BAB III TINJAUAN PUSTAKA

3.1 Sirosis Hepatis 3.1.1 Definisi Sirosis hati adalah penyakit hati menahun yang difus ditandai dengan adanya pembentukan jaringan ikat disertai nodul. Biasanya dimulai dengan adanya proses peradangan, nekrosis sel hati yang luas, pembentukan jaringan ikat dan usaha regenerasi nodul. Distorsi arsitektur hati akan menimbulkan perubahan sirkulasi mikro dan makro menjadi tidak teratur akibat perubahan jaringan ikat dan nodul tersebut (Sjaifoelah, 1996). Selanjutnya, distorsi arsitektur hepar dan peningkatan vaskularisasi ke hati menyebabkan varises atau pelebaran pembuluh darah di daerah gaster maupun esophagus (Widjaja & Karjadi, 2011).

3.1.2 Prevalensi Di amerika, sirosis hepatis menjadi penyebab kematian ke 12 dengan 29.165 kematian pada tahun 2007 dan rata-rata angka mortalitas 9,7 per 100.000 orang (Starr & Rainess, 2011). Angka kejadian di Indonesia menunjukkan pria lebih banyak menderita sirosis dari wanita (2 - 4: 1), terbanyak didapat pada usia dekade kelima (Sjaifoelah, 1996). World Health Organization (WHO) tahun 2002 memperkirakan 783 000 pasien di dunia meninggal akibat sirosis hati. Sirosis hati paling banyak disebabkan oleh penyalahgunaan alkohol dan infeksi virus hepatitis. Di Indonesia sirosis hati banyak dihubungkan dengan infeksi virus hepatitis B dan C karena penyalahgunaan alkohol lebih jarang terjadi dibandingkan negara-negara barat. Sekitar 57%, pasien sirosis hati terinfeksi hepatitis B atau C (Perz, Armstrong, Farrington, Hutin, & Bell, 2006). South East Asia Regional Office (SEARO) tahun 2011 melaporkan sekitar 5,6 juta orang di Asia Tenggara adalah pembawa hepatitis B, sedangkan sekitar 480.000 orang pembawa hepatitis C (WHO, 2011).

12

3.1.3 Etiologi dan Klasifikasi Sirosis hepatis bisa dapat disebabkan oleh banyak faktor. Penyalahgunaan alkoholn dan infeksi virus hepatitis merupakan penyebab yang paling sering (Starr & Rainess, 2011). Tabel 1. Etiologi Umum Sirosis Hepatis (Starr & Rainess, 2011) ETIOLOGI UMUM SIROSIS Inflamasi Viral Hepatitis B (15 %) Hepatitis C (47 %) Schistosomiasis Autoimun (Tipe 1,2,3) Sarcoidosis Toxic Alkohol (18%) Metrotrexat Genetik/Kongenital Sirosis Bilier Primer Defisiensi 1 Anti Tripsin Hemokromatosis Non-Alkohol Fatty Liver Disease Wilson Disease Gagal jantung Kongestif Venoocclusive Disease (Budd-Chiari Syndrome) Unknown (14 %)

Untuk penentuan derajat keparahan dan prognosis pembedahan, maka klasifikasi derajat keparahan yang sering digunakan adalah klasifikasi ChildTurcotte-Pugh (Garcia-Tsao & Bosch, 2010). Tabel 2. Klasifikasi Sirosis dengan Skor Child-Turcotte-Pugh Kriteria Klinis Biokimia Bilirubin (mg/dl) Albumin (g/dl) Ascites Ensefalopati Waktu Protrombin# Perpanjangan INR dan Nilai* 1 < 2,0 > 3,5 <4 <1,7 2 2,0-3,0 2,8-3,5 Ringan-Sedang Stadium I/II 4-6 1,7-2,3 3 > 3,0 < 2,8 Berat atau refrakter terhadap diuretik Stadium III/IV >6 >2,3

* Sistem klasifikasi Child-Turcotte-Pugh, kelas A (5-6 poin) mengindikasikan penyakit hati least severe, kelas B (7-9 poin) mengindikasikan penyakit hati moderately severe dan kelas C (10-15 poin) mengindikasikan most severe. # Hanya salah satu. Pemanjangan waktu protrombin atau INR yang digunakan.

13

3.1.4 Patogenesis Infeksi hepatitis viral tipe B atau C menimbulkan peradangan sel hati. Peradangan ini menyebabkan nekrosis meliputi daerah yang luas, terjadi kolaps lobulus hati dan ini memacu timbulnya jarigan parut disertai terbentuknya septa fibrosa difus dan nodul sel hati. Walaupun etiologinya berbeda, gambaran histologis sirosis hati sama atau hampir sama (Price & Wilson, 2006) Patogenesis sirosis menurut penelitian terakhir, memperlihatkan adanya peranan sel stelata (stellate cell), yang berperan dalam keseimbangan matriks ekstraseluler dan proses degradasi, jika terpapar faktor tertentu secara terus menerus (misal hepatitis virus, bahan-bahan hepatotoksik) maka sel stelata akan menjadi sel yang membentuk kolagen dan jika terus berlangsung maka jaringan hati normal akan diganti oleh jaringan ikat Septa bisa dibentuk dari sel retikulum penyangga yang kolaps dan berubah jadi parut. Jaringan parut ini dapat menghubungkan daerah porta yang satu dengan yang lainnya atau porta dengan sentral (bridging necrosis). Beberapa sel tumbuh kembali dan membentuk nodul dengan berbagai ukuran dan ini menyebabkan distorsi percabangan pembuluh hepatik dan gangguan aliran darah porta, dan menimbulkan hipertensi portal. Hal demikian dapat pula terjadi pada sirosis alkoholik tapi prosesnya lebih lama. Tahap berikutnya terjadi peradangan dari sirosis pada sel duktules, sinusoid retikuloendotel, terjadi abrogenesis dan septa aktif. Jaringan kolagen berubah dari reversibel menjadi ireversibel bila telah tertbentuk septa permanen yang aselular pada daerah porta dan parenkim hati. Gambaran septa ini bergantung etiologi sirosis. Pada sirosis dengan etiologi hemokromatosis, besi mengakibatkan fibrosis daerah portal, pada sirosis alkoholik timbul fibrosis daerah sentral. Sel limfosit T dan makrofag menghasilkan limfokin dan monokin, mungkin sebagai mediator timbulnya fibrinogen. Mediator ini tidak memerlukan peradangan dan nekrosis aktif. Septa aktif ini berasal dari daerah porta menyebar ke parenkim hati.

14

3.1.5 Diagnosis Pasien dengan sirosis biasanya akan tampak gejala dan tandanya baik dari penyakit sirosis itu sendiri ataupun dari komplikasinya (Starr & Rainess, 2011) Pada saat ini penegakan diagnosis sirosis hati terdiri atas manifestasi klinis pada pemeriksaan fisik, laboratorium dan USG. Pada kasus tertentu diperlukan pemeriksaan biopsi hati (Sjaifoelah, 1996). Suharyono Soebandiri memformulasikan bahwa 5 dari 7 tanda dibawah ini sudah dapat menegakkan diagnosa sirosis hati dekompensasi : 1. Asites 2. Splenomegali 3. Perdarahan varises 4. Albumin yang merendah 5. Spider naevi 6. Eritema palmaris 7. Vena kolateral (Sjaifoelah, 1996)

3.1.5.1 Manifestasi Klinis Secara umum, meskipun memiliki banyak etiologi dan pola, namun hamper semua jenis sirosis memiliki gambaran klinis yang sama. Masa ketika sirosis bermanifestasi sebagai masalah klinis hanya sepenggal waktu dari perjalanan klinis selengkapnya. Sirosis bersifat laten selama bertahun-tahun dan perubahan patologis yang terjadi berkembang lambat hingga akhirnya gejala yang timbul menyadarkan akan kondisi ini dan dalam waktu yang sama terjadi kemunduran fungsi hati secara bertahap (Price & Wilson, 2006) Fase Kompensasi Sempurna Pada fase ini pasien tidak mengeluh sama sekali atau bisa juga keluhan samar-samar tidak khas seperti pasien merasa tidak sehat, merasa kurang kemampuan kerja, selera makan berkurang, perasaan perut kembung, mual, kadang mencret atau konstipasi, berat badan menurun, kelemahan otot dan perasaan cepat lelah akibat deplesi protein (Price & Wilson, 2006). Keluhan dan gejala tersebut tidak banyak bedanya dengan pasien hepatitis kronik aktif

