seperti marijuana, kokain atau ecstasy terhadap fungsi testikuler belum dipahami dengan baik; sedikit studi yang telah dilaporkan dan tak satupun yang terkontrol baik untuk efek-efek confounding dari kekurangan gizi, penggunaan obat multipel, faktor-faktor sosioekonomik dan psikologis.

34

Asupan alkohol berat kronis memiliki efek-efek multipel dan kumulatif terhadap sistem reproduksi pria sehubungan dengan toksisitas testikuler langsung yang ireversibel (Villalta dkk. 1997) dan juga efek-efek toksik tidak langsung (misalnya, gizi, hepatotoksik; lihat Sect. 18.3.2). Ethanol menurunkan produksi testosteron testikuler melalui modifikasi yang berbeda pada aksis pituitary-gonadal (Emanuele dan Emanuele 2001), termasuk penurunan sekresi LH yang diinduksi-alkohol pada pria-pria yang dewasa (Frias dkk. 2002). Efek-efek asupan alcohol terhadap parameter-parameter semen dan fertilitas masih belum jelas, namun bahkan konsumsi regular alcohol jumlah sedang (>40g/hari) mungkin saja terkait dengan gangguan-gangguan spermatogenesis dengan cara yang tergantung dosis (Pajarinen dkk. 1996) dan paparan alcohol kronik moderat menurunkan fertilitas (Jensen dkk. 1998).

Merokok memiliki efek-efek merusak pada spermatogenesis, fungsi sperma (Zavos dkk. 1998; Wallock dkk. 2001) dan fertilitas pria pada kecuali pria-pria sehat (Bolumar dkk. 1996; Chia dkk. 2000), yang mengakibatkan menurunnya angka keberhasilan pada ART termasuk IVF dan ICSI (Zitzmann dkk. 2003). Pembalikan subfertilitas pria apapun setelah penghentian merokok belum ditentukan dengan baik.

Steroid-steroid anabolik, yang seringkali disalahgunakan oleh para atlit elit dan rekreasional untuk meningkatkan performa fisik dan citra tubuh, menghambat sekresi gonadotropin melalui mekanisme umpan balik negative dan bekerja sebagai kontrasepsi hormonal, yang biasanya reversible pada penghentian steroid-steroid.

Implikasi-implikasi Terapeutik Secara teleologis, makna penting evolusioner dari inhibisi reversible fungsi-fungsi reproduksi selama penyakit akut atau kronik yang belum jelas dipahami. Banyak gambaran-gambaran umum yang teramati pada mekanisme-mekanisme fisiologis yang mendasari yang dipakai oleh mamalia selama pubertas, musiman, kurang gizi, status katabolik dan penyakit sistemik telah menggiring pada istilah regresi ontogenik untuk menggambarkan mekanisme yang mendasari yang umum, yang dapat juga dianggap

35

suatu bentuk adaptasi fungsional dari regulasi fisiologis sebagai apoptosis adalah untuk turnover seluler yang teratur.

Dalam situasi ini, waktu siklus spermatogenik yang panjang membutuhkan periodeperiode yang panjang untuk meregresi ke level-level infertile. Hal ini mungkin telah mengharuskan inhibisi yang lebih cepat akan fertilitas yang dibawa oleh inhibisi fungsi seksual melalui penghentian sekresi androgen. Namun demikian, mekanisme adaptif terakhir ini, yang ideal untuk periode singkat, dapat menjadi deleterious selama penyakit nonfatal yang lama. Pada kondisi ini pemanjangan regresi ontogenik dapat menggiring pada efek-efek jaringan defisiensi androgen yang ter superimposed pada efek-efek penyakit yang mendasari. Ini analog dengan efek-efek merusak dari otoimun, yang mana pada korupsi fungsi imun yang penting, mengakibatkan kerusakan sistemsistem tubuh. Meskipun dari sudut pandang evolusioner, fertilitas yang berkurang sementara selama penyakit berat dapat dianggap sebagai isu umum, yang adaptif berguna tentang apakah defisiensi androgen yang disebabkan oleh penyakit kronis adalah protektif , berbahaya atau netral tidak bisa langsung dijawab dan mungkin tergantung pada kondisi yang lebih khusus dari kehidupan modern.

