HUBUNGAN STRUKTUR,

HUBUNGAN STRUKTUR,
SIFAT KIMIA FISIKA DENGAN
SIFAT KIMIA FISIKA DENGAN
PROSES ABSORPSI, DISTRIBUSI
PROSES ABSORPSI, DISTRIBUSI
DAN EKSKRESI OBAT
DAN EKSKRESI OBAT
Oleh:
Siswandono
LaboratoriumKimiaMedisinal
Proses absorpsi dan distribusi obat
Absorpsi
Distribusi
m.b.
m.b. m.b. (membran biologis)
O
O O O + R
(OR)
+
+ +
P
P
P (Protein)
(OP) (OP)
(OP)
Respons
biologis
Cairan intra-
vaskular
Cairan inter-
stisial
Cairan inter-
seluler
Obat
Reseptor
Kompleks
Fasa-fasa penting dalam kerja obat
Pabrikasi
Saluran cerna
Bentuk sediaan
Peredaran darah
Obat bebas
Jaringan
Protein plasma
Reseptor
Metabolisme Ekskresi
(Depo)
per oral, rektal
(pemecahan bentuk sediaan dan terlarutnya obat aktif)
per i.m.
per i.v.
Absorpsi
(ketersediaan hayati)
Respons biologis
bioinaktivasi
bioaktivasi
- Fasa farmasetik
- Fasa farmakodinamik - Fasa farmakokinetik (ADME)
(formulasi, dosis)
Toksisitas
Hubungan perubahan pH dengan % bentuk molekul
Bentuk mol. obat mudah larut dalamlemak mudah
menembus membran biologis jumlah yang berinteraksi
dengan reseptor besar aktivitas biologis besar pula
1 2 3 4
5 6 7
8
9 10
Asam lemah
Basa lemah
pH
% Bentuk
Molekul
100
50
Absorpsi Obat melalui Saluran Cerna
Distribusi teoritis senyawa amin aromatik
(AR-NH
2
, pKa = 4,0) dalam saluran cerna
Lemak
membran
Lambung
Usus
(pH = 1 - 3)
(pH =5 - 8)
P l a s m a
( pH =7,4)
Ar-NH
2
Ar-NH
2
Ar-NH
3
+
Ar-NH
3
+
Ar-NH
2
Ar-NH
2
Ar-NH
2
Ar-NH
3
+
per oral
Hubungan pKa dengan fraksi obat terionisasi (C
i
) dan yang
tidak terionisasi (bentuk molekul = C
u
) dinyatakan melalui
persamaan Henderson-Hasselbalch :
Untuk asamlemah :
pKa = pH + log C
u
/C
i
Contoh :
RCOOH RCOO
-
+ H
+
pKa = pH + log (RCOOH)/(RCOO
-
)
Untuk basa lemah :
pKa = pH + log C
i
/C
u
Contoh :
RNH
3
+
RNH
2
+ H
+
pKa = pH + log (RNH
3
+
)/(RNH
2
)
Perbandingan Perbandingan absorpsi absorpsi beberapa beberapa obat obat yang yang bersifat bersifat asam asam
atau atau basa basa pada pada berbagai berbagai pH pH di di lambung lambung dan dan usus usus halus halus tikus tikus
Obat pKa
pH 1 pH 8 pH 4 pH 8
Asam
Asam salisilat 3,0 61 13 64 10
Asetosal 3,5 35 - 41 -
Tiopental 7,6 46 34 - -
Fenol 9,9 40 40 - -
Asam benzoat 4,2 - - 62 5
Asam sulfonat - 0 0 0 0
Basa
Anilin 4,6 6 56 40 61
p-Toluidin 5,3 0 47 30 64
Aminopirin 5,0 - - 21 52
Kuinin 8,4 - 18 9 54
Benzalkonium klorida - 0 0 0 0
% Absorpsi
Lambung Tikus Usus Halus Tikus
Hubungan koefisien partisi kloroform/air (P) dan
prosen absorpsi bentuk molekul beberapa
senyawa asam dan basa
Nama Obat P*) % Absorpsi
Tiopental 100 67
Anilin 26,4 54
Asetanilid 7,6 43
Asetosal 2,0 21
Asam barbiturat 0,008 5
Manitol < 0,002 < 2
P , Kelarutan dalamlemak
Absorbsi bentuk molekul
Interaksi Obat dengan Biopolimer
mempengaruhi awal kerja, masa kerja dan besar efek
biologis obat
Interaksi Tidak Khas
Interaksi Khas
Interaksi tidak khas
interaksi obat dengan biopolimer
hasilnya tidak memberikan efek yang berlangsung lama
tidak terjadi perubahan struktur mol. obat / biopolimer
bersifat reversibel
ikatan kimia yang terlibat kekuatannya relatif lemah
tidak menghasilkan respons biologis.