15

tanpa sirosis hati dan tergantung pada luasnya kerusakan parenkim hati (Sjaifoelah, 1996). Fase Dekompensasi Manifestasi klinis pasien sirosis pada fase dekompensasi secara garis besar dibagi menjadi 2 yaitu (Price & Wilson, 2006) : 1. Manifestasi Gagal Hepatoseluler Ikterus terjadi pada 60 % penderita selama perjalanan penyakitnya dan biasanya hanya minimal. Hiperbilirubinemia tanpa ikterus lebih sering terjadi. Penderita dapat menjadi ikterus selama fase dekompensasi disertai gangguan reversibel fungsi hati. Gangguan endokrin sering terjadi pada sirosis. Hormon korteks adrenal, testis, dan ovarium dimetabolisme dan diinaktifkan oleh hati. Gangguan pada hati juga akan mengganggu proses metabolime dan inaktivasi dari hormon-hormon tersebut. Spider nevy yang terdiri dari arteriola sentral tempat memanvarnya banyak pembuluh darah halus akan terlihat pada kulit terutama di bagian leher, dada, dan bahu. Spider nevy, atrofi testis, ginekomastia, alopesia pada dada dan aksila, serta eritema palmaris diduga disebabkan oleh kelebihan estrogen dalam sirkulasi. Peningkatan pigmentasi kulit juga diduga disebabkan oleh aktivitas hormon perangsang melanosit (Melanocyt-stimulating Hormone) yang bekerja secara berlebihan. Gangguan hematologik yang sering terjadi pada sirosis adalah kecenderungan perdarahan, anemia, leukopenia dan trombositopenia. Penderita sering mengalami perdarahan hidung, gusi, menstruasi berat, dan mudah memar. Masa protrombin dapat memanjang. Manifestasi ini dapat terjadi akibat berkurangnya pembentukan faktor-faktor pembekuan oleh hati. Anemia, leukopenia, dan trombositopenia diduga disebabkan oleh hipersplenisme. Limpa tidak hanya membesar, tetapi juga lebih aktif menghancurkan sel-sel darah dari sirkulasi. Mekanisme lain yang juga menyebabkan anemia adalah defisiensi besi, asam folat, dan vitamin B 12 yang terjadi sekunder akibat kehilangan darah dan peningkatan

16

hemolisis eritrosit. Penderita juga akan lebih mudah terserang infeksi. Edema perifer umumnya terjadi setelah timbulnya asites dan dapat dijelaskan akibat hipoalbuminemia serta retensi garam dan air. Kegagalan hati untuk inaktivasi aldosteron dan hormone anti diuretik merupakan penyebab retensi natrium dan air. Fetor hepatikum merupakan bau apek manis yang terdeteksi dari napas penderita dan diyakini terjadi akibat ketidakmampuan hati dalam memetabolisme metionin. Gangguan neurologis yang paling serius pada sirosis lanjut adalah ensefalopati hepatikum yang diyakini akibat kelainan metabolisme ammonia dan peningkatan kepekaan otak terhadap toksin. 2. Manifestasi Hipertensi Portal Hipertensi portal didefinisikan sebagai peningkatan tekanan vena porta yang menetap di atas nilai normal (6-12 cm H2O). Tanpa memandang penyakit dasarnya, mekanisme primer penyebab hipertensi portal adalah peningkatan resistensi terhadap aliran darah melalui hati. Selain itu biasanya terjadi peningkatan aliran arteria splanknikus. Kombinasi kedua faktor yaitu menurunnya aliran keluar melalui vena hepatica dan meningkatnya aliran masuk bersama-sama menghasilkan beban berlebihan pada sistem portal. Pembebanan yang berlebihan sistem portal ini merangsang timbulnya aliran kolateral guna menghindari obstruksi hepatik (varises). Tekanan balik pada sistem portal mengakibatkan splenomegali dan sebagian bertanggung jawab terhadap tertimbunnya asites. Asites merupakan penimbunan cairan encer intraperitoneal yang mengandung sedikit protein. Faktor utama patogenesis asites adalah peningkatan tekanan hidrostatik pada kapiler usus (Hipertensi Portal) dan penurunan tekanan osmotik koloid akibat hipoalbuminemia. Faktor lain yang berperan adalah retensi natrium dan air serta peningkatan sintesis dan aliran limfe hati. Saluran kolateral penting yang timbul akibat sirosis dan hipertensi portal terdapat pada esophagus bagian bawah. Pirau darah melalui

17

melalui saluran ini ke vena kava menyebabkan dilatasi venaa-vena ini (Varises Oesofagus) varises ini terjadi sekitar 70% pada pasien dengan sirosis lanjut. Perdarahan pada varises ini sering menyebabkan kematian. Sirkulasi kolateral juga melibatkan vena superficial dinding abdomen dan timbulnya sirkulasi ini mengakibatkan dilatasi venavena skitar umbilicus (Caput Medusae). Sistem vena rectal membantu dekompensasi tekanan portal sehingga vena-vena berdilatasi dan dapat menyebabkan berkembangnya hemorrhoid interna, perdarahan pada hemorhhoid yang pecah biasanya tidak hebat, karena tekanan di daerah ini tidak setinggi tekanan pada esophagus karena jarak yang lebih jauh dari vena porta. Splenomegali pada sirosis dapat dijelaskan berdasarkan kongestif pasif kronis akibat aliran balik dan tekanan darah yang lebih tinggi pada vena lienalis.

3.1.5.2 Pemeriksaan Penunjang Pemeriksaan Laboratorium 1. Darah Bisa dijumpai Hb rendah, anemia normokrom normositer, hipokrom mikrositer atau makrositer. Anemia bisa, akibat hipersplenisme dengan leukopenia dan trombositopenia. a) Kenaikan enzim transaminase / SGOT, SGPT tidak merupakan petunjuk tentang berat dan luasnya kerusakan parenkhim hati. Kenaikan kadarnya didalam serum timbul akibat kebocoran dari sel yang mengalami kerusakan. Peninggian kadar gama GT sama dengan transaminase, ini lebih sensitif tetapi kurang spesifik. Pemeriksaan bilirubin, transaminase dan gama GT tidak meningkat pada sirosis inaktif. b) Albumin. Penurunan kadar albumin dan peningkatan kadar globulin merupakan tanda kurangnya daya hati dalam menghadapi stress. c) Pemeriksaan CHE. Bila terjadi kerusakan sel hati, kadar CHE akan turun. d) Pemeriksaan kadar elektrolit penting dalam penggunaan diuretik dan pembatasan garam dalam diet.

18

e) Pemanjangan masa protombin merupakan petunjuk adanya penurunan fungsi hati. Pemberian vit. K parenteral dapat memperbaiki masa protrombin. f) Peninggian kadar gula darah pada sirosis hati fase lanjut disebabkan kurangnya kemampuan sel hati membentuk glikogen. g) Pemeriksaan marker serologi pertanda virus seperti HBS Ag/ HBS Ab, HbeAg/ HbeAb, HBV DNA, HCV RNA.

Pada pemeriksaan darah, saat ini dapat ditentukan apakah pada pasien mengalami sirosis atau tidak dengan menghitung dengan rumus P2/MS yakni ratio jumlah platelet dan fraksi monosit serta fraksi segmentasi neutrofil. Jumlah Platelet (109/L) 2 Fraksi monosit (%) x Segmented Neutrofil Fraction (%)

Formulasi P2/MS =

Keterangan. Untuk indikator sirosis hepatis bila nilai P2/MS < 45.0 maka berarti ada sirosis hepatis, bila nilai > 60.0 berarti tidak ada sirosis hepatis. Untuk indikator fibrosis yang signifikan, bila nilai P2/MS <62.0 berarti ada fibrosis signifikan, namun bila nilai > 115.0 berarti tidak ada fibrosis signifikan (Gentile & Thabut, 2012).

2. Pemeriksaan AFP Pemeriksaan AFP penting dalam menentukan apakah telah terjadi transformasi kearah keganasan. Nilai AFP > 500 1000 mempunyai nilai diagnostik suatu kanker hati primer.

