METABOLISME

BILIRUBIN
OLEH :
TITO WIGA
NINIS FAJERIYAH
SMF ANAK RSUD NGANJUK
2015

Pendahuluan
Bayi lahir harus menkonjugasi Bilirubin (merubah Bilirubin
yg larut dalam lemak menjadi Bilirubin yg mudah larut dalam
air) di dalam Hati.
Frekwensi dan jumlah konjugasi tergantung dari besarnya
hemolisis dan kematangan Hati, serta jumlah tempat ikatan
albumin (albumin binding site).
Pada bayi yg normal dan sehat serta cukup bulan, Hatinya
sudah matang dan menghasilkan enzim glukoronil
transferase yg memadai sehingga serum Bilirubin tidak
mencapai tingkat patologis.
2

3
Beckingham, I J et al. BMJ 2001;322:33-36

Sumber Bilirubin
Pembentukan bilirubin pada dewasa +
250-350 mg/hari.
Terutama berasal dari:
1. Hemoglobin;
Satu gram Hb menghasilkan + 35 mg
bilirubin.
2. Proses eritropoiesis yg tidak efektif.
3. Protein heme, seperti sitokrom P-450.
4

Metabolisme Bilirubin di Hepar

1. Bilirubin diambil oleh sel parenkim hepar.
2. Konjugasi
bilirubin
endoplasma halus.

dalam

retikulum

3. Sekresi bilirubin terkonjugasi ke dalam

empedu.
5

1. Ambilan Bilirubin oleh Hepar

Bilirubin sukar larut dalam plasma, maka

senyawa ini harus berikatan nonkovalen
dengan albumin.
Sejumlah obat-obatan bersaing dengan
bilirubin utk dapat terikat pd albumin.
Bilirubin dilepas dari albumin oleh sinusoid
hepatosit oleh sistem pengangkutan yang
difasilitasi.
Ambilan bilirubin ini tergantung pada
umpan-balik negatif dari ekskresi bilirubin
6
oleh lintasan berikutnya.

2. Konjugasi Bilirubin

Tujuan konjugasi adalah supaya bilirubin

berbentuk polar.
Bilirubin akan dikonjugasi dengan asam
glukuronat oleh enzim;
2 isoform enzim glukuronosiltransferase
Enzim ini dapat diinduksi oleh fenobarbital.
Intermediat
bilirubin
monoglukuronida
menjadi dominan pada ikterus obstruktif.
7

2. Konjugasi Bilirubin

Donor glukuronat ialah: UDP-glukosa

UDP-glukosa
dehidrogenase
UDP-glukosa

UDP- asam
glukuronat
2NAD+

2NADH+2H+

2. Konjugasi Bilirubin
UDP-glukuronosil
transferase

UDP-asam glukuronat
+
bilirubin

bilirubin monoglukuronida
+
UDP

UDP-glukuronosil
transferase

UDP-asam glukuronat
+
bilirubin
monoglukuronida

bilirubin diglukuronida
+
UDP
9

3. Sekresi Bilirubin

Sekresi bilirubin diglukuronida ke dalam

empedu melalui transportasi aktif.
Sistem transpor ini juga dapat dipicu oleh
obat yang menginduksi konjugasi bilirubin.
Normalnya, bilirubin diglukuronida saja yg
disekresikan ke dalam empedu.
Bilirubin tak-terkonjugasi dapat ditemukan
dalam empedu pada pasien yang telah
menjalani fototerapi.
Selanjutnya, bilirubin diglukuronida akan
10
diekskresikan ke duodenum.

Bilirubin Dlm Usus

Dalam lumen ileum terminalis, glukuronida

akan dilepas oleh enzim bakteri glukuronidase.

Pigmen tsb selanjutnya direduksi oleh flora

feses menjadi tetrapirol tak berwarna
urobilinogen.
11

Siklus Urobilinogen Enterohepatik

Sebagian kecil urobilinogen diabsorpsi

kembali oleh sirkulasi darah untuk dibawa
ke hepar.

Dari hepar, urobilinogen disekresikan

kembali ke dalam lumen usus.

Pada pembentukan pigmen berlebihan

atau penyakit hepar, urobilinogen akan
diekskresikan juga ke dalam urine.
12

Urobilinogen

Sebagian
besar
urobilinogen
tidak
berwarna, tetapi akan teroksidasi menjadi
urobilin yg berwarna.

Warna feses berubah menjadi lebih gelap

bila terpajan oleh udara, karena oksidasi
sisa urobilinogen menjadi urobilin.
13

Hiperbilirubinemia

Peninggian kadar bilirubin

melampaui 1 mg/dl.

Jika kadar mencapai lebih dari 2 mg/dl,

maka bilirubin berdifusi ke dalam jaringan.

