Diagnosis dan Manajemen

Krisis Hiperglikemia
(AACE Guideline)

Tania Tedjo Minuljo

Divisi Endokrin Metabolik
RSUP Dr. Kariadi
Semarang
2019
KRISIS HIPERGLIKEMIA

2
TIK :
1. Akhir pembelajaran mahasiswa diharapkan mampu
mengenali keluhan pasien dengan KAD atau HHS.

2. Akhir pembelajaran mahasiswa diharapkan mampu

mengenali tanda pasien dengan KAD atau HHS.

3. Akhir pembelajaran mahasiswa diharapkan mampu

mengusulkan beberapa pemeriksaan penunjang pasien
KAD atau HHS.

4. Akhir pembelajaran mahasiswa diharapkan mampu

mendiagnosis pasien KAD atau HHS.

5. Akhir pembelajaran mahasiswa diharapkan mampu

memahami obat-obat kegawatan serta memberikan prinsip-
prinsip tatalaksana pasien dengan KAD atau HHS.
3
 KAD dan HHS
Kondisi kegawatan  mengancam jiwa

Ketoasidosis Diabetikum Hyperglycemic Hyperosmolar State (HHS)

Glukosa plasma >250 mg/dL Glukosa plasma >600 mg/dL

pH arteri <7.3 pH arteri >7.3

Bikarbonat <15 mEq/L Bikarbonat >15 mEq/L

Ketonuria atau ketonemia Ketonuria atau ketonemia tidak nyata

Anion gap >12 mEq/L Osmolalitas serum >320 mOsm/L

4
 Karakteristik KAD dan HHS

KAD HHS

Defisiensi insulin absolut Defisiensi insulin relatif

• Hiperglikemia • Hiperglikemia dan hiperosmolalitas
• Benda keton yang nyata (akibat kehilangan cairan
• Asidosis metabolik lewat urine)
• Tidak ada produksi benda keton dan
asidosis yang nyata

Berkembang hitungan jam s.d 1-2 hari Berkembang hitungan hari sampai minggu
Umumnya pada DM tipe 1, tetapi pada Umumnya pada DM tipe 2 atau DM yang
DM tipe 2 juga banyak tidak disadari sebelumnya
Tingkat mortalitas lebih tinggi

5
 Definisi Ketoasidosis Diabetikum

Asidosis

*
Ketosis
Hiperglikemia
Adapted from Kitabchi AE, Fisher JN. Diabetes Mellitus. In: Glew RA, Peters SP, ed. Clinical
Studies in Medical Biochemistry. New York, NY: Oxford University Press; 1987:105.
6
 Mortalitas KAD di Amerika Serikat
Insidensi menurun sejak 1988-2009
3500
1988: 3189 deaths 2009: 2417 deaths
3000

2500
Number

2000

1500

1000

500

CDC. Diabetes data and trends. DKA mortality. Available from:

https://www.cdc.gov/diabetes/statistics/mortalitydka/fnumberofdka.htm.
7
 Penyebab morbiditas dan mortalitas
pada KAD
• Syok • Gagal ginjal akut
• Hipokalemia • ARDS
• Hipoglikemia selama terapi • Trombosis vaskuler
• Oedem serebri • Penyakit pencetus (infark
• Hipofosfatemia miokard, stroke, sepsis,
pankreatitis, pneumonia)

8
PATOGENESIS DAN
PATOFISIOLOGI
9
 KAD: Patofisiologi

Glukoneogenesis  Hiperglikemia

Disuresis osmotik  Dehidrasi

Ketogenesis  Ketosis

Disosiasi benda keton

Asidosis metabolik
menjadi ion hidrogen dan 
dengan anion gap
anion

Pencetus sering: infeksi, pemberhentian insulin

10
 Patogenesis Krisis Hiperglikemia
KAD HHS

Hiperglikemia Dehidrasi Lipolisis-

Diuresis osmotik
Peningkatan FFA

Peningkatan HGP
Peningkatan
ketogenesis
Insulin Counterregulatory
Deficiency Hormones

Penurunan
ambilan Asidosis metabolik
glukosa
Abnormalitas elektrolit Hipertonisitas

Umpierrez G, Korytkowski M. Nat Rev Endocrinol. 2016;12:222-232.

