SINTESIS DAN

DEGRADASI HEME

dr. Retno Sintowati, M.Sc

Bahasan :

 Pendahuluan
 Sintesis heme
 Katabolisme heme sampai terjadinya
ikterus
 Penyakit yang berhubungan dengan
metabolisme porfirin
PENDAHULUAN

Porfirin + Fe Heme

Pigmen empedu Fe
Kepentingan biomedis:
Pengetahuan tentang biokimiawi porfirin dan
heme merupakan dasar untuk memahami :

 berbagai macam fungsi hemoprotein dalam

tubuh
 Penyakit yang disebabkan oleh kelainan daur
biosintesis berbagai porfirin yang disebut
porfiria
 Keadaan klinis yang sering dijumpai dengan
istilah ikterus: kadar bilirubin plasma tinggi
 Kadar bilirubin tinggi dapat sebagai
akibat
1. produksi bilirubin yang berlebihan
(pada anemia hemolitika)
2. kegagalan ekskresi bilirubin
(hepatitis virus, obstruksi saluran
empedu, tumor/kanker kaput
pankreas)
 Porfirin : suatu senyawa siklik yg dibentuk
melalui penggabungan 4 cincin pirol lewat
jembatan metenil ( -HC= )
 Porfirin logam : suatu gol senyawa penting dari
segi biologi,dg sebuah logam transisi
dikomplekskan dg lingkar porfirin ( Stanley H.
Pine )
Contoh porfirin logam : Heme & Klorofil
 Heme : suatu pigmen merah non protein dari
hemoglobin & mioglobin, yg merupakan porfirin
logam yg mengandung besi (Stanley H. Pine )
 Klorofil : suatu pigmen hijau dari tumbuhan yg
merupakan porfirin logam yg mengandung
magnesium ( Stanley H. Pine )
 Dalam alam, porfirin logam ( metalo-
porfirin ) terkonjugasi pd protein untuk
membentuk sejumlah senyawa yg
penting dlm proses biologik.
 Contoh:
1. Hemoglobin
2. Mioglobin
3. Sitokrom C
4. Sitokrom P450
5. Katalase
6. Triptofan pirolase
Porfirin adalah senyawa yang berfluoressen yang
mempunyai struktur terdiri dari empat cincin
pirol yang dihubungkan dengan jembatan metinil,
apabila mengandung Fe++ di tengah-tengah maka
disebut heme :
Biosintesis
heme
 SINTESA HEME
 Terutama di retikulosit dan di hepar (15%)
 Dalam hepar  sitokrom P450
 Dalam retikulosit  pembentukan
hemoglobin
 Retikulosit  eritrosit  sintesa berhenti
 Kondensasi glisin dan suksinil-KoA 
δ-aminolevulinic acid (ALA)
 Enzim : ALA sintase
 Dalam mitokhondria
Dua molekul ALA  porfobilinogen (PBG
PBG sintase (ALA dehidrase)
Dalam sitosol
4 PBG  tetrapirrol linier  uroporfirinogen III
1 2
1 = Enzim PBG deaminase
2 = Uroporfirinogen Kosintase

Uroporfirinogen III  Koproporfirinogen III

E

E = Uroporfirinogen dekarboksilase
(dalam sitoplasma)
Koproporfirinogen III  Protoporfirinogen IX
1
Protoporfirinogen IX  Protoporfirin IX
2

1 = Koproporfirinogen oksidase
Dekat membran
luar mitokhondria
2 = Protoporfirinogen oksidase

Protoporfirin IX + Fe++  Heme

E
E = ferrochelatase
 Kontrol sintesa heme
Enzim regulator  δ-aminolevulinic acid
(ALA sintase)
Dihambat oleh : hemin (heme dimana Fe3+)
Sintesis ALA dihambat oleh hemin
 Hemin dlm eritrosit m’aktivasi sintesis
globin mengganggu transport ALA ke
mitokhondria dan sitoplasma
Heme menghambat ALA dehidrase
dan ferrochelatase
 Katabolisme heme
 Hemoglobin 4 heme + 4 molekul globin
 Katabolisme heme dilaksanakan dlm
fraksi mikrosom sel retikuloendotelial
oleh suatu sistem enzim yg kompleks :
heme oksigenase
biliverdin reduktase
 Heme  biliverdin + CO  bilirubin
Hemoglobins in normal adults