Bilirubin dalam jaringan tsb akan berubah

warna menjadi kuning, disebut ikterus
(jaundice).

darah yang

14

Pemeriksaan Bilirubin

Reaksi
Ehrlich
adalah
metode
pengukuran kuantitatif bilirubin serum yang
ditemukan oleh Ehrlich.
Uji ini berdasarkan perangkaian asam
sulfanilat diazotisasi (reagen diazo Ehrlich)
dengan bilirubin.
Reaksi tsb menghasilkan senyawa azo yg
berwarna ungu kemerahan.
15

Penemuan Van den Berg

Pada suatu pemeriksaan kadar pigmen

empedu dengan metode Ehrlich, Van den
Berg lupa menambahkan metanol.
Beliau merasa heran karena timbul warna
yang sama dgn metode Ehrlich dengan
penambahan metanol.
Bentuk langsung ini disebut direct bilirubin.
Metode dengan metanol menghasilkan
indirect bilirubin.
16

Perbedaan Bilirubin
Bilirubin I
- indirect
- terikat albumin
- non-polar
- dibawa ke hepar
- Hiperbilirubinemia;
> retensi
> bisa masuk ke SSP
> tidak ada dlm urine

Bilirubin II
- direct
- terikat glukuronat
- polar
- disekresikan dari hepar
- Hiperbilirubinemia;
> regurgitasi
> tidak bisa ke SSP
> bisa masuk ke urine
17

1. Peninggian Bilirubin I
Ikterus fisiologik neonatorum;
- Terjadi karena hemolisis yg lebih cepat,
tetapi sistem hepatik masih prematur.
- Defisiensi substrat UDP-asam glukuronat.
- UDP-glukuroniltransferase belum matur.
- Terjadi Kern ikterus bila kadar bilirubin
tak-langsung ini mencapai 20-25 mg/dl.
- Terapi = - fenobarbital
- fototerapi
18

2. Peninggian Bilirubin I
Sindrom Crigler-Najjar tipe I;
- Kelainan autosomal-resesif.
- Defisiensi UDP-glukuronosiltransferase yg
berat atau enzim tidak ada sama sekali.
- Fatal menjelang usia 15 bulan.
- Kadar bilirubin serum > 20 mg/dl.
- Terapi fenobarbital tidak bermanfaat.
19

3. Peninggian Bilirubin I
Sindrom Crigler-Najjar tipe II;
- Defisiensi UDP-glukuronosiltransferase
yg ringan.
- Kadar bilirubin serum < 20 mg/dl.
- Empedu penderita masih mengandung
bilrubin monoglukuronida.
- Berespon terhadap terapi fenobarbital
dosis besar.
20

4. Peninggian Bilirubin I
Sindrom Gilbert;
- Kelainan ringan pada gen pengkode UDPglukuronosiltransferase I.
- Hemolisis terkompensasi.
- Tidak berbahaya.
Hiperbilirubinemia toksik;
- Toksik akibat kloroform, arsfenamin,
karbontetraklorida, asetaminofen, virus,
sirosis, dan jamur amanita.
21

1. Peninggian Bilirubin II
Obstruksi percabangan saluran empedu;
- Penyumbatan duktus hepatikus & duktus
biliaris komunis.
- Regurgitasi bilirubin II ke vena hepatik &
saluran limfatik.
- bilirubin terlihat di dalam darah &
urine (ikterus kolurik).
- Ikterus kolestatik mencakup semua kasus
ikterus obstruktif ekstrahepatik.
22

2. Peninggian Bilirubin II
Ikterus idiopatik kronis (Sind. Dubin Johnson);
- Gangguan autosomal resesif ringan.
- Defek pada sekresi-hepatik bilirubin II.
- Defek juga pd sekresi estrogen-konjugat.
- Hepatosit di daerah sentrilobularis terdpt
pigmen hitam abnormal.
Sind. Rotor (gambaran histologis normal);
- penyebab tdk diketahui, mungkin defek pd
23
transportasi anion anorganik.

Bilirubin II Terikat Albumin

Hal ini terjadi akibat kadar bilirubin II yang

tetap tinggi dalam plasma dapat terikat
kovalen dengan albumin.
Usia paruh bilirubin ini akan lebih lama.
Terjadi pada sebagian pasien ikterus
obstruktif yang tetap kuning setelah kadar
bilirubin II kembali normal.

24

Jenis Ikterus
Ikterus

Bil. I
Darah

Bil. II
Darah

Urobil. Bilirubin
Urine
Urine

Hemolitik
negatif
Hepatik

Obstruksi
negatif

negatif
25

Kepustakaan
Marks, DB., Marks, AD., Smith CM. 1996. Basic medical
biochemistry: a clinical approach. Dalam: B.U. Pendit,
penerjemah.
Biokimia Kedokteran Dasar: Sebuah
Pendekatan Klinis. Eds. J. Suyono., V. Sadikin., L.I.
Mandera. Jakarta: EGC, 2000: 614.
Murray, RK. 2003. Porfirin dan pigmen empedu.
Dalam:
Andry
Hartono,
penerjemah.
Harpers
Biochemistry. 25th ed. Eds. R.K. Murray, D.K. Granner,
P.A. Mayes, V.W. Rodwell. McGraw-Hill Companies,
New York: 349 - 54.
Zulbadar, P. Mengenal dan memahami teori & praktek
(Biokimia dasar medis). Bagian Biokimia FKUA. 9 - 16. 26