11
 Insulin Deficiency

Hyperglycemia

Hyper-
osmolality
Glycosuria

Δ MS
Dehydration

Electrolyte
Renal Failure Losses

Shock CV
Collapse 12
Insulin Deficiency

Lipolysis

FFAs

Ketones

Acidosis

CV
Collapse 13
 Defisiensi Insulin

Hiperglikemia Lipolisis

Hiperosmolalitas
FFAs
Glukosuria

Δ MS Benda
Keton
Dehidrasi
Asidosis
Kehilangan
elektrolit
Gagal ginjal

Syok Kolaps
vaskuler
 Hyperosmolar Hyperglycemic State:
Patofisiologi

Glukoneogenesis  Hiperglikemia

Diuresis osmotik  Dehidrasi

• Biasanya datang dengan gagal ginjal

• Insulin tidak cukup untuk mengatasi hiperglikemia tetapi
masih cukup untuk mensupresi lipolisis and ketogenesis
• Tanpa asidosis
• Pencetus (infeksi, infark miokard)

15
 Krisis Hiperglikemia

KAD HHS

Usia lebih muda, DM tipe 1 Lebih tua, DM tipe 2

Tidak ada hiperosmolalitas Hiperosmolalitas

Deplesi cairan tubuh Deplesi cairan tubuh

Gangguan elektrolit Gangguan elektrolit

Asidosis Tidak ada asidosis

16
ASIDOSIS

17
 ASIDOSIS METABOLIK DENGAN ANION GAP

• Penghitungan anion gap  [Na] - [Cl + HCO3]

• Normalnya: <12 mEq/L
• Penyebab tingginya anion gap:
– Ketoasidosis (diabetik, alkoholik)
– Laktoasidosis [laktat (perfusi menurun, sepsis)]
– Uremia (fosfat, sulfat)
– Keracunan/overdosis (metanol, etanol, etilen glikol,
aspirin, paraldehid)
• Ketoasidosis  anion gap >12 mEq/L

18
 Benda Keton pada KAD

O O OH O O
CH3 – C – CH2 – C CH3 – C – CH2 – C CH3 – C – CH3
O- H O-

Asetoasetat -Hidroksibutirat Aseton

• Unless -hydroxybutyrate (-OH B) is specifically ordered, the

ketone bodies are estimated by the nitroprusside reaction in the
lab, which measures only acetone and acetoacetate (AcAc)
• Acetone is not an acid

19
 Keseimbangan Benda Keton
pada KAD

AcAc -OH B

NADH + H+ NAD+
• In DKA, the dominant ketoacid is -hydroxybutyric acid (-OH
B), especially in cases of poor tissue perfusion/lactic acidosis
• During recovery, the balance shifts to acetoacetic acid (AcAc)

20
TANDA DAN GEJALA PASIEN

21
 KAD: Presentasi Klinis

Riwayat (anamnesis) Pemeriksaan fisik

• Haus yang berlebihan • Nafas Kussmaul
• Poliuria • Nafas bau keton
• Nyeri perut • Hipotermia relatif
• Mual muntah • Takikardia
• Kelemahan • Penurunan tekanan darah
• Mukosa kering
• Turgor menurun

Pasien DM yang mengeluhkan nyeri perut, mual muntah dan atau sesak nafas harus
dicari kemungkinan ke arah KAD.

Handelsman Y, et al. Endocr Pract. 2016;22:753-762.

22
 Temuan laboratoris pada KAD

• Hiperglikemia
• GDS umunya >250 mg/dL
• GDS lebih rendah juga bisa (misalnya karena puasa berkepanjangan,
menghindari KH, aktivitas fisik berat, infark miokard, stroke, infeksi
berat, operasi)

• Peningkatan keton darah dan urine (β-hidroksibutirat)

• Anion gap tinggi
• pH arteri rendah
• PCO2 rendah (kompensasi pernafasan)

Handelsman Y, et al. Endocr Pract. 2016;22:753-762.