Interaksi
Interaksi
Obat
Obat
dengan
dengan
Protein
Protein
Sifat reversibel.
Ikatan kimia yang terlibat : ikatan-ikatan ion, hidrogen,
hidrofob dan ikatan van der Waals.
6,5 % komposisi darah protein, 50 % dari protein
albumin, BM 69.000, bersifat amfoter, pH isoelektrik < pH
fisiologis (7,4) dalam darah bermuatan negatif. Albumin
mengandung ion Zwitter (gugus NH
3
+
dan COO
-
) dapat
berinteraksi dengan kation dan anion obat.
Kadar obat bebas dalam darah berkaitan dengan kadar obat
yang terikat oleh protein plasma.
Bila protein plasma telah jenuh, obat bebas dalam cairan
darah berinteraksi dengan reseptor respons biologis (+).
Bila kadar obat bebas dalam darah , kompleks obat-protein
plasma terurai dan obat bebas kembali ke plasma darah.
Untuk berinteraksi dengan protein plasma, molekul obat
harus mempunyai struktur dengan derajat kekhasan
tinggi.
Contoh :
Analog tiroksin, untuk dapat bergabung secara maksimal
dengan albumin plasma, strukturnya harus mempunyai :
a. struktur inti difenileter,
b. empat atom iodida pada posisi 3,5 dan 3',5',
c. gugus hidroksil fenol bebas,
d. rantai samping alanin atau gugus anion yang terpisah
dengan tiga atom C dari inti aromatik.
Bila salah satu keempat syarat di atas tidak dipenuhi
penggabungan analog tiroksin dengan albumin plasma
Hubungan
Hubungan
struktur
struktur
analog
analog
tiroksin
tiroksin
dengan
dengan
penggabungan
penggabungan
albumin plasma
albumin plasma
No.
R 3,5 3,5 R Tetapan
Penggabungan
Persyaratan
1
H I, I I, I CH2-CH(NH2)-COOH 500 a, b, c, d (+)
2
H I, I I, I
CH2-CH2-COOH
160 a, b, c, d (+)
3
H I, I I, I
CH2-COOH
100 d (-)
4
H I, I I, I COOH 72 d (-)
5
H I, I I, I
CH2-CH2-NH2
32 d (-)
6
CH3
I, I I, I
CH2-CH(NH2)-COOH
20 c (-)
7
H Cl, Cl Cl, Cl
CH2-CH(NH2)-COOH
23 b (-)
8
H I, H I, I
CH2-CH(NH2)-COOH
24 b (-)
9
H H, H I, I
CH2-CH(NH2)-COOH
6 b (-)
10
H H, H H, H
CH2-CH(NH2)-COOH
660 b (-)
Struktur umum :
O
O R
R'
3
5
3'
5'
Fungsi kompleks obat-protein :
1. Transpor senyawa biologis, contoh : pengangkutan O
2
oleh
hemoglobin, Fe oleh transferin dan Cu oleh seruloplasmin.
2. Detoksifikasi keracunan logam berat, contoh : pada keracunan Hg,
Hg diikat secara kuat oleh gugus SH protein sehingga efek toksisnya
dapat dinetralkan.