3. Pemeriksaan penunjang lainnya. EGD, USG, CT-Scan, ERCP, Angiografi.

19

3.1.6 Penatalaksanaan Terapi dan prognosis sirosis hati tergaantug pada derajat komplikasi kegagalan hati dan hipertensi portal (Sjaifoelah, 1996). Pasien dalam keadaan kompensasi hati yang cukup baik, dilakukan kontrol yang teratur, istirahat yang cukup, susunan diet tinggi kalori dan protein, lemak secukupnya (DH III-IV). Bila timbul ensefalopati hepatikum, protein dikurangi (DH I). Pasien sirosis hati dengan penyebab diketahui, seperti alkohol, hemokromatosis, penyakit Wilson, diobati penyebabnya. Ada keadaan lain dilakukan terapi terhadap komplikasi yang timbul. 1. Untuk asites, diberi rendah garam 0,5 gr/hari dan total cairan 1,5 l/hr. spironolakton dimulai dengan dosis awal 4 x 25 mg/hr dinaikkan sampai total dosis 800 mg sehari. Idealnya penurunan berat badan 1 kg/hr. Bila perlu dikombinasikan dengan furosemid. 2. Perdarahan varises esofagus. Pasien dirawat dirumah sakit sebagai kasus perdarahan saluran cerna atas. 3. Untuk ensefalopati dilakukan koreksi faktor pencetus seperti pemberian KCL pada hipokalemia, mengurangi pemasukan protein makanan dengan memberi diet DH I, aspirasi cairan lambung bagi pasien yang mengalami perdarahan pada varises, dilakukan klisma untuk mengurangi absorpsi bahan nitrogen dan pemberian duphalac 2 x C II. 4. Peritonitis bacterial spontan diberi antibiotik pilihan, seperti cefotaxim 2 gr/8 jam iv.

3.1.8 Komplikasi Komplikasi yang mungkin dialami oleh penderita sirosis adalah : Kegagalan hati Hipertensi portal Varises Esofagus Asites 20

Ensefalopati Peritonitis bacterial spontan. Sindrom hepatorenal. Transformasi kearah kanker hati primer.

3.1.9 Prognosis Prognosis tidak baik bila

Ikterus yang menetap atau bilirubin darah > 1,5 mg% Asites refrakter atau memerlukan diuretik dosis besar Kadar albumin rendah (< 2,5 gr%) Kesadaran menurun tanpa faktor pencetus Hati mengecil Perdarahan akibat varises esofagus Komplikasi neurologis Kadar protrombin rendah Kadar natrium darah rendah (< 120 meq/i), tekanan systole < 100 mmHg

3.2 Perdarahan Varises Esofagus 3.2.1 Definisi Varises gastroesofagus adalah pelebaran pembuluh darah di gaster atau esofagus yang terjadi semakin besar. Pecahnya varises tersebut akan menimbulkan perdarahan. Varises terjadi pada hampir 50% pasien dengan sirosis hati (Garcia-Tsao, Sanyal, Grace, & Carey, 2007). Indikator peningkatan faktor resiko terjadinya perdarahan pada varises esophagus adalah skor Child-Pugh, perhitungan platelet, tekanan vena porta, dan muncul atau tidaknya hepatocellular carcinoma, splenomegali dan atau ascites. Skor Child-Pugh menunjukkan keparahan dari penyakit liver dan telah dilaporkan dapat menjadi penanda yang andal. Tekanan dan aliran dari vena porta dan vena hepatica juga terbukti secara signifikan menjadi prediktor dari perdarahan varises esophagus. Sebagai faktor local, keberadaan Red Color Sign (RCS) merupakan prediktor penting dari perdarahaan varises esophagus dan juga sudah diketahui bahwa perdarahan 21

varises berasal dari rupture pada RCS ini. Karena itu endoskopi untuk melihat keberadaan RCS menjadi penting untuk dilakukan (Okamoto, et al., 2008). Varises gastroesofagus timbul pada hampir setengah pasien sirosis hati dan tertinggi pada pasien sirosis Child- Turcotte-Pugh kelas B atau C. VGE sendiri terjadi sekitar 7% per tahun. Angka kejadian perdarahan varises yang pertama dalam satu tahun sekitar 12% dan terjadinya rekurensi perdarahan varises diperkirakan 60% dalam satu tahun (Bosch & Garcia-Pagan, 2003). Mortalitas dalam enam minggu setiap perdarahan sekitar 15- 20%, berkisar antara 0% pada pasien dengan Child kelas A sampai sekitar 30% pasien dengan Child kelas C (Garcia-Tsao, Sanyal, Grace, & Carey, 2007). Perdarahan akibat pecahnya varises gastroesofagus (VGE) merupakan komplikasi yang berbahaya bagi pasien sirosis hati. Sayangnya, pasien seringkali datang untuk pertama kali karena hematemesis atau melena dan baru kemudian terdiagnosis sirosis hati. Padahal ancaman kematian selalu ada setiap terjadi perdarahan. Karena itu, faktor-faktor yang menjadi risiko pecahnya VGE berulang perlu diketahui agar pengelolaan pasien lebih optimal (Widjaja & Karjadi, 2011) Patofisiologi pecahnya VGE pada sirosis hati penting diketahui agar sasaran terapi untuk mencegah perdarahan menjadi jelas. VGE terjadi karena hipertensi porta yang diakibatkan oleh peningkatan tahanan ke aliran porta dan banyaknya darah yang masuk ke vena porta. Kedua mekanisme itu menjadi sasaran tata laksana pasien agar tidak terjadi perdarahan berulang akibat pecahnya VGE, ditambah dengan intervensi lokal (seperti ligasi) (Dib, Oberti, & Cales, 2006). Pasien sirosis hati tanpa atau dengan VGE yang belum pernah mengalami perdarahan mempunyai kemungkinan rendah terjadinya perdarahan dan kematian. Akan tetapi, jika sudah pernah mengalami perdarahan sekali saja, kemungkinan perdarahan berulang menjadi sangat tinggi (Garcia-Tsao & Bosch, 2010). Ditambah lagi, angka survival lebih rendah pada pasien dengan perdarahan berulang dibandingkan dengan perdarahan yang baru sekali terjadi (Nidegger, Ragot, Berthelemy, Masliah, Pilette, & Martin, 2003). Angka perdarahan ulang berkisar antara 30-40%. Pasien yang tetap hidup pasca perdarahan pertama juga masih beresiko dalam 1-2 tahun ke depan untuk terjadi perdarahan ulang.

22

Berkembangnya pengobatan dan cara baru ternyata tidak menurunkan angka kejadian perdarahan varises esofagus pada pasien-pasien sirosis, dengan angka insiden berkisar antara 15-35%. Perdarahan varises esophagus merupakan proses yang panjang dimulai dari peningkatan tekanan vena portal, pembentukan kolateral yang kemudian menjadi varises, dilatasi progresif dari varises, dan berakhir dengan rupture dan pendarahan. Pembentukan varises memerlukan waktu yang lama, dengan insiden varises baru per tahun sebesar 5%. Fakta-fakta diatas memberikan kesimpulan bahwa pengelolaan perdarahan varises esofagus merupakan bagian yang terintegrasi dari penanganan penyakit sirosis dengan hipertensi portal. Penanganan perdarahan varises esofagus meliputi pengenalan dini terhadap varises esophagus yang baru terbentuk, pencegahan primer terhadap serangan perdarahan pertama, mengatasi perdarahan aktif, dan prevensi perdarahan ulang setelah perdarahan pertama terjadi. 3.2.2 Patogenesis Varises gastroesofagus merupakan akibat langsung hipertensi porta karena peningkatan tahanan aliran porta dan peningkatan aliran darah yang masuk ke vena porta. Hal tersebut sejalan dengan hukum Ohm yang menyebutkan bahwa tekanan vena porta adalah hasil dari tahanan vaskular (R) dan aliran darah (Q) pada bagian porta (P = Q x R) (Dib, Oberti, & Cales, 2006). Peningkatan tahanan (R) terjadi melalui dua cara: mekanik dan dinamik. Tahanan mekanik disebabkan oleh gangguan struktur vaskular hati akibat fibrosis, nodul regeneratif dan deposisi kolagen di ruang disse, sedangkan tahanan dinamik dikarenakan peningkatan tonus vaskular hati yang dimodulasi oleh vasokontriksi endogen seperti norepinefrin, endotelin I, angiotensin II, leukotrien dan tromboksan A2. Peningkatan vasokonstriktor endogen diakibatkan oleh disfungsi endotel serta penurunan bioavaibilitas nitrit oksida. (Garcia-Tsao & Bosch, 2010). Penyebab peningkatan aliran darah (Q) adalah peningkatan curah jantung dan penurunan tahanan vaskuler sistemik. Hal tersebut mengakibatkan sirkulasi meningkat dengan vasodilatasi arteri sistemik dan splanknik, yang semakin memperburuk hipertensi porta. Selain itu, sebagai usaha mendekompresi sistem vena porta, faktor-faktor angiogenik akan membentuk pembuluh darah kolateral sehingga