Implikasi-implikasi terapeutik disfungsi gonadal selama penyakit-penyakit sistemik non-gonadal bervariasi dari minimal hingga berpotensi besar. Mereka tergantung pada manifestasi pasti dari disfungsi gonad, kronisitas dan keparahan. Pada minimum, penyakit sistemik dapat mengubah tes-tes rutin fungsi testikuler yang dapat mengganggu evaluasi kesuburan atau gangguan-gangguan andrologis lainnya. Nilai suplementasi androgen dalam rectifying defisiensi androgen parsial yang terkait dengan penyakit medis kronis belum ditentukan dengan jelas. Contoh-contoh khusus tertentu defisiensi androgen terkait penyakit kronis, seperti orchidectomy bilateral atau hipogonadisme yang didapat sehubungan dengan kelebihan muatan zat besi yang mengkhawatirkan, pengggantian androgen sebagai penyebab defisiensi androgen yang klasik. Pada banyak penyakit sementara seperti episode infeksius febril, trauma bedah atau kecelakaan, respons hipotalamik terhadap penyakit sistemik dengan defisiensi androgen akut yang attendant tidak memiliki efek lama yang diketahui terhadap kesehatan umum dan keadaan sehatnya.

36

Meskipun reduksi sementara dalam hal sekresi androgen dalam kondisi demikian, bukti yang tersedia saat ini tidak menjustifikasi terapi testosteron namun akan memungkinkan untuk studi-studi yang sesuai. Pada penyakit medis kronis yang lebih memanjang yang mengakibatkan penurunan level-level androgen yang persisten dan bertahan atau saat status katabolik lama yang berat, seperti penyakit kritis, mungkin terdapat rasional yang plausible untuk terapi penggantian testosteron. Hal ini akan bertujuan untuk menurunkan morbiditas jangka panjang dari defisiensi androgen yang bertahan yang menyebabkan kehilangan massa tulang dan otot. Bukti yang meyakinkan dari ujicoba-ujicoba klinis acak terkontrol-plasebo untuk

menjustifikasi terapi seperti itu sayangnya masih kurang. Studi-studi jangka pendek dan terkontrol selama tahun 1960an menunjukkan bahwa suplementasi androgen awalnya menambah status anabolic; namun, respons ini tidak bertahan selama terapi yang panjang. Meskipun suplementasi testosterone tidak bisa direkomendasikan saat ini, ujicoba-ujicoba klinis yang dirancang dengan baik untuk mengevaluasi intervensiintervensi demikian adalah dapat dilakukan dan diinginkan. Infertilitas adalah suatu masalah umum yang semakin banyak ada di antara para pria dengan penyakit-penyakit medis kronis.

Hal-hal ini mencakup para pria dengan transplan-transplan ginjal yang saat ini dapat mengharapkan angka harapan hidup yang lebih panjang dengan kualitas hidup yang baik dan, semakin banyak di antara para pria dengan transplant jantung, hati atau sumsum tulang yang pada mereka angka harapan hidup mungkin bertambah panjang. Mengikuti banyak transplant organ yang berhasil, terganggunya fungsi reproduksi sehubungan dengan kegagalan organ seringkali membaik atau menjadi normal. Selain itu, banyak pria sekarang ini yang bertahan hidup dari terapi kanker tumor-tumor testis, kegananasan darah atau sarcomata namun efektif diterapi keganasan mereka namun dengan imbalan kerusakan testis yang bertahan, berat dan seringkali ireversibel. Pada pria-pria ini, konseling tentang kecenderungan pemulihan spermatogenik, sara kontrasepsi dan juga aplikasi yang sesuai teknik-teknik reproduksi yang dibantu seperti

37

cryostorage sperma praterapi, inseminasi atau faktor pria IVF/ICSI mungkin dibutuhkan dan harus diberikan secara simpatetis. Para pria dengan infeksi-infeksi virus kronik seperti HIV dan hepatitis B dan C yang menghadapi harapan hidup yang memanjang dengan penyakit infeksi yang mengancam nyawa membutuhkan konseling ahli dan teliti untuk kesehatan reproduksi mereka. Keputusan psiko-sosial dan etika yang sulit mungkin dihadapi mengenai tanggung jawab orangtua dengan harapan hidup yang terbatas, risiko malformasi yang diperantarai secara paternal dan inseminasi pascakematian. Datangnya transplantasi sel germ autoloous dapat menambah pilihan-pilihan lanjut bagi jaminan fertilitas untuk perawatan medis para pria yang menghadapi gangguan fungsi reproduksi sebagai suatu efek samping yang dapat diprediksi dari terapi-terapi medis yang menyelamatkan nyawa.

Disfungsi seksual yang termasuk impotensia adalah suatu gambaran umum dari penuaan dan kebanyakan penyakit-penyakit kronis yang berakumulasi pada pria-pria lanjut usia. Defisiensi androgen adalah suatu penyebab disfungsi seksual yang mudah ditentukan dan ditangani dengan memuaskan namun relatif jarang adanya.