23
 Keseimbangan Kalium pada KAD

• Kalium dominan di intraseluler

• Ada kehilangan kalium lewat urine (glikosuria)
• Kalium total tubuh berkurang sangat banyak selama KAD
• Kalium berpindah dari intrasel ke ekstrasel:
– Akibat defisiensi insulin
– Akibat kadar glukosa darah meningkat
– Sebagai buffer ion Hidrogen
• Kadar Kalium sebelum terapi umumnya tinggi namun
segera turun selama terapi

24
 Gambaran Klinis pada HHS

• Dibandingkan KAD, HHS lebih berat dalam hal:

– Dehidrasi
– Hiperglikemia
– Hipernatremia dan hiperkalemia
– Hiperosmolalitas
• Pada HHS  tidak ada ketogenesis dan
asidosis tidak ada

25
 Tampilan Klinis pada HHS
Profil pasien
• Umumnya usia tua
• Banyak komorbiditas
• Riwayat DM tipe 2, sering kali
juga tidak menyadari
Karakteristik Penyakit
• Perkembangan lebih lambat
dibanding KAD (beberapa
minggu vs. beberapa jam/hari)
• Osmolalitas lebih tinggi dan
gangguan status mental lebih
sering dibanding KAD
• Dehidrasi (shock-like state)
26
 Gangguan elektrolit dan defisit cairan
pada KAD dan HHS
Parameter KAD* HHS*

Cairan, mL/kg 100 (7 L) 100-200 (10.5 L)

Natrium, mmol/kg 7-10 (490-700) 5-13 (350-910)

Kalium, mmol/kg 3-5 (210-300) 5-15 (350-1050)

Klorida, mmol/kg 3-5 (210-350) 3-7 (210-490)

Fosfat, mmol/kg 1-1.5 (70-105) 1-2 (70-140)

Magnesium, mmol/kg 1-2 (70-140) 1-2 (70-140)

Kalsium, mmol/kg 1-2 (70-140) 1-2 (70-140)

* Values are in mmol unless stated otherwise and refer to the total body deficit for a
70 kg patient.
Chaisson JL, et al. CMAJ. 2003;168:859-866.
27
 Pemeriksaan laboratorium awal pada
kegawatan hiperglikemia

• Profil metabolik lengkap

• Osmolalitas serum
• Keton serum dan urine
• Analisa gas darah
• Laktat
• Darah rutin
• Urinalisis
• EKG
• Kultur darah

28
 Kriteria Diagnosis KAD dan HHS: laborat
Parameter Nilai normal KAD HHS
Glukosa plasma* (mg/dL) 76-115 ≥250* ≥600
pH arteriȶ 7.35-7.45 ≤7.30 >7.30
≥31 (children)
-Hidroksibutirat (mg/dL) 4.2-5.2 ≥40 (adults)
Bikarbonat serum (mmol/L)‡ 22-28 ≤18 >15
Osmolalitas serum (mmol/kg) 275-295 ≤320 >320
Anion gap§ (mmol/L) <10 >10 Bervariasi
Keton serum¶ Negatif Positif Tidak ada
Keton urine‡ Negatif Sedang- tinggi Tidak ada

*May occur at lower glucose values, especially under physiologically stressful conditions.
ȶ
If venous pH is used, a correction of 0.03 must be made.
‡
Suggestive but not diagnostic of DKA.
§
Calculation: (Na+) – [Cl- + HCO3- (mEq/L)].
¶
Nitroprusside reaction method.

Chaisson JL, et al. CMAJ. 2003;168:859-866. Handelsman Y, et al. Endocr Pract. 2016;22:753-762. Haw SJ, et al.
In: Managing Diabetes and Hyperglycemia in the Hospital Setting: A Clinician’s Guide. Draznin B, ed. Alexandria,
VA: American Diabetes Association; 2016;284-297.
29
 Osmolalitas serum dan Osmolalitas efektif

Osmolalitas Osmolalitas efektif

2 x [Na+ mEq/L] 2 x [Na+ mEq/L]

+ [glucose mg/dL] / 18 + [glucose mg/dL] / 18

+ [BUN mg/dL] / 2.8

= SerumOsm (mOsm/Kg H2O) = SerumOsm (mOsm/Kg H2O)

30
TERAPI

31
 Manajemen KAD dan HHS

• Koreksi defisit cairan

• Koreksi hiperglikemia/asidosis metabolik
• Penggantian elektrolit yang hilang
• Deteksi dan terapi faktor pencetus
• Konversi ke terapi diabetes rutin (cegah
rekurensi)

Kitabchi AE, et al. Diabetes Care. 2009;32:1335-1343.