23

terjadi hubungan antara sirkulasi sistemik dengan porta. Hal tersebut justru menambah aliran darah yang akan memperburuk hipertensi porta (Dib, Oberti, & Cales, 2006). Peningkatan tekanan porta (hipertensi porta) menyebabkan dilatasi pembuluh darah terutama yang berasal dari vena azygos, yang kemudian menyebabkan varises. Varises terjadi jika terdapat peningkatan perbedaan tekanan antara vena porta dan vena hepatika lebih dari 10 mmHg. Varises akan semakin berkembang akibat peningkatan aliran darah ke tempat varises dan terjadi rupture (Garcia-Tsao & Bosch, 2010). Ruptur dari varises sangat sulit untuk diprediksi dari penanda sistemik seperti trombositopenia, splenomegaly, atau ascites (Okamoto, et al., 2008). Dib et al menuliskan tiga hal yang membuat risiko perdarahan VGE, yaitu (1) peningkatan hipertensi porta: kerusakan hati yang ditimbulkan penyakit, asupan makanan, asupan etanol, irama sirkadian, olahraga fisik dan peningkatan tekanan intraabdomen; (2) Faktor yang melemahkan dinding varises, seperti asam asetilsalisilat dan OAINS; (3) infeksi bakteri yang dapat membuat perdarahan awal dan berulang (Dib, Oberti, & Cales, 2006). Adanya RCS pada varises esophagus diketahui sebagai faktor resiko local perdarahan varises. Meskipun vaarises esophagus dengan RCS banyak terbentuk di dinding posterior, pada penelitian tentang lokasi rupturnya varises esophagus dengan RCS diketahui bahwa RCS yang berada di dinding anterior kanan esophagus menjadi faktor resiko tinggi terjadinya ruptur varises esophagus. Mekanisme mengapa varises esfagus dengan derajat yang tinggi pada dinding anterior kanan esophagus memiliki resiko yang tinggi untuk pecah belum sepenuhnya diketahui dengan pasti. Pengaruh dari peningkatan vena porta bukan faktor yang diduga menjadi penyebabnya karena peningkatan tekanan vena porta lebih cenderung mempengaruhi pembentukan varises pada dinding posterior kanan. Ada 2 mekanisme yang dpat menjelaskan terjadinya fenomena ini. Alasan yang pertama, diketahui bahwa kerusakan mukosa seperti erosi dan ulkus pada reflux esofagitis derajat rendah sering ditemukan pada dinding anterior kanan pada mukosa esophagus bawah yang mungkin karena waktu kontak asam yang lama pada dinding anterior kanan pada esophagus bagian bawah. Waktu kontak

24

asam yang lama pada dinding anterior kanan dapat menyebabkan kerusakan pada mukosa esophagus dan mungkin meningkatkan resiko ruptur pada varises. Pada pasien dengan sirosis hepatis dan varises esophagus, aktivitas motorik dari esophagus menurun sehingga menyebabkan hambatan pada pembersihan refluks asam lambung. Di penelitian yang lain dituliskan bahwa prevalensi penyakit refluks gastroesofageal meningkat pada pasien sirosis. Alasan yang kedua, tekanan intralumen berhadapan dengan mukosa esofaagus dengan tekanan yang berbeda-beda sesuai lokasinya. Dinding posterior esophagus menghadapi tekanan intraluminal yang besar sedangkan dinding anterior menghadapi tekanan intraluminal yang kecil. Karena itu gradien tekanan antara varises dengan lumen esophagus diduga lebih besar pada varises yang terbentuk pada dinding anterior. Tekanan varises yang lebih besar ini mungkin menjadi mekanisme yang mungkin mengapa varises pada dinding anterior esophagus memiliki resiko yang lebih besar untuk ruptur. Spekulasi ini sesuai dengan teori eruptive yang dipercaya secara luas sebagai mekanisme daru perdarahan varises esophagus (Okamoto, et al., 2008). Lee et al mempelajari faktor risiko terjadinya perdarahan berulang enam minggu setelah terjadinya pecah VGE pada pasien dengan sirosis hati. Faktor risiko yang ditemukan berkaitan dengan pecah VGE adalah insidens infeksi bakteri yang tinggi, terutama pneumonia dan jumlah ligasi akibat kerusakan mukosa pada permukaan yang lebih luas dan ulkus setelah ligasi. Parameter seperti usia, jenis kelamin, etiologi dan beratnya sirosis hati, asites, diameter lien yang panjang, kadar hemoglobin, sel darah putih, albumin yang rendah, karsinoma hepatoseluler ataupun thrombosis vena porta dikatakan tidak menjadi risiko perdarahan berulang (Lee, Lee, & Chang, 2009) Pada studi retrospektif untuk mengetahui faktor risiko perdarahan berulang dengan gambaran klinis dan endoskopi ditemukan perdarahan berulang meningkat pada pasien dengan total bilirubin >2mg/ dL, asites, hepatoma, klasifikasi ChildPugh kelas C atau red color sign pada endoskopi. Usia, trombosit, albumin, waktu protrombin, varises di fundus dan grade varises esophagus tidak meningkatkan risiko perdarahan berulang (Hidayat, Djojoningrat, Akbar, & Sabarinah, 2004).

25

3.2.3 Diagnosis Pasien dengan perdarahan varises esofagus biasanya memberikan gejala yang khas berupa hematemesis, hematoskezia, atau melena, penurunan tekanan darah, dan anemia. Perlu dipahami bahwa adanya tanda-tanda sirosis hati yang khas dengan dugaan telah terjadi hipertensi portal, tidak serta merta menyingkirkan penyebab pendarahan lain seperti gastropati hipertensi portal. Oleh sebab itu, pemeriksaan endoskopi menjadi penting dalam mendiagnosis perdarahan varises esofagus. Penderita sirosis hati sebaiknya dilakukan endoskopi pada saat diagnosis dibuat. Bila pada saat endoskopi pertama tidak ditemukan varises, maka dilakukan endoskopi berkala dengan jarak 3 tahun. Namun bila pada endoskopi pertama ditemukan varises kecil, maka endoskopi berkala dilakukan setiap tahun. Klasifikasi varises esophagus dibagi menjadi 4 tingkatan (Kusumobroto, Adi, & Setiawan, 2007), yaitu : I. Dilatasi vena (< 5mm), masih tertutup dengan jaringan sekitarnya.

II. Dilatasi vena (> 5 mm) terdapat penonjolan ke jaringan sekitar namun belum menutup lumen esofagus. III. Vena besar, tegang dan sudah meyebabkan obstruksi lumen. IV. Hampir menutup lumen secara total dengan stigmata endoskopik ter utama cherry red spots (bintik kemerahan). Gambaran perdarahan pada endoskopi dapat berupa oozing atau spurting, dimana perdarahan terlihat nyata, atau dapat juga terlihat white nipple sebagai tanda perdarahan baru. Batasan perdarahan varises adalah perdarahan dari varises esophagus atau lambung yang tampak pada saat endoskopi, atau ditemukan adanya varises yang besar dengan darah di lambung tanpa ditemukan sumber perdarahan lain. Perdarahan dikatakan bermakna bila membutuhkan transfusi 2 unit dalam 24 jam disertai tekanan darah dibawah 100 mmHg, atau penurunan tekanan darah >20 mmHg dengan perubahan posisi, atau nadi > dari 100 x/mnt.

