Pendahuluan

Seorang remaja laki-laki bernama Hepta

berusia 21 tahun mengalami ikterus dan
oleh keluarganya dibawa ke rumah sakit
untuk dirawat. Ikterus ini ia alami sudah 1
minggu. Hasil pemeriksaan fisik tidak
menunjukkan banyak kelainan kecuali
warna kulit yang kuning dan sedikit
adanya rasa nyeri tekan pada perut
daerah kanan.

Apa sebenarnya yang terjadi pada si

Hepta ?

Sintesis dan Katabolisme

Haemoglobin

Departemen Biokimia
FK USU

Ruang Lingkup
Suksinil Ko-A + Glisin
Sintesis
Hemoglobin
Katabolisme
Bilirubin, Urobilinogen

Porfirin

Senyawa siklik yang

dibentuk dari empat cincin
pirol melalui jembatan
metenil
Cendrung mengikat logam
pada atom nitrogen cincin
pirol metaloporfirin
Beberapa metaloporfirin
yang terkonjugasi pada
protein (hemeprotein)
- Haemoglobin, mioglobin,
sitokrom, katalase,
triptopan pirolase

Sintesis Hem

Sintesis Porfirin dan Heme

Kondensasi suksinil ko-A + glisin asam

amino ketoadipat, dikatalisa ALA sintase
dan piridoksal fosfat
Asam diatas mengalami dekarboksilasi
amino levulenat /ALA, proses ini berlangsung
dimitokondria
Disitosol : 2 molekul ALA berkondensasi
porfobilinogen / PBG (mengandung 1 pirol) +
air, dikatalisa ALA dehidratase

Sintesis Porfirin dan Heme

4 molekul PBG
berkondensasi hidroksi
metil bilana (tetrapirol linier),
dikatalisa uroporfirinogen I
sintase / PBG deaminase
reaksi siklisasi spontan
uroporfirinogen (tetrapirol
siklik)
Normal : uroporfirinogen I
sintase adalah kompleks
enzym dengan
uroporfirinogen III kosintase,
yang membentuk
uroporfirinogen tipe III

Sintesis Porfirin dan Heme

Bila kompleks enzym abnormal di bentuk

uroporfirinogen tipe I

Uroporfirinogen I atau III mengalami dekarboksilasi

koproporfirinogen I atau III dengan melepas 4
molekul CO2 hingga asetat pada gugus
substituennya menjadi metil
Koproporfirinogen III kembali kemitokondria,
mengalami dekarboksilasi dan oksidasi
protoporfirinogen III, dikatalisa koproporfirinogen
oksidase

Sintesis Porfirin dan Heme

Protoporfirinogen III dioksidasi

protoporfirin III, dikatalisa
protoporfirinogen oksidase
Penggabungan besi (Fe 2+) ke
protoporfirin yang dikatalisa oleh
Heme sintase (Ferro katalase)
dalam mitokondria membentuk
heme
Porfirin tipe I dan III dibedakan
berdasar simetris-asimetrisnya
gugus substituen (asetat,
propionat, metil) pada cincin pirol
ke IV

Sintesis Hem

Sintesis Hem

Katabolisme Heme
Fisiologis : erytrosit mengalami lisis 1-2108
per jam Hb yang lisis 6 gr per hari
Haemoglobin akan lisis menjadi :
- globin : akan menjadi asam-asam
amino
- Heme besi : kembali kedepot atau
dipakai kembali dan porfirin
dirubah
menjadi senyawa
berwarna dalam sel-sel
retikuloendotel

Katabolisme heme (porfirin-besi) dikatalisis

sistem enzym Heme oksigenase besi
mengalami beberapa kali reaksi reduksi dan
oksidasi yang memerlukan NADPH dan O2
pada akhir reaksi dibebaskan Fe3+, CO,
biliverdin
Biliverdin (pigmen hijau), pada mamalia akan
direduksi oleh biliverdin reduktase rantai
metenil antara pirol III IV menjadi rantai
metilen terbentuk pigmen kuning (bilirubin)

Erytrosit lisis
Heme ikut lisis

Globin

Protein tubuh

Heme (Porfirin-Besi)
NADPH, O2

Fe3+, CO2 +

Heme oksigenase

Biliverdin
Biliverdin reduktase

Bilirubin

Unconjugated

METABOLISME BILIRUBIN
Tiap 1 gr Hb lisis membentuk 35 mg bilirubin
Perhari bilirubin dibentuk 250 350 mg,
berasal dari Hb, proses erytropoetik yang
tak efekif dan pemecahan heme-protein lain
Bilirubin dari jaringan retikuloendotel (tidak
larut) diangkut oleh albumin ke hepar
Mengalami 3 proses utama : uptake oleh
hepatosit, konjugasi diretikulum endoplasma
dan sekresi ke kandung empedu

Erytrosit lisis
Heme ikut lisis

Globin

Protein tubuh

Heme (Porfirin-Besi)
NADPH, O2

Fe3+, CO2 +

Heme oksigenase

Biliverdin
Biliverdin reduktase

Bilirubin

Unconjugated

Bilirubin = Bilirubin Unconjugated = Indirect Bilirubin

Bilirubin Conjugated
Sekresi ke usus halus
Bilirubin Conjugated Urobilinogen (>>)
Sterkobilin/ Urobilin dibuang melalui feses