3. Meningkatkan absorpsi obat, contoh : dikumarol diabsorpsi dengan
baik di usus karena dalam darah obat diadsorpsi secara kuat oleh
protein plasma.
4. Mempengaruhi sistem distribusi obat membatasi interaksi obat
dengan reseptor, menghambat metabolisme dan ekskresi obat
memperpanjang masa kerja obat.
Contoh : suramin, obat antitripanosoma, dosis tunggal diberikan
secara I.V., mencegah serangan penyakit tidur selama 2-3 bulan,
karena ukuran molekul besar tidak dapat melewati filtrasi
glomerulus dan ikatan kompleks suramin-protein plasma cukup kuat
kompleks terdisosiasi dengan lambat, melepas obat bebas sedikit
demi sedikit.
Interaksi Obat dengan Jaringan
Obat dapat berinteraksi dengan jaringan membentuk
depo di luar plasma darah
Contoh : Klorpromazin, kadar dalam jaringan otak dan
plasma darah (501 : 11)
Kuinakrin (Atebrin), antimalaria, kadar total obat dalam jaringan
hati 2000 x > protein plasma, setelah 4 jam pemberian per oral.
Jaringan otak
Obat bebas = 1
Obat terikat = 500
Plasma darah
Obat bebas = 1
Obat terikat = 10
Total = 11 Total = 501
Membran lemak
Selektif
permeabel
Pengikatan obat oleh protein plasma dan jaringan dapat
memberi penjelasan mengapa kadar total obat yang tinggi
dalamdarah belumtentu mempunyai keefektifan yang tinggi.
Respons biologis ditentukan oleh kadar obat bebas dalam
darah dan bukan kadar total obat dalamdarah.
Darah
Jaringan Darah Jaringan
Obat bebas
Obat terikat
Kadar
total
Obat A Obat B
KEM
Interaksi Obat dengan Asam Nukleat
Obat tertentu dapat berinteraksi dengan asam nukleat dan terikat secara
reversibel pada asam ribosa nukleat (ARN), asam deoksiribosa nukleat
(ADN) atau nukleotida inti sel.
Contoh : Kuinakrin, terikat pada asam nukleat dengan kuat sehingga
untuk mencapai secara cepat kadar kemoterapetik harus diberikan dosis
awal yang besar.
Interaksi Obat dengan Jaringan Lemak
Kelarutan dalamlemak dapat berpengaruh terhadap aktivitas obat.
Contoh : Tiopental (pKa = 7,6), nilai P lemak/air = 100 (log P = 2). Dalam
plasma darah (pH = 7,4), terdapat dalam bentuk mol. 50 %
kelarutan dalam lemak besar. Pemberian dosis tunggal secara I.V., obat
cepat didistribusikan ke jaringan otak (SSP) terjadi efek anestesi
(awal kerja obat cepat). Tiopental juga cepat terakumulasi dalam depo
lemak kadar obat dalam plasma drastis. Untuk mencapai
kesetimbangan, tiopental pada jaringan otak masuk kembali ke plasma
darah kadar anestesi tidak tercapai lagi (masa kerja obat singkat).
Pengaruh Lain-lain dari Interaksi Tidak Khas
Afinitas terhadap tempat pengikatan (binding site) tiap obat berbeda-beda
terjadi persaingan antar molekul obat atau antara molekul obat dengan
bahan normal tubuh dalammemperebutkan tempat pengikatan.
Albumin
Obat A
Obat B
Obat A bebas
+
Afinitas obat B terhadap albumin >obat A
Contoh:
1. Turunan fenilbutazon, kumarin dan asam salisilat dapat mendesak
turunan sulfonamida dari ikatannya dengan albumin. Sulfonamida
yang terbebaskan menimbulkan efek antibakteri lebih lanjut.
2. Asam salisilat dosis tinggi dapat mendesak tiroksin dari ikatannya
dengan protein plasma. Tiroksin yang terbebaskan berinteraksi
dengan reseptor dan menimbulkan respons biologis.