26

Saat ini telah ditemukan cara sederhana untuk mengetahui apakah pada pasien sudah terbentuk varises atau belum yakni dengan menghitung rasio P2/MS. Formulasi P2/MS = Jumlah Platelet (109/L) 2 Fraksi monosit (%) x Segmented Neutrofil Fraction (%)

Keterangan : Bila rasio P2/MS < 8.0 maka beresiko tinggi terbentuk Varises Esofagus dan bila > 21 tidak beresiko tinggi menderita Varises Esofagus. Bila Rasio P2/MS < 13.0 berarti sudah terbentuk Varises Esofagus, dan bila >39.0 berarti tidak terdapat Varises Esofagus. (Gentile & Thabut, 2012)

3.2.4 Penatalaksanaan Sama halnya dengan kasus kegawatan lainnya, hal yang pertama dilakukan dalam menangani pasien perdarahan varises esofagus adalah memastikan patensi jalan nafas, mencegah aspirasi, dan resusitasi cairan termasuk transfusi bila diperlukan. Perlu diingat overtransfusi pada kasus perdarahan varises esofagus dapat meningkatkan tekanan porta dan perburukan control perdarahan, sehingga transfusi harus dievaluasi secara cermat. Pemberian antibiotik berspektrum luas ternyata secara bermakna mengurangi resiko infeksi dan menurunkan mortalitas. Jika memungkinkan, dapat dilakukan endoskopi segera untuk menentukan sumber perdarahan dan memberikan terapi secara tepat. Apabila perdarahan masih berlangsung dan besar kecurigaan adanya hipertensi portal, dapat diberikan obat vasopressin IV dalam dosis 0,1-1 U/menit ditambah nittrogliserin IV 0,3 mg/mnt untuk mengurangi efek konstriksi pada jantung dan pembuluh darah perifer. Octeotrid, suatu analog somatostatin, dapat menurunkan tekanan portal tanpa menimbulkan efek samping seperti vasopressin. Obat ini diberikan secara bolus IV 50-100 mcg dilanjutkan dengan drip 25-200 mcg/jam. Penatalaksanaan definitif yang utama adalah dengan ligasi varises secara endoskopik (LVE). Apabila LVE sulit dilakukan karena perdarahan yang massif dan terus berlangsung, atau teknik yang tidak memungkinkan, maka dapat dilakukan skleroterapi endoskopik (STE). STE adalah menyuntikan zat sklerosan

27

(1,5% sodium tetradecyl sulfate atau 5% ethanolamine oleat) ke daerah varises dengan harapan pembuluh darah yang melebar tersebut tertutup dan perdarahan berhenti. Kondisi akan semakin sulit bila pada endoskopi juga ditemukan varises gaster. Apabila endoskopi tidak memungkinkan, maka obat-obat vasokonstriktor seperti dijelaskan sebelumnya atau pemasangan balon tamponade (SangestakenBlakemore tube) dapat dikerjakan sampai terapi definitif dapat dilakukan. Pada kasus-kasus dimana endoskopi tidak dapat menghentikan perdarahan, jalan terakhir adalah dilakukan tindakan bedah Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt (TIPS). Tindakan ini hampir pasti dapat mengatasi perdarahan, namun pada penderita dengan penyakit hati lanjut dan kegagalan multiorgan dapat menimbulkan bahaya ensefalopati sampai kematian. Saat ini untuk hipertensi portal dan perdarahan varises esophagus terus berkembang luas. Banyak jenis modalitas pengobatan menunjukkan bahwa tidak ada terapi tunggal yang memberikan kepuasan pada seluruh pasien dengan seluruh kondisi klinis. Operasi Shunt dan devaskularisasi merupakan metode dasar bedah untuk penyakit ini. Operasi Shunt lebih sering digunakan di negara-negara barat sedangkan prosedur devaskularisasi lebih sering digunakan di china. Prosedur bedah ideal sebagai terapi perdarahan pada hipertensi portal harus bisa mengontrol perdarahan, menghindara rekurensi dengan kerusakan fungsi liver yang minimal dan sebisa mungkin menurunkan resiko ensefalopati. Tekhnik laparoskopi telah menjadi gold standard untuk menghilangkan limpa baik yang normal ataupun yang mengalami pembesaran. Biarpun begitu, teknik laparoskopi memiliki lebih banyak tantangan saat digunakan pada pasien dengan sirosis, hipertensi portal dan splenomegali. Komplikasi intraoperasi selama proses operasi ini adalah perdarahan yang menjadi alasan utama konversi operasi menjadi laparotomi. Pasien yang telah dilakukan operasi mengalami penyembuhan dengan perlahan. Setelah dilakukan observasi 3 bulan sampai 5 tahun, tidak ada kejadian kegagalan fungsi hepar, ensefalopati atau perdarahan berulang dan semua pasien yang melakukan operasi ini mengalami peningkatan kualitas hidup.

28

3.2.5 Profilaksis Primer Pencegahan perdarahan varises merupakan tujuan utama pengelolaan sirosis, seiring dengan data yang memperlihatkan peningkatan mortalitas karena perdarahan aktif dan menurunnya survival secara progresif sesuai dengan indeks perdarahan.Apabila pada pasien sirosis ditemukan varises tingkat 3, pasien harus mendapatkan profilaksis primer tanpa melihat beratnya gangguan faal hati. Pasien dengan varises tingkat 2 pun perlu mendapatkan profilaksis primer jika gangguan faal hatinya Child kelas B atau C. Profilaksis primer dapat dilakukan dengan medikamentosa berupa beta bloker (propranolol, atenolol, atau nadolol). Propranolol bekerja sebagai vasokonstriktor arteriol mesenterika sehingga diharapkan dapat menurunkan tekanan portal. Dosis dimulai dengan 2 x 40 mg/hari, kemudian dinaikan menjadi 2 x 80 mg. penggunaan beta bloker long acting dapat memperbaiki ketaatan. Pada kasus dimana beta bloker menjadi kontraindikasi, LVE menjadi pilihan utama. Apabila beta bloker dan LVE tidak dapat digunakan, maka dapat diberikan isosorbide mononitrat sebagai pilihan utama dengan dosis 2 x 20 mg. terapi kombinasi antara beta bloker dengan isosorbide mononitrate secara bermakna dapat menekan perdarahan lebih baik dibandingkan dengan beta bloker tunggal, tetapi tidak berbeda dalam angka mortalitas. Menjadi pemahaman umum, jika peningkatan tekanan vena porta menjadi faktor penyebab utama terbentuknya kolateral portosistemik dan varises esophagus. Kolateral ini terbentuk sebagai akibat dari vena tersebut. Sebagai tambahan, angiogenesis aktif dapat juga berpartisipasi pada proses ini. Dalm sebuah penelitiaan diketahui bahwa meskipun vena porta menurun secara signifikan, tidak ada perbedaan yang signifikan terhadap angka kejadian varises esophagus. Lebih jauh lagi, perbedaan yang tidak bermakna ini diluar faktor peran neoangiogenesis dalam pembentukan varises esophagus. Hal ini menunjukkan penggunaan obat-obat penurun tekanan pada hipertensi portal tidak banyak berfungsi pada pasien sebelum terbentuk varises esophagus (Alatsakis, et al., 2009).

29

3.2.6 Profilaksis Sekunder Sejak dua dekade terakhir, berbagai terapi (pembedahan, endoskopi dan farmakologi) telah diperkenalkan untuk menurunkan risiko perdarahan berulang dan mortalitas. Walaupun hampir seluruh penelitian menyatakan bahwa terapi kombinasi lebih baik daripada terapi tunggal, perbedaan kriteria inklusi dan penilaian akhir menyulitkan perbandingan yang objektif. Selain itu, sangat sulit membuat randomized controlled trial untuk membandingkan terapi pada kasus perdarahan sirosis hati sehingga penelitian yang ada banyak menggunakan kohort prospektif, dengan level of evidence tidak cukup tinggi (Bosch & Garcia-Pagan, 2003). Tabel.3. Perbandingan Resiko Terjadinya Perdarahan Berulang Dan Mortalitas Dengan Terapi Tertentu (Widjaja & Karjadi, 2011). Tata laksana Tidak ditatalaksana Penghambat EIS EIS + Penghambat EBL Penghambat + ISMN TIPS DSRS Jumlah Studi 19 26 54 13 18 6 14 9 Jumlah Pasien 928 983 2347 445 836 310 519 309 Reported of Rebleeding Rates 55-67% 37-57% 34-53% 19-49% 20-43% 30-42% 12-22% 11-31% Report Mortality Rates 23-64% 13-39% 18-36% 7-26% 19-34% 12-32% 18-35% 22-55%

EIS = endoscopic injection sclerotherapy, EBL = endoscopic band ligation, ISMN = isosorbide 5-mononitrate, TIPS = transjugular intrahepatic portal-systemic shunt, DSRS = distal splenorenal shunt. Tabel meringkas hasil dari studi dengan pilihan tatalaksana berbeda termasuk dalam beberapa meta analisis. Berbagai terapi tersebut mempunyai perbedaan indikasi karena memiliki sasaran terapi yang berbeda. Jika dikaitkan dengan patofisiologinya, terapi dibagi dua yaitu terapi yang menurunkan tekanan porta dan terapi lokal tanpa menurunkan tekanan porta. Terapi yang menurunkan tekanan porta dapat berupa terapi farmakologis dengan sasaran menurunkan tahanan sistemik vaskular, tahanan intrahepatik atau aliran darah splanknik serta terapi pembuatan shunt atau pembedahan. Terapi lokal tanpa menurunkan tekanan porta menggunakan bantuan endoskopi untuk melakukan ligasi atau skleroterapi (Dib, Oberti, & Cales, 2006). 30