Uptake bilirubin oleh hepatosit

Sedikit yang larut dalam plasma
(bilirubin tak larut) kelarutan
ditingkatkan dengan pengikatan non
kovalen pada albumin
Hanya 25 mg bilirubin /100 ml plasma
yang terikat dengan affinitas tinggi
pada albumin (dapat digeser oleh
senyawa tertentu)
Diangkut ke hepatosit dengan diffusi
difasilitasi sampai terjadi
keseimbangan saturasi (uptake
tergantung jalan metabolisme
selanjutnya)

Konjugasi bilirubin
Pengikatan suatu senyawa polar
pada 2 gugus asam propionat
bilirubin dengan ikatan ester
bilirubin bentuk larut
Senyawa polar (glukoronosil) berasal
dari UDP asam glukoronat yang
dibentuk dari oksidasi UDP glukosa
Proses pengikatan berlangsung 2
tahap, memerlukan 2 isoform enzym
glukoronosil transferase

Tahap pertama membentuk bilirubin

monoglukoronida tahap kedua,
konversinya menjadi bilirubin
diglukoronida
Tahap kedua dapat juga berlangsung
melalui kondensasi 2 molekul
bilirubin monoglukoronida dengan
bantuan dismutase
Glukoronosil transferase dapat
diinduksi oleh beberapa obat seperti
phenobarbital
Proses konjugasi bilirubin juga
berlangsung diginjal dan mukosa
usus ( sangat sedikit )

Sekresi bilirubin
Melalui mekanisme transport aktif
Sistem konjugasi dan sekresi bilirubin
merupakan unit fungsional yang
terkoordinasi gangguan sekresi
membatasi konjugasi dan obat-obat
yang menginduksi konjugasi juga
menginduksi sekresi
Normal : hampir seluruh bilirubin
diempedu (97 %) dalam bentuk
terkonjugasi
Bilirubin yang terdapat bersama
getah empedu akan mencapai ileum
terminal dan colon

Bilirubin dalam saluran cerna

Oleh enzym bakteri ( glukoronidase),
glukoronida dilepas dari bilirubin
Pigmen bilirubin direduksi oleh flora feces
urobilinogen (tak berwarna)
Sebagian kecil urobilinogen direabsorbsi
diekskresikan kembali oleh hati (siklus intra
hepatik) dan diekskresikan melalui ginjal
Sebagian besar teroksidasi di kolon
sterkobilin ekskresi melalui feces.

Gangguan Katabolisme Heme

HIPER
BILIRUBINEMIA
Konsentrasi bilirubin darah < 1 mg / dl
Konsentrasi 2 mg / dl ikterik / jaundice
Penyebab : - produksi
- konjugasi terganggu
- ekskresi terganggu
Digolongkan 2 jenis :
1. Hiperbilirubinemia retensi
2. Hiperbilirubinemia regurgitasi

Hiperbilirubinemia retensi
Karena produksi berlebih ( haemolisis
berat ) dan gangguan konjugasi
Peninggian kadar bilirubin tak larut tidak
terdeteksi dalam urine ikterik acholuria
Pada neonatus, fisiologis dan sementara
haemolisis cepat dan hepar belum
matur
Menembus sawar darah otak
ensephalopaty ( kern ikterus )

Hiperbilirubinemia retensi
Syndroma Crigler Najjar I
- gangguan konjugasi UDP glukoronil
transferase inaktive
- autosomal resesif ( sangat jarang )
- konsentrasi bilirubin 20 mg / dl
Syndroma Crigler Najjar II
- lebih ringan dari tipe I
- kerusakan pada isoform UDP glukoronil
transferase II bilirubin
monoglukoronida
terdapat dalam getah
empedu

Hiperbilirubinemia retensi
Syndroma Gilbert
- karena haemolisis bersama dengan
penurunan uptake bilirubin oleh hepatosit
dan penurunan aktivitas enzym konjugasi
- autosomal dominan
Hiperbilirubinemia toksik
- gangguan fungsi hati karena toksin
seperti :
chloroform, arsfenamin,
asetaminofen,
carbon tetrachlorida, virus,
jamur, cirhosis
- sering terjadi bersama dengan obstruksi

gangguan sekresi Bil.terkonjugasi

Hiperbilirubinemia regurgitasi
Gangguan sekresi
refluks
bilirubin larut ke vena hepatika dan
pembuluh limfe terdeteksi dalam urine
ikterik choluria
Syndroma Dubin Johnson
- autosomal resesif
- defek sekresi bilirubin terkonjugasi ( dan
estrogen ) ke sistem empedu
penyebab
pasti belum diketahui
( idiopatik )

Hiperbilirubinemia regurgitasi
Syndroma Rotor
- defek pada transport anion anorganik
termasuk bilirubin dengan gambaran
histologi hati normal ( idiopatik )
Obstruksi saluran empedu
- sumbatan pada duktus hepatikus dan
duktus koledokus ikterus kolestatik
- paling sering penyebab hiperbilirubinemia
regurgitasi
- karena peradangan, tumor, batu dan
sikatriks

Petunjuk klinis pada

pemeriksaan laboratorium
Klinis

Urobilinogen
(mg/hari)

Bilirubin

Urine

Feces

Urin

Indirect Direct
(mg/dl) (mg/dl)

04

40 280

(-)

0,2 0,7 0,1 0,4

Hepatitis

(+)

Haemolitik

(-)

Obstruksi

(-)

(-)

(+)

Normal

Terima kasih