15/12/2011

1
STIMULAN & PENGHAMBAT
SISTEM KOLINERGIK &
ADRENERGIK
1
Sistem Saraf Perifer
2
Efektor
The efektor SS Somatik (SSS) adalah otot
skeletal
The efektor SS Otonom (SSO) adalah otot
jantung, otot polos dan kelenjar
3
Jalur penghantaran
Axon SS Somatik sangat ter-myelinasi dari CNS
sampai efektor
Axon SSO terdiri dari dua rantai
Neuron preganglion (pertama) kaya myelin
Neuron ganglion (kedua) menuju ke arah organ
efektor
4
15/12/2011
2
Efek Neurotransmitter
Semua neuron somatik melepaskan Acetylcholine
(ACh), yang mempunyai efek eksitasi
Pada SSO:
Serabut Preganglion melepaskan ACh
Serabut Postganglioni melepaskan norepinephrine atau
Ach, efeknya baik stimulasi atau penghambatan
Efek SSO pada organ targer tergantung pada
neurotransmitter yang dilepaskan dan tipe reseptor di
efektor
5
Sistem Saraf Otonom
Sebagian besar organ dalam disarafi oleh sistem
simpatik dan parasimpatik
Hal ini menghasilkan antagonisme yang
mengontrol aktivitas organ dalam
Sistem simpatik meningkatkan detak jantung &
laju pernafasan, menghambat digesti & eliminasi
Sistem parasimpatik menurunkan detak jantung
& laju pernafasan, memungkinkan digestik &
sekresi untuk eliminasi
6
Reseptor Kolinergik
Dua jenis reseptor yang megikat ACh, yaitu
nikotinik dan muskarinik
Diberi nama demikian karena senyawa yang
berikatan pada reseptor tersebut dan
memberi efek mirip dengan ACh
7
Reseptor Nikotinik
Reseptor Nikotinik ditemukan di:
Motor end plates (target somatic)
Semua neuron ganglionik baik sistem simpatik
maupun parasimpatik
Sel produsen hormon di medulla adrenal
Efek ACh yang berikatan pada reseptor
nikotinik selalu stimulatori
8
15/12/2011
3
Reseptor Muskarinik
Reseptor Muskarinik terdapat di semua sel
efektor yang distimulus oleh serabut kolinergik
postganglionik
Efek akibat pengikatan ACh :
Dapar inhibisi atau eksitasi
Tergantung tipe reseptor dan organ target
9
Reseptor Adrenergik
Ada dua jenis reseptor adrenergik, yaitu alpha
dan beta
Masing-masing tipe punya 2 atau 3 subklas
(
1
,
2
,
1
,
2
,
3
)
Efek pengikatan NE (norepinefrin) pada:
receptor : umumnya stimulatori
receptor : umumnya inhibisi
Perkecualian NE berikatan pada receptor si
jantung memberi efek stimulatori
10
11
Respon organ efektor
12
15/12/2011
4
Respon organ efektor
13
Respon organ efektor
14
Respon organ efektor
15
Sistem Kolinergik
Ach bisa berikatan pada reseptor nikotinik
maupun muskarinik, tapi nikotin dan muskarin
hanya berikatan pada reseptornya.
16
15/12/2011
5
Agonis Kolinergik
Peningkatan stimulasi reseptor Ach dapat dicapai
dengan 2 cara:
Ikatan pada reseptor Ach (nikotinik &
muskarinik) agonis langsung
Penghambatan AChE (asetilkolinesterase)
agonis tak langsung
17
Biosintesis ACh
18
Biosintesis dan metabolisme ACh
19
Agonis Kolinergik
Asetilkolin : aktif terhadap nikotinik dan muskarinik
cepat terhidrolisis tidak untuk terapi
Metacholin : dihidrolisis lebih lambat karena efek halangan
sterik oleh gugus -metil
aktif terhadap muskarinik (jarang digunakan)
Carbachol : dihidrolisis lambat (karena gugus karbamat)
Digunakan pada glaukoma untuk menurunkan
tekanan intraokuler
Betanechol: Efek lebih lama (karena halangan sterik & karbamat)
Digunakan untuk stimulasi saluran cerna & saluran
urin pasca operasi
20
15/12/2011
6
Hubungan Struktur Aktivtas Agonis Kolinergik
Modifikasi struktural yang utama :
Perubahan gugus amonium kuarterner
Perubahan rantai etilen
Perubahan gugus ester
Pembentukan analog siklis
21
Gugus Amonium
Salah satu metil dapat digantikan dengan
gugus yang lebih besar
Tetapi modifikasi seperti itu dapat
menurunkan aktivitas secara drastis
Contoh : analog dimetiletil aktivitas hanya
25% dibanding Ach
Substitusi dengan gugus yang lebih besar atau
terhadap lebih dari satu metil dapat
meniadakan aktivitas
22
Gugus Amonium
Muatan juga penting untuk aktivitas
Contoh: isoster karbon tak bermuatan (3,3-
dimetilbutilasetat) hanya punya aktivitas 0,003%
Tetapi amin tersier (pilokarpin, arecolin) aktif
karenapada pH fisiologis, amina-amina ini terprotonasi
sehingga bermuatan
23
Rantai Etilen
Bagian molekul ini menjamin jarak yang tepat antara
gugus amonium dengan gugug ester penting untuk
pengikatan yang efektif dengan reseptor
Peningkatan panjang rantai menghasilkan penurunan
aktivitas yang bermakna
Percabangan rantai hanya memungkinkan untuk
substituen metil
Substitusi dengan -metil (metacholin) menunjukkan
aktivitas muskarining, substitusi dengan -metil
menunjukkan aktivitas
nikotinik
24
15/12/2011
7
Gugus Ester
Ester aromatis yang besar menunjukkan efek
antagonis
Penggantian yang paling bermanfaat adalah dengan
gugus karbamat (ex. Carbachol) menjadi sangat aktif
karena mengurangi hidrolisis.
