Kelompok Obat yang digunakan pada Angina

Nitrat Antagonis Adrenoseptor Beta ( -bloker) Antagonis kalsium

1. Nitrat Farmakodinamik Mekanisme kerja Metabolisme obat pertama kali melepaskan ion nitrit (NO), suatu proses yang membutuhkan tiol jaringan. Di dalam sel, NO diubah menjadi nitrat oksida (NO), yang kemudian mengaktifasi guanilat siklase, menyebabkan peningkatan konsentrasi guanosin monofosfat siklik (cGMP) intraselular pada sel otot polos vascular. Bagaimana cGMP menyebabkan relaksasi secara tepat tidak jelas, tetapi hal tersebut akhirnya menyebabkan defosforilasi miosin rantai pendek

(MLC),kemungkinan dengan menurunkan konsentrasi ion Ca2+ bebas dalam sitosol. (Fosforilasi MLC mengawali interaksi myosin dengan aktin dan kontraksi otot). Farmakokinetik Nitrat organic diabsorbsi dengan baik lewat kulit, mukosa sublingual dan oral. Metabolisme obat-obat ini dilakukan oleh nitrat reduktase dalam hati yang mengubah nitrat organik larut lemak menjadi metabolitnya yang larut air yang tidak aktif atau mempunyai efek vasodilatasi lemah. Efek lintas pertama dalam hati ini menyebabkan bioavailabilitas nitrat organic oral sangat kecil (nitrogliserin dan isosorbid dinitrat < 20%). Oleh karena itu, untuk meningkatkan kadar obat dalam darah secara cepat, serangan akut angina diatasi dengan preparat sublingual. Nitrat kerja pendek. Gliseril trinitrat (tablet sublingual atau semprot) bekerja selama sekitar 30 menit. Gliseril trinitrat lebih berguna dalam mencegah serangan daripada menghentikan serangan yang sudah terjadi. Patch berisi gliseril trinitrat (pemberian transdermal) mempunyai durasi kerja panjang (sampai 24 jam).

Nitrat kerja panjang bersifat lebih stabil dan bisa efektif selama beberapa jam, tergantung pada obat dan sediaan yang digunakan (sub lingual, oral, oral lepas lambat). Isosorbid dinitrat banyak digunakan, tetapi cepat dimetabolisme oleh hati. Penggunaan isosorbid mononitrat, yang merupakan metabolit aktif utama dari dinitrat, mencegah variasi absorbsi dan metabolisme lintas pertama dari dinitrat yang tidak dapat diperkirakan. Efek Samping Dilatasi arteri akibat nitrat menyebabkan sakit kepala, sehingga seringkali dosisnya dibatasi. Efek samping yang lebih serius adalah hipotensi dan pingsan. Refleks takikardia seringkali terjadi, namun hal ini dicegah oleh terapi kombinasi dengan bloker . Dosis tinggi yang diberikan jangka panjang bisa menyebabkan methemoglobinemia sebagai akibat oksidasi hemoglobin. 2. Antagonis Adrenoseptor Beta ( -bloker) Sifat Farmakologi Bloker- dibedakan atas beberapa karakteristik seperti jenis subtype reseptor yang dihambat, kelarutan dalam lemak, metabolism, farmakodinamik, dan adanya aktifitas simpatomimetik intrinsik. Walaupun suatu bloker- diklasifikasikan sebagai kardioselektif, kardioselektif, kardioselektivitas ini relative dan menghilang jika dosis ditinggikan. Sifat larut lemak menentukan tempat metabolism (hati) dan waktu paruh (memendek). Penghentian terapi angina dengan bloker (terutama dengan waktu paruh pendek) harus dilakukan secara bertahap untuk mencegah kambuhnya serangan angina.-bloker yang mempunyai aktivitas simpatomimetik intrinsic kurang menimbulkan bradikardia atau penekanan kontraksi jantung, tetapi mungkin sedikit kurang efektif dibandingkan -bloker tanpa aktivitas simpatomimetik dalam mencegah serangan angina.

Penggunaan Klinis -bloker digunakan dalam pengobatan serangan angina, angina tidak stabil dan infark jantung. Penggunaan -bloker jangka panjang (tanpa aktivitas simpatomimetik intrinsik) dapat menurunkan mortalitas setelah infark jantung. Efek Samping Berdasarkan efeknya terhadap sistem saraf otonom, maka -bloker menurunkan konduksi dan kontraksi jantung, sehingga dapat terjadi bradikardia dan blok AV. Efek penurunan frekuensi denyut jantung lebih kecil pada penggunaan bloker dengan aktivitas simpatomimetik intrinsik. -bloker dapat mencetuskan bronkospasme pada pasien dengan penyakit paru. -bloker dapat menurunkan kadar HDL dan meningkatkan trigliserida. Efek samping lain yang ditimbulkan adalah lelah, mimpi buruk dan depresi. Gangguan system adrenergik oleh -bloker dapat menyebabkan terjadinya impotensi.