 Terapi cairan pada KAD

Normal saline, 1-2 L selama 1-2 jam

Hitung Natrium serum terkoreksi

Natrium serum Natrium serum

normal atau tinggi rendah

½NS sejumlah 250- NS sejumlah

500 mL/jam 250-500 mL/jam

Glukosa <250 mg/dL

Rubah ke D5%NS or 1/2NS

ADA. Diabetes Care. 2003;26:S109-S117.

 Kecepatan cairan yang disarankan*

Jam Volume
Jam pertama 1.000 – 2.000 mL
Jam kedua 1.000 mL
Jam ketiga-kelima 500 – 1.000 mL/jam
Jam keenam-keduabelas 250 – 500 mL/jam

*Average replacement after initial hemodynamic resuscitation with normal saline when
indicated

Chaithongdi N et al. Hormones (Athens). 2011;10:250-260.

34
 Terapi Insulin iv. pada KAD

iv bolus: 0,1 U/kg BB

iv drip: 0,1 U/kg BB/jam

Glukosa < 250 mg/dl

iv drip: 0,05 – 0,1 U/kgBB/jam

sampai ketoasidosis membaik

ADA. Diabetes Care. 2003;26:S109-S117.

 Koreksi Kalium

• K+ ≥5,5 mEq/L  tidak perlu penggantian

• K+ = 4-5 mEq/L  20 mEq/L cairan yang diberikan

• K+ = 3-4 mEq/L  40 mEq/L cairan yang diberikan

If admission K+ <3 mEq/L  hold insulin and give 10-20 mEq/h until
K+ >3 mEq/L, then add 40 mEq/L to replacement fluid

ADA. Diabetes Care. 2003;26:S109-S117.

 Koreksi Fosfat pada KAD

• Fosfat bisa turun tajam selama pemberian

insulin
• Terapi biasanya tidak dibutuhkan
• Bila fosfat serum <1 mg/dL  30-40 mmol
Kalium Fosfat selama 24 jam
• Monitor kadar Kalsium serum

37
 Pemberian Bikarbonat

• Bila pH < 7 dan bikarbonat serum < 5 mEq/L

berikan 44.6 mEq bikarbonat dalam 500 mL
0.45% saline dalam waktu 1 jam hingga pH >7

ADA. Diabetes Care. 2003;26:S109-S117.

 Panduan Insulin

• Koreksi cairan dan hipokalemia sebelum

memberikan insulin
• Dosis awal insulin 0,1-0,4 unit per kgBB/jam
• Bila GDS tidak turun 50-75 mg/dL pada jam
pertama  naikkan dosis insulin
• Teruskan insulin iv sampai anion gap terkoreksi
• Mulai berikan insulin sub kutan 2 jam menjelang
penghentian insulin iv

Kitabchi AE, et al. Diabetes Care. 2009;32:1335-1343.

39
 Rapid Acting Insulin sc. atau Regular
Insulin iv. ?
Systematic Review
(N=5 RCTs)

• Tidak ada perbedaan substansial pada resolusi KAD

saat menggunakan insulin sc maupun iv.
– In single study including children and adolescents, DKA
resolution slower with SC rapid acting analogs than with IV
regular insulin
• Tingkat hipoglikemia dan lamanya rawat sebanding
antara penggunaan insulin sc dengan iv pada kasus
KAD dewasa dan anak-anak.

Andrade-Castellanos CA, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Jan 21;(1):CD011281.
40
 Protokol pemberian insulin sc.