Atas dasar patofisiologi yang menyebabkan tekanan porta meningkat, terapi ditujukan untuk menurunkan tahanan intrahepatik, aliran darah sistem porta, atau keduanya. Sampai saat ini, penurunan tahanan intrahepatik hanya dapat dikoreksi dengan cara transplantasi hati atau portal-systemic shunt (Bosch & Garcia-Pagan, 2003). Terapi farmakologis untuk menurunkan tekanan porta terdiri dari vasokonstriktor splanknik, penghambat adrenergik nonselektif, nitrat dan interferon. Selain terapi farmakologis, shunt dan pembedahan juga digunakan untuk menurunkan tekanan porta. Vasokonstriktor splanknik seperti vasopresin (terlipressin) dan somatostatin (serta analognya seperti octreotide dan vapreotide) dapat diberikan secara parenteral tetapi obat tersebut hanya diberikan terbatas untuk perawatan akut. Jika diberikan secara cepat obat-obat tersebut efektivitasnya sama dengan skleroterapi dalam mengatasi perdarahan akut, mencegah perdarahan berulang dini, kebutuhan transfusi dan mortalitas (GarciaTsao & Bosch, 2010). Penghambat adrenergik nonselektif mempengaruhi laju aliran porta dengan cara penurunan curah jantung dan vasokonstriktor splanknik. penghambat adrenergik nonselektif seperti propanolol atau nadolol lebih baik daripada penghambat selektif. Obat tersebut diberikan secara oral dan digunakan untuk tata laksana jangka panjang hipertensi porta, namun terdapat kontraindikasi untuk penggunaan obat tersebut yaitu: asma, bradikardi, blok atrioventrikular, hipotensi dan hiperglikemia yang tidak terkontrol (Lo, 2006). Obat-obatan yang meningkatkan pengantaran NO ke sirkulasi intrahepatik seperti nitrat, bekerja dengan menginduksi vasodilatasi intrahepatik sehingga

menurunkan tahanan hepatik. Kekurangan venodilator dapat mengakibatkan vasodilatasi sistemik dengan membuat retensi natrium dan vasokonstriksi ginjal (Garcia-Tsao & Bosch, 2010). Terdapat pula obat alternatif yang bekerja meningkatkan tonus vaskular hepar atau fibrogenesis hati (seperti interferon ditambah ribavirin pada infeksi hepatitis C kronis) (Sulaiman, Julitasari, Srie, Rustam, Melani, & Corwin, 1995). Selain farmakologis, terdapat terapi lain yaitu pemasangan shunt yang menghubungkan sistem porta yang mengalami hipertensi dengan vena sistemik bertekanan rendah untuk menurunkan hipertensi porta melalui transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS) atau pembedahan.

31

Cara tersebut efektif untuk menurunkan risiko perdarahan varises berulang, tetapi dapat meningkatkan ensefalopati dan memperburuk kerusakan hati. Kelebihan TIPS adalah tidak memerlukan pembedahan dan mempunyai angka mortalitas dan morbiditas yang rendah. Namun, hasil jangka panjang TIPS kurang baik karena sering terjadinya disfungsi shunt akibat proliferasi tunika intima di dalam stent shunt atau keluar ke vena hepatika (Bosch & Garcia-Pagan, 2003). Golongan terapi yang lain untuk mencegah peradarahan berulang pada varises esophagus adalah terapi lokal yang tidak menurunkan tekanan porta. Prosedur endoskopi dapat digunakan untuk menempatkan elastic band pada bagian varises (ligasi varises), memasukkan agen sklerosis (skleroterapi varises) atau menempelkan jaringan (obsturasi varises) ke varises gastroesofagus. Teknik tersebut dapat membuat obliterasi varises (eradikasi varises). Namun setelah terapi, pantauan endoskopi dan pengobatan penting dilakukan untuk mencegah VGE kembali. Cara lain yang singkat dan temporer serta bekerja lokal adalah tamponade balon dan penempatan stent esophagus (Garcia-Tsao & Bosch, 2010). Cara tersebut dapat menginduksi thrombosis dan fibrosis. Elastic band baru-baru ini menggantikan skleroterapi sebagai terapi endoskopi karena lebih aman, lebih efektif, dan berkaitan dengan morbiditas yang rendah, namun tidak dapat mengubah tekanan portal dan aliran darah splanknik yang tinggi sehingga varises seringkali timbul kembali (Gonzales, Zamora, Gomez-Camarero, Molinero, Banares, & Albillos, 2008). N-butyl-2-cyanoacrylate pertama kali diperkenalkan tahun 1986. Sampai saat ini masih sedikit praktisi yang menggunakan senyawa tersebut padahal merupakan senyawa terpilih untuk VGE (Wang, et al., 2008) Senyawa tersebut akan mengalami polimerisasi yang cepat jika bersentuhan dengan darah setelah disuntikan ke lokasi varises, dan kemudian akan menyumbat lumen untuk mencegah perdarahan berlanjut (Cipoletta, Zambelli, Bianco, De Grazia, Meucci, & Lupinacci, 2009). N-butyl-2-cyanoacrylate menghentikan perdarahan VGE dengan hemostasis yang terjadi pada sekitar 95,2% pasien dengan perdarahan dan 90,2% pasien dengan perdarahan akibat sirosis dan membuktikan bahwa senyawa tersebut relatif aman (Cheng, Wang, Li, Cai, Huang, & Linghu, 2007). Pada penelitian yang lain ditemukan bahwa hemostasis

32

awal terjadi pada 94,2% perdarahan aktif dengan rata-rata perdarahan kembali hanya 5,2%. Tidak ditemukan efek samping dalam studi tersebut dan harganya juga lebih murah dibandingkan dengan terapi ligasi (Cipoletta, Zambelli, Bianco, De Grazia, Meucci, & Lupinacci, 2009).

3.2.7 Pengelolaan Pencegahan Perdarahan Berulang Dengan tingkat rekurensi tinggi, pasien yang masih dapat bertahan karena perdarahan varises akut harus mendapat terapi untuk mencegah rekurensi sebelum pasien dipulangkan dari rumah sakit (Garcia-Tsao & Bosch, 2010). Regimen Penghambat Propanolol Dosis Target Durasi Tindak Lanjut Pastikan target frekuensi nadi tercapai setiap pasien kontrol, tidak membutuhkan tindak lanjut endoskopi Pastikan target frekuensi nadi tercapai setiap pasien kontrol, tidak membutuhkan tindak lanjut endoskopi Surveillans endoskopi pertama 1-3 bulan, setelah obliterasi, lalu setiap 6-12 bulan Pastikan kepatuhan regimen pengobatan setiap kedatangan, tidak membutuhkan tindak lanjut endoskopi.

Mulai 20 mg Ditingkatkan sampai Tidak per oral dosis maksimal yang ditentukan 2x/hari dapat ditoleransi atau sampai frekuensi nadi 55 x/menit

Nadolol

Mulai 40 mg Ditingkatkan sampai Tidak per oral dosis maksimal yang ditentukan 1x/hari dapat ditoleransi atau sampai frekuensi nadi 55 x/menit

Ligasi Varises Ligasi setiap Varises terobliterasi Endoskopi 2-4 minggu

2-4 sesi

Isosorbid Mononitrat digabung dengan penghambat (Propanolol/Nado lol)#

10 mg per oral setiap malam dengan peningkatan bertahap hingga maksimun 20 mg 2x/hari

Ditingkatkan sampai Tidak dosis maksimal yang ditentukan dapat ditoleransi dengan tekanan darah 95 mmHg

33

* Hanya satu penghambat-b dengan ligasi yang sebaiknya digunakan. Terapi yang tidak digunakan untuk pencegahan tahap pertama perdarahan varises berulang adalah penghambat-b nonselektif saja, skleroterapi varises endoskopi, ligasi varises endoskopi saja, dan ligasi varises endoskopi dengan skleroterapi varises endoskopi. # Terapi ini sedang diteliti. Direkomendasikan pada pasien yang tidak dapat dilakukan ligasi.