25
Analog siklik
Analog siklik ACH dengan aktivitas muskarinik meliputi
berbagai senyawa bahan alam, seperti muscarine,
pilocarpine, dan arecoline
Dioxolane juga menunjukkan aktivitas kuat sebagai
agonis muskarinik
26
Senyawa Antikolinesterase
Senyawa-senyawa ini menghambat AChE
menyebabkan tingginya kadar Ach di sinaps efek
agonis.
Physostigmine (eserine) merupakan senyawa bahan
alam kelompok ini (diisolasi dari biji Calabar)
27
Senyawa Antikolinesterase
Physostigmine bekerja menginaktifkan AChE secara
reversibel melalui mekanisme hirolisis normal oleh
enzim.
Tetapi intermediat karbamoil (analog dengan intermedia
asil) lebih stabil terhadaop hidrolisis sehingga recovery
activitas enzim berjalan lambat.
28
15/12/2011
8
29 30
Senyawa Antichlolinesterase
Analog Physostigmine lain : neostigmine.
Keuntungan neostigmine : lebih stabil terhadap
hidrolisis (peningkatan efek induksi donor elektron pada
gugus karbonil karena adanya tambahan N-metil)
Selain itu juga tidak bisa menembus sawar darah otak
karena pusat muatan positif pada amonium kuarterner
31
Senyawa Pemblok Kolinergik
Sinaps kolinergik perifer (selain ujung neuromuskuler)
adalah muskarinik
Obat yang menghambat interaksi Ach dengan reseptor
Ach merupakan pemblok kolinergik
Perlu dibedakan antara senyawa penghambat gaglion
dengan penghambat neuromuskuler yang bekerja pada
reseptor nikotinik.
32
15/12/2011
9
Senyawa Pemblok Kolinergik
Sifat umum:
Menurunkan sekresi saliva dan cairan lambung
Menurunkan peristaltk saluran cerna & urin. Dan dilatasi
pupil
Berdasarkan aktivitas di atas, digunakan untuk terapi:
peptic ulcer (tukak lambung)
Ophthalmology
Pengobatan Parkinson (mengontrol hiperaktivitas
kolinergik)
33
Senyawa Pemblok Kolinergik
Alkaloid tropan (atropine dan scopolamine) dari Atropa
belladonna merupakan antikolinergik tertua.
Atropine digunakan untuk terapi keracunan organofosfate
(penghambat AChE)
Scopolomine digunakan secara transdermal sebagai
antiemetik pada motion sickness.
34
Senyawa Pemblok Kolinergik
Homatropine adalah analog sintetik degan durasi kerja
yang lebih pendek.
Pirenzepin merupakan inhibitor sekresi asam terapi
gastric ulcers.
Keduanya mempunyai komponen meruah pada amin
terseir juga pada daerah ester.
35
Senyawa Pemblok Neuromuskular
Bekerja pada reseptor nikotinik pada ujung
neuromuscular digunakan secara luas pada
pembedahan relaksasi otot polos.
Obat-obat ini bekerja dengan 2 kategri utama:
senyawa kompetitif (menduduki tempat yg sam
dengan ACH)
senyawa depolarisasi (menyerupai aksi ACh tapi
bertahan lama pada reseptor)
36
15/12/2011
10
Senyawa Kompetitif
Dikembangkan dari racun panah (curare) merupakan
alkaloid indol.
Yang paling terkenal:
tubocurarine.
