Porfirin dan bilirubin

Dr. Ismawati,M.Biomed

Gugus prostetik heme berikatan dengan protein globin.

Hemoglobin

Biosintesis Hem
Hem merupakan gugs prostetik Hb dan sejumlah protein lain. Merupakan anggota kelompok senyawa yang berwarna (porfirin) Porfirin merupakan senyawa siklik yang terdiri atas 4 cincin pirol dan suatu sistem ikatan rangkap yang terkonjugasi. Hem merupakan porfirin terbanyak pada metabolisme manusia dan satu-satunya yang diketahui fungsinya.

porfirin

Pirol

porfirin

Biosintesis Hem
Lintasan sintesis hem diawali dan diakhiri pada mitokhondria. Dibagi dalm 5 tingkat fungsional: 1. Pembentukan unit pirol monomer 2. Kondensasi 4 unit pirol untuk membentuk polimer siklik. 3. Modifikasi rantai samping 4. Oksidasi cincin untuk membentuk ikatan rangkap terkonjugasi. 5. Pemasukan besi.

Biosintesis porfirin

Gangguan biosintesis porfirin

Bila sintesis hem terganggu, akibatnya dapat berat karena 2 alasan: 1. Kekurangan pembentukan hem mengakibatkan anemia 2. Penimbunan zat antara dan hasil samping lintasan adalah toksik. Gangguan pembentukan hem dinamakan porfiria dapat bersifat herediter atau akuisita.

Mitochondria

PORPHYRIAS
ALA synthase

GLYCINE + SuccinylCoA d-aminolevulinic acid(ALA) Porphobilinogen(PBG)

Agent Orange
ALA-dehydratase Deficiency porphyria Acute intermittent porphyria Congenital erythropoietic porphyria Prophyria cutanea tarda

3p21/Xp11.21 9q34

ALA dehydratase PBG deaminase

11q23

hydroxymethylbilane
uroporphyrinogen III coprophyrinogene III

Uroporphyrinogen III cosynthase 10q26 Uroporphyrinogen decarboxylase

1q34

Protoporphyrinogene IX
protoporphyrin IX Heme

Coproporphyrinogen oxidase 9

Herediatary coproporphyria
Variegate porphyria Erythropoietic protoporphyria

Protoporphyrinogen oxidase 1q14

Ferrochelatase
18q21.3

Porfiria
Autosom dominan, kecuali porfiria eritropoietic kongenital resesif. Gejala ditimbulkan akibat defisiensi produk tertentu atau akibat akumulasi metabolit yang terhambat.

Mutasi DNA

AbN enzim pada sintesis hem

Akumulasi ALA & PBG

Akumulasi porfirinogen pada kulit dan jaringan

Gejala neuropsikiatrik dll

Oksidasi spontan porfirinogen menjadi porfirin

fotosensitif

Katabolisme hem
Katabolisme berlangsung di sel retikuloendotelial pada hati, limpa dan sum-sum tulang.

Katabolisme hem
Pada burung dan amphibi, ekskresi hasil katabolisme dalam bentuk biliverdin (pigmen hijau). Pada mamalia, terdapat enzim biliverdin reduktase bilirubin (pigmen kuning).

Bilirubin
Bilirubin I ( Bilirubin indirect) yaitu bilirubin yang bereaksi tidak langsung dengan zat warna diazo (reaksi Hymans van den Bergh), bersifat tidak larut air tetapi larut dalam lemak. Bilirubin II (bilirubin direct).

Metabolisme bilirubin
Ada 3 proses utama : 1. Uptake bilirubin oleh sel parenkim hepar 2. Konjugasi bilirubin 3. Eksresi bilirubin terkonjugasi.

Uptake bilirubin
Bilirubin I ditransport ke hepar dalam bentuk ikatan non kovalen dengan albumin. Albumin memiliki 2 tempat pengikatan bilirubin ( afinitas tinggi dan afinitas rendah). 100 mL plasma mampu mengikat 25 mg bilirubin. Bilirubin yang terikat albumin (Bilirubin I) tidak dapat masuk SSP dan bersifat non toksik.

Uptake bilirubin
Di hati, bilirubin dipisahkan dari albumin dan ditransport secara terfasilitasi (kapasitasnya besar) oleh ligandin.

Konjugasi bilirubin
Hepatosit merubah sifat nonpolar bilirubin melaluin penambahan asam glukoronat (konjugasi) bilirubin II. Ekskresi mayoritas dalam bentuk bilirubin diglukoronida. UDP-Glukurunosil tranferase dapat diinduksi oleh fenobarbital.

Konjugasi bilirubin

ekskresi bilirubin
Eksresi bilirubin terkonjugasi ke empedu melalui mekanisme transport aktif. Pada ileum terminal dan usus besar, beta glukoronidase melepaskan gugus glukoronida bilirubin Sebagian kecil bilirubin direabsorbsi (siklus enterohepatik).