α β α γ α δ

β α γ α δ α

HbA HbF HbA2

98% ~1% <3.5%

α2β2 α2γ2 α2δ2
Hemoglobin structure

α β

β α

heme
Heme
 Metabolisme Bilirubin
 Dalam setiap 1 gr hemoglobin yang lisis akan
membentuk 35 mg bilirubin.
 Perhari bilirubin dibentuk sekitar 250–350 mg pada
seorang dewasa, berasal dari pemecahan hemoglobin,
proses erytropoetik yang tidak efekif dan pemecahan
hemoprotein lainnya.
 Bilirubin dari jaringan RE adalah bentuk yang sedikit
larut dalam plasma dan air.
 Bilirubin ini akan diikat nonkovalen dan diangkut oleh
 albumin ke hepar. Dalam 100 ml plasma hanya lebih
kurang 25 mg bilirubin yang dapat diikat kuat pada
albumin.
 Bilirubin yang melebihi jumlah ini hanya terikat longgar
hingga mudah lepas dan berdiffusi ke jaringan.
 Bilirubin nonpolar akan menetap dalam
sel jika tidak diubah menjadi bentuk larut.
 Hepatosit akan mengubah bilirubin
menjadi bentuk larut yang dapat
diekskresikan dengan mudah ke dlm
kandung empedu.
 Proses perubahan tersebut melibatkan
asam glukoronat yang dikonjugasikan
dengan bilirubin, dikatalisis oleh enzym
bilirubin glukoronosil transferase.
 Bilirubin yg sampai di hati akan dilepas
dr albumin dan diambil pd permukaan
sinusoid hepatosit oleh suatu protein
pembawa yaitu ligandin.
 Sistem transport difasilitasi ini
mempunyai kapasitas yg sangat besar
tetapi penggambilan bilirubin akan
tergantung pd kelancaran proses yg akan
dilewati bilirubin berikutnya.
 Hati mengandung sedikitnya dua isoform
enzym glukoronosiltransferase yang
terdapat terutama pada RE.
 Reaksi konjugasi ini berlangsung dua
tahap, memerlukan UDP asam glukoronat
sebagai donor glukoronat.
 Tahap pertama akan membentuk bilirubin
monoglukoronida sebagai senyawa antara
yang kemudian dikonversi menjadi
bilirubin diglukoronida yang larut pada
tahap kedua.
 Ekskresi bilirubin larut ke dlm saluran
dan kandung empedu berlangsung dgn
mekanisme transport aktif yg melawan
gradien konsentrasi.
 Dalam keadaan fisiologis, seluruh
bilirubin yg diekskresikan ke kandung
empedu berada dlm bentuk terkonjugasi.
 METABOLISME BILIRUBIN meliputi :
 Pengambilan bilirubin o/ sel parenkim hepar
 Konjugasi bilirubin tjd dlm RE halus
 Sekresi bilirubin terkonjugasi dlm empedu

1. PENGAMBILAN BILIRUBIN OLEH SEL

PARENKIM HEPAR
Bilirubin sedikit larut dalam plasma dan air
(hidrofobik)

Untuk meningkatkan kelarutannya, bilirubin

diikat oleh albumin
 Setiap molekul albumin mempunyai 1 tempat
dg afinitas tinggi & 1 tempat dg afinitas rendah
 Dalam 100 ml plasma, ± 25 mg bilirubin dapat
diikat dg erat pd albumin dg afinitas tinggi.

Dalam sel hepar : bilirubin dilepaskan dari

albumin dan diambil pd permukaan sinusoid
hepatosit.