Terapi farmakologis kombinasi (penghambat nonselektif ditambah nitrat) atau kombinasi ligasi varises endoskopi ditambah terapi obat perlu diberikan karena tingkat kekambuhan yang tinggi, walaupun efek samping menjadi lebih tinggi dibandingkan terapi tunggal. Terapi tunggal hanya direkomendasikan untuk profilaksis primer. Kedua cara tersebut dibandingkan dalam suatu randomized controlled trial dan hasilnya menunjukkan adanya penurunan perdarahan berulang varises yang bermakna pada kombinasi ligasi varises dengan endoskopi dan terapi obat (penghambat beta nonselektif ditambah nitrat) dibandingkan terapi obat saja. Angka terjadinya perdarahan dari tempat lain, seperti dari ulkus esofagus yang diinduksi oleh ligasi varises, tidak berbeda bermakna (Garcia-Tsao & Bosch, 2010). Kesulitan pemberian terapi farmakologis untuk profilaksis sekunder VGE adalah intoleransi pasien terhadap obat, ketidak patuhan pasien, dan kurangnya bukti (Cheung, Wong, Zandieh, Leung, Lee, & Ramji, 2006). Intoleransi pasien terhadap obat tertentu perlu mendapatkan perhatian penting jika pasien mengeluhkan hal yang berhubungan dengan efek samping. Selain itu, pasien juga perlu diberikan edukasi untuk kontrol teratur dan minum obat secara rutin. Risiko terjadinya perdarahan berulang perlu dipaparkan secara jelas, terutama jika pasien tidak melakukan terapi sesuai dengan petunjuk dokter. Lo (Lo, 2006) membuat algoritme sederhana untuk pencegahan perdarahan berulang pada VGE. Lo juga menyarankan jika pasien menyandang sirosis hati dengan kelas Child-Pugh kelas C dengan perdarahan varises berulang, sebaiknya direncanakan transplantasi hati. Untuk pasien dengan perdarahan

34

berulang yang terkontrol, tes penyaring karsinoma hepatoseluler sebaiknya dilakukan.

Gambar 1. Algoritme pencegahan perdarahan berulang VGE. ISMN (isosorbid mononitrat); EVL (ligasi varises endoskopi); TIPS (transjugular intrahepatic portosystemic stent shunt) (Lo, 2006). Bila dibandingkan terapi kombinasi ligasi dengan terlipresin yang dibandingkan dengan terlipresin saja. Penelitiannya mendapatkan bahwa kombinasi tersebut menurunkan kejadian perdarahan berulang dini, mengurangi kegagalan tata laksana awal, tanpa memberikan efek samping yang meningkat secara bermakna, serta menurunkan kebutuhan jumlah darah untuk transfuse (Lo, Chen, Wang, Lin, Chan, & Tsai, 2009). Dari pendapat yang lain dikatakan dosis terlipressin yang diberikan terlalu rendah, hanya 1 mg setiap 6 jam. Mungkin bila dosis dinaikkan akan menurunkan insidens perdarahan berulang dan membuat perbedaan dengan terapi kombinasi semakin kecil (Salerno & Cazzaniga, 2009). Metaanalisis yang dilakukan pada penelitian lain menunjukkan angka terjadinya perdarahan berulang (dari varises maupun sumber lain) lebih rendah dengan kombinasi terapi endoskopi dan terapi obat dibandingkan dengan salah satu terapi saja, tetapi angka survival masih belum jelas. Terapi kombinasi juga menurunkan mortalitas tetapi hasilnya kurang dapat dipercaya karena kematian

35

dapat disebabkan bukan oleh hipertensi porta dan varises (Gonzales, Zamora, Gomez-Camarero, Molinero, Banares, & Albillos, 2008). Pada pasien yang tidak dapat dilakukan ligasi varises, penghambat nonselektif ditambah nitrat perlu diberikan untuk memaksimalkan penurunan tekanan porta, walaupun terapi kombinasi ini belum direkomendasikan (GarciaTsao & Bosch, 2010). Hal tersebut didukung oleh penelitian lain yang memperlihatkan tidak adanya perbedaan yang bermakna dalam hal kejadian perdarahan berulang pada pasien yang diberikan penghambat nonselektif dan nitrat saja dibandingan dengan obat tersebut ditambah ligasi. Sebagai tambahan, kemungkinan terjadinya perdarahan berulang akibat varises lebih rendah pada terapi ligasi dan obat dibandingkan obat saja, tetapi perlu dipertimbangkan bahwa dengan memberikan kombinasi terapi ligasi dan obat lebih banyak efek samping yang akan timbul. Pasien juga membutuhkan perawatan yang lebih lama (terutama jika terjadi perdarahan akibat ulkus) dan biaya menjadi jauh lebih besar (GarciaPagan, Villanueva, Albillos, Banares, Morillas, & Abraldes, 2009). Pada pasien yang tetap mengalami perdarahan berulang walaupun telah dilakukan ligasi serta obat dengan dosis dan jadwal yang direkomendasikan perlu dipikirkan penempatan TIPS perkutan atau pembentukan shunt dengan bedah. Baik TIPS perkutan maupun pembedahan memiliki efektifitas yang sama (GarciaTsao & Bosch, 2010). Bila dibandingkan dengan terapi endoskopi, TIPS lebih efektif untuk mencegah perdarahan berulang serta pembedahan untuk membuat shunt lebih efektif dari skleroterapi endoskopi. Tetapi, keduanya belum terbukti meningkatkan survival dan keduanya berkaitan dengan risiko ensefalopati yang tinggi (Dib, Oberti, & Cales, 2006). Revisi penelitian TIPS perlu lebih sering dilakukan untuk mengatasi penggunaan terkini dengan coated stent yang mempunyai angka oklusi yang lebih rendah secara bermakna. Pemilihan antara TIPS dan pembedahan tergantung ahli setempat dan permintaan pasien. (GarciaTsao & Bosch, 2010). Pada penelitian randomized controlled trial yang membandingkan antara TIPS dengan terapi obat (propanolol+ isosorbide-5-mononitrate) dan

mendapatkan perdarahan berulang selama 15 bulan terjadi pada 13% pasien

36

dengan TIPS dan 39% pasien dengan terapi obat. Angka survival pada kedua perlakuan sebesar 72%. Beban biaya dua kali lebih besar pada pasien dengan TIPS (Escorsell, Banares, Garcia-Pagan, Gilabert, Moitinho, & Piqueras, 2002). Panduan dari American Association for the Study of Liver Diseases dan American College of Gastroenterology merekomendasikan terapi untuk mencegah perdarahan varises berulang pada pasien sirosis hati yang telah mengalami perdarahan VGE. Kombinasi yang disarankan adalah penghambat nonselektif ditambah ligasi varises. Penghambat nonselektif perlu disesuaikan untuk dosis maksimal yang dapat ditoleransi seperti pada Tabel 3. Ligasi varises sebaiknya diulang setiap 1-2 minggu sampai varises hilang dengan pemeriksaan endoskopi dan kembali dilakukan 1-3 bulan setelah varises hilang serta setiap 6-12 bulan untuk memantau terjadinya varises berulang (Garcia-Tsao, Sanyal, Grace, & Carey, 2007). Rekomendasi di atas berlaku untuk mencegah perdarahan berulang pada pasien yang belum mendapat profilaksis primer sebelumnya. Jika profilaksis primer menggunakan penghambat dengan dosis yang sesuai gagal, penghambat tidak boleh dilanjutkan sebagai terapi tunggal dan ligasi varises sebaiknya dilakukan. Jika dosis penghambat tidak sesuai, optimalisasi dosis atau ligasi varises dapat dilakukan. Bila ligasi gagal sebagai profilaksis, TIPS dapat menjadi pilihan berikut. Transplantasi hati dapat dipikirkan pada semua kasus, khususnya pasien dengan sirosis berat (Child kelas B atau C) (Dib, Oberti, & Cales, 2006). Baveno I sampai V merupakan lokakarya yang berfokus pada perdarahan varises dan hipertensi porta. Baveno V diadakan pada tahun 2010 dan merupakan konsensus terbaru. Konsensus Baveno V merekomendasikan hal yang sama dengan panduan dari American Association for the Study of Liver Diseases dan American College of Gastroenterology bahwa terapi kombinasi penghambat nonselektif dan ligasi varises menjadi pilihan terbaik. Namun sebagai tambahan, Baveno V juga merekomendasikan penambahan ISMN pada penghambat nonselektif terutama pada pasien yang menolak atau tidak dapat dilakukan ligasi. Tetapi jika pasien mempunyai kontraindikasi penghambat nonselektif, ligasi dapat menjadi pilihan utama. (Franchis & Faculty, 2010)