37
Senyawa Kompetitif
Tubocurarine tidak punya gugus ester dengan 2 pusat
amonium
Jarak intramolekuler antara 2 pusat amonium (1.4 nm)
sama dengan jarak antara 2 reseptor kolinergik
awanya diduga tubocurarine terikat pada 2 reseptor &
menyelimutinya.
Sekarang diketahui salah satu gugus amonium terikat
pada sisi pengikatan anionik, sedangakan gugus
amonium lain terikat pada residu sistein protein yang
sam (0.9-1.2 nm).
38
Senyawa Kompetitif
Hal yang sama juga terjadi pada pancuronium yang jarak
antara 2 pusa amoniumnya adalah 1.1 nm.
Pada pancuronium , ada 2 molekul Ach digabungkan
menjadi molekul rigid.
39
Senyawa Depolarisasi
Senyawa sintetik dengan jarak N
+
-N
+
seperti golongan
senyawa kompetitif.
Ex. Decamethonium (deca = 10)
Succinylcholine juga contoh senyawa dengan jarak atom
N
+
-N
+
yang sama, tapi tidak semua 10 atom diantaranya
adalah karbon.
40
15/12/2011
11
Senyawa Depolarisasi
Senyawa ini terikat kuat pada reseptor dan normalnya
memic urespon yg sma dengan Ach, ex. Kontraksi otot.
Tetapi begitu efek agonis hilang, obat yang terikat
kemudian bekerja sebagai antagonis karena mencegah
interaksi Ach dengan reseptornya paralisis otot.
Decamethonium terikat terlalu kuat pada reseptor
recovery pasien tertunda
Untuk mengatasi digunakan Succinylcholine sebagai
analog softdrug.
Adanya 2 gugus ester memungkinkan hidrolisis
oleh kolinesterase durasi efek lebih pendek
41
Sistem Adrenergik
Neurotransmiter :urotransmiter : epinefrin & norepinefrin
Efek Sistem Adrenergik
Efek Prasinaps: Efek postsinaps :
Biosintesis katekolamin Aktivitas reseptor
Penyimpanan katekolamin
Metabolisme katekolamin
Reuptake katekolamin
Aktivitas reseptor
Biosintesis NE & E
15/12/2011
12
Biosintesis NE & E Reseptor Sistem Adrenergik
Reseptor
Agonis : clonidin, Antagonis : yohimbin
nafazolin
HSA Reseptor adrenergik secara umum
1. Gugus OH fenolik penting untuk aktivitas agonis
Hilangnya 3-OH : agonis dan
Hilangnya 4-OH : agonis
2. Rantai samping 2 karbon penting untuk aktivitas
3. Gugus OH alkohol dapat diganti hanya dengan gugus
amino atau hidroksi metil
4. Substituen pada N- : kalau kecil (-H, -CH3) aktivitas ,
kalau besar (-CH(CH3)2, aril) aktivitas
15/12/2011
13
Antagonis Adrenergik
Benzodioksan (piperoksan) dan quinazolin (prazosin)
punya gugus meruah pada rantai samping.
Agonis Adrenergik
Norepinefrin, aktif terhadap reseptor dan
Hilangnya 4-OH (fenilefrin, metoksamin)
meningkatkan aktivitas
Agonis Adrenergik
Isoproterenol & metoksifenamin agonis
HSA Agonis Adrenergik
1. Modifikasi cincin katekol meningkatkan aktivitas
2. Indeks 2/1 meningkat bila gugus 3-OH
disubstitusi dengan sulfonamid (soterenol),
hidroksimetil (albuterol) atau metilamino.
2. Amin tersier tidak aktif
15/12/2011
14
Terapi asma dengan Agonis 2
Asma dikarakterisasi dengan kesulitan bernafas karena
terjadi bronkokonstriksi akibat hiperreaktivitas &
inflamasi.
First-line terapi asma akut dengan menggunakan
aerosol agonis 2 short-acting (ex, terbutaline &
salbutamol), yang dengan cepat memberi efek
bronchodilatasi paru.
53
HSA Antagonis Adrenergik
1. Sistem cincin katekol dapat diganti dengan sistem
cincin lain : amida (labetalol), indol (pindolol),
benzpindolol dan naftalen (propanolol).
2. Gugus OH pada rantai samping
penting untuk aktivitas
3. Substituen pada N harus gugus
meruah (minimal isopropil)
Antagonis selektif
Propranolol merupakan -bloker pertama yg
digunakan untuk terapi penyakit kardiovaskular
(1965).
Karena tidak selektif menghambat reseptor 1
dan 2, sering memberikan efek samping sesak
nafas karena efek bronkokonstriksi dari
penghambatan reseptor 2 di saluran nafas.
Sekarang sudah banyak inhibitor selektif 1,
yaitu acebutolol, atenolol, betaxol,
bisoprolol, esmolol, dan
metoprolol.
55