 Catatan : Antibiotik dan obat lain spt

sulfonamid dan salisilat dpt mengadakan
persaingan ikatan dg bilirubin pd albumin di
tempat pengikatan berafinitas tinggi
2. KONJUGASI BILIRUBIN DALAM RETIKULUM
ENDOPLASMA HALUS
Tujuan : mengubah bilirubin yg bersifat nonpolar mjd
bentuk polar agar mudah diekskresikan.
PROSES :
UDP-GT

UDP – Asam glukoronat Bilirubin monoglukoronida

+ Bilirubin + UDP
UDP-GT
UDP – Asam glukoronat Bilirubin diglukoronida
+ Bil. Monoglukoronat + UDP
Dismutase
2 Bil.monoglukoronida Bil.diglukoronida
+ Bilirubin
Catatan : Aktivitas UDP Glukoronil
transferase dapat diinduksi oleh berbagai
obat, misalnya preparat Fenobarbital (
Luminal )

3. SEKRESI BILIRUBIN TERKONJUGASI KE

DALAM EMPEDU
Sekresi bilirubin terkonjugasi ke dalam
empedu terjadi melalui mekanisme
transport aktif.
 Setelah bilirubin terkonjugasi mencapai ileum
terminalis dan usus besar, glukoronida akan
dilepaskan oleh enzim bakteri khusus (enzim β-
glukoronidase)
 Setelah itu akan direduksi oleh flora usus menjadi
urobilinogen  SIKLUS ENTEROHEPATIK
Bilirubin
Production
&
Metabolism
 SIKLUS ENTEROHEPATIK
 Proses penyerapan kembali sebag kecil
urobilinogen dari ileum dan usus besar utk
diekskresikan kembali dlm hati
 Dlm keadaan normal, urobilinogen ini akan
diekskresikan ke dlm feses. Namun dlm
keadaan abnormal, MISALNYA :
- terbentuk pigmen empedu yg berlebihan
- terganggunya siklus intrahepatik
Maka urobilinogen bisa pula diekskresikan
dalam URIN.
 Hiperbilirubinemia
 adalah keadaan dimana konsentrasi
bilirubin darah melebihi 1 mg/dl.
 Pada konsentrasi lebih dari 2 mg/dl,
hiperbilirubinemia akan menyebabkan
gejala ikterik atau jaundice.
 Ikterik atau jaundice adalah keadaan di
mana jaringan terutama kulit dan sklera
mata mjd kuning akibat deposisi bilirubin
yg berdiffusi dari konsentrasinya yg
tinggi di dlm darah.
 Pembentukan urobilin
 Bilirubin terkonjugasi yg mencapai ileum terminal
dan kolon dihidrolisis oleh enzym bakteri β
glukoronidase dan pigmen yg dibebaskn dari
glukoronida direduksi oleh bakteri usus mjd
urobilinogen, suatu senyawa tetrapirol tak
berwarna.
 Sejumlah urobilinogen diabsorbsi kembali dari
usus ke sirkulasi portal dan dibawa ke ginjal
kemudian dioksidasi menjadi urobilin yg memberi
warna kuning pada urine.
 Sebagian besar urobilinogen berada pada feces
akan dioksidasi oleh bakteri usus membentuk
sterkobilin yang berwarna kuning kecoklatan.
 Hiperbilirubinemia dikelompokkan
dalam dua bentuk berdasarkan
penyebabnya
 1. hiperbilirubinemia retensi yg
disebabkan o/ produksi yg berlebih
 2. hiperbilirubinemia regurgitasi yg
disebabkan refluks bilirubin ke dlm darah
karena adanya obstruksi bilier
 Hiperbilirubinemia retensi dapat terjadi
pada kasus-kasus haemolisis berat dan
gangguan konjugasi.
 Hati mempunyai kapasitas
m’konjugasikan dan m’ekskresikan lebih
dari 3000 mg bilirubin perharinya
sedangkan produksi normal bilirubin
hanya 300 mg perhari.
 Hal ini menunjukkan kapasitas hati yang
sangat besar dimana bila pemecahan
heme meningkat, hati masih akan mampu
meningkatkan konjugasi dan ekskresi
bilirubin larut.
 Akan tetapi lisisnya eritrosit secara
massive misalnya pada kasus sickle cell
anemia ataupun malaria akan
menyebabkan produksi bilirubin lebih
cepat dari kemampuan hati
mengkonjugasinya shg akan terdapat
peningkatan bilirubin tak larut di dalam
darah.
 Peninggian kadar bilirubin tak larut dlm
darah tdk terdeteksi di dlm urine shg
disebut juga dg ikterik acholuria.
 Pada neonatus terutama yang lahir premature
peningkatan bilirubin tak larut terjadi biasanya
fisiologis dan sementara, dikarenakan
1. 1. haemolisis cepat dalam proses
penggantian hemoglobin fetal ke
hemoglobin dewasa
2. 2. hepar belum matur, dimana aktivitas
glukoronosiltransferase masih rendah.
 Apabila peningkatan bilirubin tak larut ini
melampaui kemampuan albumin mengikat kuat,
bilirubin akan berdiffusi ke basal ganglia pada
otak dan menyebabkan ensephalopaty toksik
yang disebut sebagai kern ikterus.
 IKTERUS
 BILIRUBIN DIREK
Bilirubin yg bisa diukur ( dg reagen diazzo )
tanpa penambahan metanol.
( Bilirubin terkonjugasi )
 BILIRUBIN INDIREK
Bilirubin yg hanya bisa diukur ( dg reagen
diazzo ) bila ditambah dengan metanol.
( Bilirubin tak terkonjugasi )
 Hiperbilirubinemia : keadaan di mana terjadi
peningkatan kadar bilirubin dalam darah
( melampaui 1 mg/dl )
 Tergantung pada tipe bilirubin yang
ada dalam plasma ( bilirubin
terkonjugasi atau tak terkonjugasi )
maka
hiperbilirubinemia diklasifikasikan
menjadi 2 :
1. Hiperbilirubinemia Retensi
 disebabkan oleh over produksi
2. Hiperbilirubinemia Regurgitasi
 disebabkan oleh refluks bilirubin
ke dalam darah sebagai akibat dari
obstruksi bilier.
Categories Jaundice/Icterus