Ekskresi bilirubin
Sebagian besar bilirubin direduksi membentuk urobilinogen. Sebagian kecil direabsorbsi dan melalui siklus urobilinogen enterohepatik. Sebagian besar dioksidasi di kolon menjadi sterkobilin feses.

Metabolisme bilirubin

Metabolisme bilirubin pada neonatus

Pemecahan bilirubin meningkat. Pada bayi kurang bulan, kadar albuminnya rendah Uptake bilirubin oleh hati terbatas. Kekurangan enzim glukoronil transferase. Ekskresi berkurang. Peningkatan siklus enterohepatik.

Hiperbilirubinemia
Jika kadar bilirubin darah > 1 mg/dL. Akibat : - produksi bilirubin meningkat. - Kerusakan hati - Gangguan ekskresi bilirubin Jika kadarnya 2 mg/dL, bilirubin akan berdifusi ke jaringan kuning (jaundice atau ikterus).

Ikterus pada sclera

Jenis hiperbilirubinemia
Tergantung pada bilirubin tipe apa yang ada dalam plasma terkonjugasi atau tidak. - retention hiperbilirubinemia akibat overproduksi. regurgitation hiperbilirubinemia akibat refluks karena obstruksi. Bilirubin tak terkonjugasi dapat menembussawardarah-otak ensefalopati akibat hiperbilirubinemia (kernicterus).

Hiperbilirubinemia
Bilirubin tak terkonjugasi dapat menembus sawar darah-otak ensefalopati akibat hiperbilirubinemia (kernicterus) (bilirubin 20-25mg/dL). Bilirubin terkonjugasi dapat keluar melalui urin chloric jaundice.

Conjugated hiperbilirubinemia
A. Obstruksi ductus biliaris - Ekskresi (-) regurgitasi bil II darah dan urin. - intrahepatik atau ekstra hepatik B. Jaundice kronik idiopatik (Sindroma Dubin Johnson) - autosom resesif

Retention hiperbilirubinemia
A. Anemia hemolitik Biasanya hiperbilirubinemianya rendah (<4mg/dL) karena kemampuan kompensasi hati. B. Ikterus fisiologis pada neonatus -Biasanya unconjugated hiperbilirubinemia - Akibat dari : a. peningkatan hemolisis b. fungsi hepar yang belum matang (uptake, konjugasi dan sekresi) ; Aktifitas glukoroniltrasnferase kurang,UDP-glukuronat kurang.

Retention hiperbilirubinemia
C. Sindrom Crigler-Najjar tipe I (Ikterus nonhemolitik kongenital) - berat - autosom resesif - defek pada konjugasi bilirubin (tidak adanya aktivitas UDPglukuronosiltransferase) - th/ : fototerapi

Retention hiperbilirubinemia
D. Sindrom Crigler-Najjar tipe II - lebih ringan - defek pada UDP glukoroniltransferase yang menambahkan gugus glukoronil pada bilirubin monoglukoronida. - Efektif dengan pemberian fenobarbital E. Sindrom Gilbert - Kelainan pada promotor berkurangnya enzim UDP glukuroniltransferase I

Retention hiperbilirubinemia
F. Hiperbilirubinemia toksik - Disfungsi hepar akibat : chloroform, arsphenamine, carbon tetraclorida, acetaminophen, hepatitis virus, cirrhosis.

Conjugated hiperbilirubinemia
- defek sekresi oleh hepar ke empedu. - histologis ; pigmen hitam abnormal pada area sentralobulus hepatosit. C. Sindroma Rotor - histologis : normal - Etiologi : belum pasti, kemungkinan defek transport hepatosit.

Ikterus pada neonatus

Etiologi : 1. Produksi yang berlebihan
Misal : inkompatibilitas darah Rh, ABO, defisiensi enzim Glukosa 6 Phosfatdehidrogenase (G-6PD),perdarahan tertutup,sepsis. 2. Gangguan dalam proses uptake dan konjugasi hepar. akibat imaturitas hepar, asidosis,hipoksia, infeksi, tidak adanya enzimglukoronil transferase, def. ligandin.

Ikterus pada neonatus

3. Gangguan transportasi Defisiensi albumin, misal akibat obat salisilat, sulfafurazole. 4. Gangguan dalam ekskresi - Obstruksi dalam hepar infeksi. - Kelainan di luar hepar bawaan

Ikterus patologis
Ikterus yang kemungkinan besar menjadi patologis : 1. Terjadi pada 24 jam pertama 2. Kadar bilirubin > 12,5 mg% pada cukup bulan dan 10 mg% pada kurang bulan. 3. Peningkatan bilirubin >5mg%/hari 4. Ikterus yang menetap sesudah 2 minggu pertama 5. Ada hubungan dengan proses hemolitik, infeksi atau keadaan patologis lainnya. 6. Kadar bilirubin direk > 1 mg%.