3. Antagonis kalsium Berdasarkan struktur kimianya, CCB dapat dibedakan atas 5 golongan : 1. Dihidropiridin (DHP) : nifedipin, nikardipin, felodipin, amlodipin, dll 2. Difenilakilamin : verapamil, galopamil, tiapamil, dll 3. Benzotiazepin : diltiazem 4. Piperazin : sinarizin, flunarizin, dll 5. Lain-lain : prenilamin, perheksilin, dllGolongan 1, 2 dan 3 menghambat secara selektid kanal Ca2+, sedangkankelompok lainnya menghambat kanal Ca2+dan kanal Na2+ Farmakodinamik Pada otot jantung dan otot polos vaskular, ion Ca2+ terutama berperan dalam peristiwa kontraksi. Meningkatnya kadar ion Ca2+ dalam sitosol akan meningkatkan kontraksi. Masuknya ion Ca2+ dari ruang ekstrasel ke dalam ruangintrasel dipacu oleh perbedaan kadar (kadar Ca2+ ekstrasel 10.000 kali lebih tinggidaripada kadar Ca2+ intrasel sewaktu diastol) dan karena ruang intrasel bermuatannegatif. Pada otot jantung mamalia, masuknya Ca2+ meningkatkan kadar Ca2+ sitosol dan

mencetuskan pelepasan Ca2+ dalam jumlah cukup banyak dari depot intrasel (reticulum sarkoplasmik) sehingga aparat kontraktil (sarkomer) bekerja.Masuknya Ca2+ terutama beralngsung lewat slow channel. Slow channel berbedadengan fast Na channel yang melewatkan ion Na+ dari ruang ekstrasel menujuruang intrasel dan dihambat oleh tetrodoksin. Kanal Ca2+ tidak dihambat olehtetrodoksin.Secara umum ada 2 jenis kanal Ca2+. Pertama voltage-sensitive (VSC) atau potential-dependent calcium channels (PDC). Kanal Ca2+ jenis ini akan membukabila ada depolarisasi membran sel. Kedua, receptor-operated calcium channel (ROC) yang membuka bila suatu agonis menempati reseptor dalam komplekssystem kanal ini. Contoh : hormon, neurohormon misalnya norepinefrin. Farmakokinetik Profil farmakokinetik penghambat kanal Ca2+ bervariasi. Absorbsi per oral hampir sempurna, tetapi bioavabilitasnya berkurang karena metabolisme lintas pertama dalam hati. Efek obat tampak setelah 30-60 menit pemberiaan, kecuali pada derivat yang mempunyai waktu paruh panjang seperti amlodipin, isradipin,dan felodipin. Pemberiaan berulang meningkatkan bioavabilitas obat karenaenzim metabolisme di hati menjadi jenuh.Pemberiaan nifedipin kerja singkat karena mula kerja yang cepat dapatmenyebabkan terjadinya penurunan tekanan darah yang berlebihan. Obat-obat inisebagian besar terikat pada protein plasma (70%-98%) dengan waktu paruheliminasi 13-64 jam. Metabolit utama diltiazem adalah desasetil diltiazem yangmempunyai potensi vasodilatasi kali diltiazem.Pada pasien sirosis hepatis dan orang tua, sirosis obat perlu dikurangi.Waktu paruh penghambat kanal Ca2+ mungkin memanjang pada usia lanjut. Efek Samping Efek samping penghambat kanal Ca2+ teruma golongan dihidropiridin disebabkan karena vasodiltasi berlebihan. Gejala yang tampak berupa pusing,mual, muntah, edema perifer, batuk, edema paru, dan sebagainya. Verapamil lebih sering menimbulkan konstipasi dan hiperplasia ginggiva. Kadang-kadang terjadi rash, somnolen dan kenaikkan enzim hati. Dihidropiridin karena efek hipotensiberat dan penurunan perfusi koroner atau reflex simpatis dapat menimbulkanserangan angina.

Kemungkinan terjadinya efek ini berkurang pada penggunaan verapamil dan diltiazem. Penggunaan verapamil intravena dengan -blockermerupakan

kontraindikasi, karena meningkatkan kemungkinan terjadinya A-Vblok dan depresi berat fungsi ventrikel. Penghambat kanal Ca2+ dapat meningkatkan kadar digoksin plasma dan verapamil tidak boleh digunakan untuk mengatasi keracunan digitalis, sebab gangguan fungsi konduksi AV menjadi lebih berat. Terapi Kombinasi 1. Nitrat organic dan -bloker Kombinasi ini dapat meningkatkan efektivitas terapi pada angina stabil kronik. -bloker menghambat reflex takikardia dan inotropik positif oleh nitrat organic dapat mengurangi kenaikan volume diastolic akhir ventricular kiri (LVEDV) akibat -bloker dengan cara menimbulkan venous pooling. Nitrat organic juga mengurangi kenaikan resistensi koroner yang disebabkan oleh -bloker. 2. Penghambat kanal kalsium dan -bloker Bila efek antiangina nitrat organic atau -blocker kurang memadai, makakadangkadang perlu ditambahkan penghambat kanal kalsium, terutama bila terdapat vasospasme koroner. Sebaliknya reflex takikardi yang terjadi karena penghambat kanal kalsium (nifedipin) dapat dikurangi oleh -blocker 3. Kombinasi penghambat kanal kalsium, -blocker dan nitrat organik Bila serangan angina tidak membaik pada pemberiaan kombinasi 2 macam antiangina maka dapat diberikan kombinasi 3 jenis obat. Tetapi kejadian efek samping akan meningkat secara bermakna.

DAFTAR PUSTAKA
1. Katzung Bertram G, Farmakologi Dasar dan Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga, Salemba Medika: 2001 2. Mardjono Mahar, Farmakologi dan Terapi FK UI edisi 5, Gaya baru Jakarta: 2007 3. Neal Michael J, At a Glance Farmakologi Medis, Erlangga: 2006 4. http://id.scribd.com/doc/102919405/Penghambat-Kanal-Ca2