 Increased bilirubin load

 Decreased conjugation
 Impaired bilirubin excretion
Increased Bilirubin Load

Hemolytic Disease
 Features: elevated reticulocytes,
decreased Hb
 Coomb’s + : Rh incompatibility, ABO
incompatibility, minor antigens
 Coomb’s - : G6PD, spherocytosis, pyruvate
kinase deficiency
 Non-hemolytic Disease
 normal reticulocytes
 Extravascular sources – I.e.
cephalohematoma
 Polycythemia
 Exaggerated enterohepatic circulation –
I.e. CF, GI obstruction
Decreased Bilirubin Conjugation

 Elevated unconjugated bilirubin

 Genetic Disorders
 Crigler-Najjar
 2 types
 Severe hyperbilirubinemia
 Gilbert Syndrome
 Mild hyperbilirubinemia
 Hypothyroidism
 Impaired Bilirubin Excretion
 Elevated unconjugated and conjugated
bilirubin (> 2 mg/dL or > 20% of TSB)
 Biliary Obstruction
 Structural defects – I.e. biliary atresia
 Genetic defects – Rotor’s & Dubin-Johnson
syndromes
 Infection – sepsis, TORCH
 Metabolic Disorders – I.e. alpha1 antitrypsin
deficiency
 Chromosomal Abnormalities – Turner’s
syndrome
 Drugs – I.e. ASA, sulfa, erythromycin
Phototherapy

 Mechanism: converts bilirubin to water

soluble form that is easily excreted
 Forms
 Fluorescent lighting
 Fiberoptic blankets
 Goal is to decrease TSB by 4-5 mg/dL or <
15 mg/dL total
Obat-obat yang meningkatkan
toksisitas bilirubin