37

Konsensus Baveno V juga menjelaskan definisi dan kriteria pro-filaksis sekunder dikatakan gagal. Gagal terhadap pencegahan perdarahan berulang didefinisikan sebagai episode tunggal perdarahan berulang yang bermakna secara klinis yang berasal dari hipertensi porta setelah hari ke-5. Perdarahan berulang yang bermakna tersebut adalah melena berulang atau hematemesis yang mengakibatkan salah satu hal berikut: masuk ke rumah sakit, transfusi darah, Hb turun 3 g/dL, atau kematian dalam enam minggu (Franchis & Faculty, 2010). Terapi tambahan seperti antasid dan penghambat pompa proton mungkin dapat berguna pada pasien sirosis hati karena ulkus peptikum dan refluks esofagitis merupakan salah satu penyebab perdarahan pada saluran cerna bagian atas. Refluks asam lambung mungkin dapat menyebabkan ruptur varises karena supresi yang kuat dengan penggunaan proton pump inhibitor dapat menurunkan angka rupture varises esophagus dengan jumlah yang signifikan. Penggunaan H2 Blocker tidak memiliki efek sebaik penggunaan proton pump inhibitor. Ini mungkin disebakan adanya toleransi yang terbentuk untuk efek antasida pada reseptor antagonis histamine akibat penggunaan dalam waktu lama. Karena itu penggunaan proton pump inhibitor lebih disukai daripada H2 blocker (Okamoto, et al., 2008). Pada RSUD AWS, terdapat prosedur tetap penatalaksanaan pasien varises esophagus post ligasi yakni (1) Puasa 4 jam, (2) Diet Cair/susu 24 jam, (3) Diet Bubur Saring 3x24 jam, (4) Diet Bubur biasa 3x24 jam (5) Injeksi As. Tranexamat 500mg/8jam (6) Vit K 1 amp/12 jam (7) Bed Rest, dilarang mengejan, dilarang angkat berat.

38

DAFTAR PUSTAKA Alatsakis, M., Ballas, K., Pavlidis, T., Psarras, K., Rafailidis, S., TzioufaAsimakopoulou, V., et al. (2009). Early Propanolol Administration Does Not Prevent development of Esophageal Varices in Cirrhotic Rats. European Surgical Research , 11-16. Bosch, J., & Garcia-Pagan, J. (2003). Prevention of Variceal Rebleeding. Lancet 952-954. Cheng, L., Wang, Z., Li, C., Cai, F., Huang, Q., & Linghu, E. (2007). Treatment of gastric varices by endoscopic schlerotherapy using butyl cyanoacrylate: 10 years experience of 645 cases. China Medical Journal , 2081-2085. Cheung, J., Wong, W., Zandieh, I., Leung, Y., Lee, S., & Ramji, A. (2006). Acute management and secondary prophylaxis of esophageal variceal bleeding: A western Canadian survey. Can J Gastroenterol , 531-534. Cipoletta, L., Zambelli, A., Bianco, M., De Grazia, F., Meucci, C., & Lupinacci, G. (2009). Acrylate glue injection for acutely bleeding oesophageal varices: a prospective cohort study. Dig Liver Dis , 1729-1734. Dib, N., Oberti, F., & Cales, P. (2006). Current Management of The Complications of Portal Hypeertension: Variceal Bleeding and Ascites. CMAJ , 1433-1443. Escorsell, A., Banares, R., Garcia-Pagan, J., Gilabert, R., Moitinho, E., & Piqueras, B. (2002). TIPS versus drug therapy in preventing variceal rebleeding in advanced cirrhosis: a randomizad controlled trial. Hepatology , 385-392. Franchis, R., & Faculty, T. B. (2010). Revising consensus in portal hypertensio: Report of the Baveno V consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension. Hepatology , 762-768. Garcia-Pagan, J., Villanueva, C., Albillos, A., Banares, R., Morillas, R., & Abraldes, J. (2009). Nadolol plus isosorbide mononitrate alone or associated with band ligation in the prevention of recurrent bleeding: a multicentre randomised controlled trial. Gut , 1144-1150.

50

Garcia-Tsao, G., & Bosch, J. (2010). Management of Varices and Variceal Hemorrhage in Cirrhosis. N Engl J Med , 823-832. Garcia-Tsao, G., Sanyal, A., Grace, N., & Carey, W. (2007). Prevention and Mahagement of Gastroesophageal Varices and Variceal Hemorrhage in Cirrhosis. Hepatology , 922-938. Gentile, I., & Thabut, D. (2012). Noninvasive prediction of oesophageal varices : as simple as blood count ? Liver International , 1091-1093. Gonzales, R., Zamora, J., Gomez-Camarero, J., Molinero, L., Banares, R., & Albillos, A. (2008). Meta-analysis: combination endoscopic and drug. Ann Intern Med , 109-122. Hidayat, S., Djojoningrat, D., Akbar, N., & Sabarinah. (2004). Risk Factors for Recurrent Upper Gastrointestinal Tract Bleeding After Esophageal Varices Ligation on Patients with Liver Cirrhosis. The Indonesian Journal of Gastroenterohepatology Hepatology and Digestive Endoscopy , 79-88. Kusumobroto, H., Adi, P., & Setiawan, P. (2007). Panduan Penatalaksanaan Perdarahan Varises Pada Sirosis Hati. Surabaya: Perkumpulan

Gastroenterologi Indonesia. Lee, J., Yoon, J., Myung, S., Keam, B., Kim, B., Chung, G., et al. (2008). Complete Blood Count Reflects The Degree Of Oesophageal Varices and Liver Fibrosis in Virus Related Chronic Liver Disease Patient. Journal Of Viral Hepatitis , 444-452. Lee, S., Lee, T., & Chang, C. (2009). Independent Factors Associated With Recurrent Bleeding in Cirrhotic Patients With Esophageal Variceal Hemorrhage. Dig Dis Sci , 1128-1134. Lo, G. (2006). Prevention of Esophageal Variceal Rebleeding. J Chin Med Assoc , 553-560. Lo, G., Chen, W., Wang, H., Lin, C., Chan, H., & Tsai, W. (2009). Low-dose terlipressin plus banding ligation versus low-dose terlipressin alone in the prevention of very early rebleeding of oesophageal varices. Gut , 12751280.

51

Nidegger, D., Ragot, S., Berthelemy, P., Masliah, C., Pilette, C., & Martin, T. (2003). Cirhhosis and Bleeding: The Need for Very Early Management. Journal of Hepatology , 509-514. Okamoto, E., Amano, Y., Fukuhara, H., Furuta, K., Miyake, T., Sato, S., et al. (2008). Does Gastroesophageal Reflux Have an Influence on Bleeding from Esophageal Varices? Journal of Gastroenterology , 803-808. Perz, J., Armstrong, G., Farrington, L., Hutin, Y., & Bell, B. (2006). The Contributions of Hepatitis B Virus dan Hepatitis C Virus in Infections to Cirrhosis and Primary Liver Cancer Worlwide. Hepatology , 529-538. Price, S. A., & Wilson, L. M. (2006). Patofisiologi: Konsep Klinis Proses-Proses Penyakit. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC. Salerno, F., & Cazzaniga, M. (2009). Prevention of early variceal rebleeding adding banding to terlipressin therapy. Gut , 1182-1183. Sjaifoelah, N. (1996). Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jakarta: Balai Penerbit FK-UI. Starr, P., & Rainess, D. (2011). Cirrhosis: Diagnosis, Management and Prevention. American Family Physician , 1353-1359. Sulaiman, H., Julitasari, Srie, A., Rustam, M., Melani, W., & Corwin, A. (1995). Prevalence of Hepatitis B and C Viruses in Healthy Indonesian Blood Donors. Trans R Soc Trop Med Hyg , 167-170. Tjokroprawiro, A., Setiawan, P. B., Santoso, D., & Soegiarto, G. (2009). Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Universitas Airlangga. Surabaya: Airlangga Press. Wang, Y. D., Ye, H., Ye, Z. Y., Zhu, Y. W., Xie, Z. J., Zhu, J. H., et al. (2008). Laparoscopic Splenectomy And Azygoportal Disconnection for Bleeding Varices With Hypersplenism. Journal of Laparoendoscopic and Advanced Surgical Techniques , 37-41. Wang, Y., Cheng, L., Li, N., Wu, K., Zhai, J., & Wang, Y. (2009). Study of glue extrusion after endoscopic N-butyl-2-cyanoacrylate injection on gastric variceal bleeding. World J Gastroeneterology , 4945-4951.

52

WHO. (2011). Viral Hepatitis in The WHO South-East Asia Region. New Delhi: WHO. Widjaja, F. F., & Karjadi, T. (2011). Pencegahan Perdarahan Berulang Pada Pasien Sirosis Hati. Indonesian Medical Association , 417-424.

53