 Sulfisoxazole (displacement or
G6PD hemolysis)
 Ceftriaxone (displacement from
albumin)
PENYAKIT2 YG DISEBABKAN
PENINGKATAN JUMLAH BILIRUBIN TAK
TERKONJUGASI DLM DARAH

1. Anemia hemolitik  pemecahan Hb ↑

2. Ikterus fisiologik neonatorum  hemolisis yg
cepat, sistem hepatik yg imatur utk
pengambilan, konjugasi & ekskresi bilirubin (
aktivitas enzim UDP glukoronat ↓)
3. Sindrom Crigler-Najjar tipe I  kelainan
autosomal resesif yg langka, tdk adanya
aktivitas UDP-glukoronil transferase dlm
jaringan hepar shg tjd cacat metabolik primer
pd konjugasi bilirubin
4. Sindrom Crigler-Najjar tipe II
- kelainan bawaan yg langka
- tdp cacat yg lebih ringan pd sistem
konjugasi bilirubin
5. Penyakit Gilbert
Kemungkinan karena defek dlm
pengambilan bilirubin oleh sel-sel parenkim
hepar
6. Hiperbilirubinemia toksik
Tjd krn disfungsi hati yg ditimbulkan
oleh toksin, seperti : kloroform,arsfenamin,
karbon tetraklorida, asetaminofen, virus
hepatitis, sirosis, keracunan jamur amanita
PENINGKATAN JUMLAH BILIRUBIN
TERKONJUGASI DALAM DARAH
1. Obstruksi saluran empedu
- biasanya krn penyumbatan duktus koledokus atau
duktus hepatikus
- bilirubin yg sdh terkonjugasi akan mengalir
balikke dalam vena hepatika
2. Sindrom Dubin Johnson ( Ikterus idiopatik
kronis )
- kelainan autosomal resesif,defek pd sekresi
hepatik bilirubin terkonjugasi
3. Sindrom Rotor
- penyebab blm diketahui, hiperbilirubinemia
terkonjugasi, histologi hati normal
Catatan :
 Karena sifat hidrofobisitasnya, hanya
bilirubin tak terkonjugasi yg bisa
melewati sawar darah otak untuk
masuk ke dlm SSP.
 Sebaliknya, karena kelarutannya dlm
air, hanya bilirubin terkonjugasi yg
bisa terlihat dlm urin
Jenis Ikterus
Ikterus Derajat Bil. I Bil. II Urobil. Bilirubin
Ikterik Darah Darah Urine Urine

Hemolitik
negatif

Hepatik

Obstruksi
negatif negatif

59
PORFIRIA
 Suatu kelompok gangguan akibat
abnormalitas pada lintasan biosintesis
heme.
 Bisa bersifat genetik atau didapat
 DD : nyeri abdomen dan gangguan
neuropsikiatri
 Raja George III
 Fotosensitivitas shg lebih suka kegiatan
mlm hari, kecacatan, dugaan prototipe
manusia serigala.
 Porfiria dikelompokkan menjadi 3
golongan yaitu :
 1. Porfiria eritropoetik
 2. Porfiria hepatik
 3. Protoporfiria (gabungan)
 Porfiria eritropoetik, merupakan kelainan
kongenital. Tjd krn ketidak seimbangan enzym
kompleks uroporfirinogen sintase dan kosintase.
 Pada jenis porfiria ini dibentuk uroporfirinogen I
yang tidak diperlukan dalam jumlah besar.
 terjadi penumpukan uroporfirin I, koproporfirin I
dan derivat simetris lainnya.
 diturunkan scr otosomal resesif dan
memunculkan fenomena berupa eritrosit yg
berumur pendek, urine pasien merah krn ekskresi
uroporfirin I dlm jumlah besar, gigi yg
berfluoresensi merah krn deposisi porfirin dan
kulit yg hipersensitif thd sinar krn porfirin yg
diaktifkan cahaya bersifat sangat reaktif .
 Porfiria hepatik dibagi menjadi
beberapa jenis antara lain :
 - Intermitten acute porfiria ( IAP )
 - Koproporfiria herediter
 - Porfiria variegata
 - Porfiria cutanea tarda
 - Porfiria toksik
 IAP terjadi karena defisiensi partial
uroporfirinogen I sintase,
 diturunkan secara otosomal dominan.
 dijumpai ekskresi porfobilinogen dan
asam amino levulenat yang meningkat
menyebabkan urine berwarna gelap.
 Koproporfiria herediter terjadi karena
defisiensi partial koproporfirinogen
oksidase.
 diturunkan secara otosomal dominan.
 Terdapat peningkatan ekskresi
koproporfirinogen dan menyebabkan
urine berwarna merah.
 Porfiria variegata terjadi karena defisiensi
partial protoporfirinogen oksidase,
 diturunkan secara otosomal dominan.
 Terdapat peningkatan ekskresi hampir
seluruh zat-zat antara sintesa heme.
 Porfiria cutanea tarda terjadi karena
defisiensi partial uroporfirinogen
dekarboksilase
 diturunkan secara otosomal dominan.
 Terdapat peningkatan ekskresi
uroporfirin yang bila terpapar cahaya
menyebabkan urine berwarna merah.
 Porfiria ini paling sering dijumpai
dibanding yang lainnya
 BERBAGAI GAMBARAN PENTING
PADA PORFIRIA
 Gejala terjadi krn defisiensi hasil
metablolik di luar hambatan enzim atau
krn akumulasi metabolit sebelum
hambatan.
 Bila hambatan tjd pd enzim III  akumulasi
ALA dan PBG dlm jaringan & cairan tubuh
  efek toksik pd saraf abdomen & SSP 
nyeri abdomen & gejala neuropsikiatri.
 Dsr biokim : ALA hambat kerja enz ATPase
di jar saraf atau ALA diambil oleh jar otak
shg melumpuhlan hantaran impuls saraf.
 Porfiria toksik atau akuisita disebabkan
oleh obat atau zat toksik seperti
griseofulvin, barbiturat,
heksachlorobenzene, Pb dan
sebagainya.
 Protoporfiria atau protoporfiria
gabungan dikarenakan terjadinya
defisiensi partial ferrokatalase
 diturunkan secara autosomal dominan.
 Terdapat peningkatan ekskresi
protoporfirin dalam urine.
Types of Porphyria
PORFIRIA
 KASUS :
Dari data laboratorium seorang anak
umur 9 tahun, didapatkan hasil sbb :
DARAH : - Hb rendah
- Retikulosit meningkat
- Bilirubin indirek tinggi
- Bilirubin direk normal
URIN : - Urobilinogen meningkat
- Bilirubin negatif
TRANSFERRIN
• Glikoprotein yg disintesis di liver.
• Fungsi: transport Fe antar organ (2 mol Fe3+ per
mol Tf). Fe Hb, Mb, sitokrom.
• Fe diarbsorbsi dari diet dalam bentuk Fe2+.
• Distribusi Fe: Pria Wanita
Transferrin 3 - 4 mg 3 - 4 mg
Hb dlm eritrosit 2500 mg 2500 mg
Dlm Mb & enzim 300 mg 300 mg
Penyimpanan 1000 mg 100-400 mg
Absorbsi 1 mg/hari 1 mg/hari
Ekskresi 1 mg/hari 1.5 - 2 mg/hari
• Fe bila tdk diikat Tf toksik mengkatalisis
pembentukan “reactive oxygen species” melalui
Reaksi FENTON
• Tf yang mengandung besi masuk sel dg
Reseptor-Mediated Endocytosis.
• Dalam lisosom Fe mengalami disosiasi dg Tf
krn pH yang asam.
• Tf yang telah melepas besi  keluar sel lewat
reseptor menangkap Fe yg baru, dst.
• Tf dalam plasma: 300 mg/dl dapt mengikat 300
ug besi /dl
TIBC. Anemia kurang besi  TIBC↓
Besi ↑: Hemokromatosis  saturasi ↑.