Rapid Acting Insulin setiap jam Rapid Acting Insulin setiap 2 jam
• Dosis inisiasi • Dosis inisiasi
– 0,2 U/kgBB dilanjutkan 0,1 – 0,3 U/kgBB dilanjutkan 0,2
U/kgBB/jam U/kgBB dan 1 jam kemudian
• Bila GDS <250 mg/dL – Rapid acting insulin 0,2
– Ganti cairan dengan D5%- U/kgBB setiap 2 jam
0.45% saline • Bila GDS <250 mg/dL
– Kurangi insulin menjadi 0,05 – Ganti cairan dengan D5%-
unit/kgBB/jam 0.45% saline
– Pertahankan glukosa ≈ 200 – Kurangi insulin menjadi 0,1
mg/dL sampai asidosis U/kgBB setiap 2 jam
metabolik terkoreksi – Pertahankan glukosa ≈ 200
mg/dL sampai asidosis
Haw SJ, et al. In: Managing Diabetes and Hyperglycemia in the Hospital metabolik terkoreksi
Setting: A Clinician’s Guide. Draznin B, ed. Alexandria, VA: American
Diabetes Association; 2016;284-297.
41
 A Dynamic Insulin Protocol for DKA
Physician orders for DKA: target blood glucose 150-199 mg/dL until recovery

Maintenance
1.0 2.0 3.0 4.0 6.0
rate* (units/h)

BG mg/dL Insulin units/h Insulin units/h Insulin units/h Insulin units/h Insulin units/h

<90 0.1 0.1 0.1 0.1 ←

90-129 0.2 0.3 0.3 0.4 ←
130-149 0.4 0.6 0.8 1.0 ←
150-169 0.6 1.1 1.5 1.8 2.5
170-179 0.8 1.6 2.3 3.0 4.3
180-199 1.0 2.0 3.0 4.0 6.0
200-229 1.1 2.2 3.3 4.4 6.5
230-259 1.3 2.5 3.8 5.0 7.5
260-289 1.4 2.8 4.2 5.6 8.4
290-319 1.5 3.1 4.6 6.2 9.3
320-359 1.7 3.4 5.1 6.8 10.2
360-399 1.8 3.7 5.5 7.4 11.1
≥400 2.0 4.0 6.0 8.0 12.0

*Assigned when the blood glucose is close to 184 mg/dL.

DKA, diabetic ketoacidosis.
Devi R, et al. Diabetes Manage. 2011;1:397-412. Devi R, et al. Diabetes Technol Ther. 2014;16:208-218.
42
 A Dynamic Insulin Protocol for HHS
Physician orders for HHS: target blood glucose 200-299 mg/dL until recovery

Maintenance
1.0 2.0 3.0 4.0 6.0
rate* (units/h)
Insulin Insulin Insulin Insulin Insulin
BG mg/dL
units/hr units/hr units/hr units/hr units/hr
<100 0.1 0.1 0.1 0.1 ←
100-149 0.2 0.2 0.3 0.3 ←
150-199 0.3 0.5 0.6 0.7 ←
200-219 0.5 0.8 1.1 1.3 1.7
220-239 0.6 1.1 1.5 1.9 2.6
240-259 0.8 1.5 2.1 2.7 3.9
260-299 1.0 2.0 3.0 4.0 6.0
300-329 1.1 2.1 3.2 4.2 6.3
330-359 1.1 2.3 3.4 4.6 6.9
360-399 1.3 2.5 3.8 5.0 7.5
400-449 1.4 2.8 4.2 5.6 8.3
450-599 1.6 3.3 4.9 6.6 9.9
≥600 2.0 4.0 6.0 8.0 12.0

*Assigned when the blood glucose is close to 271 mg/dL.

HHS, hyperglycemic hyperosmolar state.
Devi R, et al. Diabetes Manage. 2011;1:397-412. Devi R, et al. Diabetes Technol Ther. 2014;16:208-218.
43
 Transisi ke insulin sub kutan setelah
KAD perbaikan
Setelah insulin iv ataupun sc
(pH>7.3, HCO3 >18, AG < 14)

Berikan insulin basal 2–4 jam sebelum menghentikan insulin iv

Berikan insulin basal bolus

• Insulin analog lebih dipilih dibandingkan human
• Basal: glargine atau detemir
• Rapid-acting insulin analogs (lispro, aspart, glulisine)
• Analogs memberikan kendali glikemik yang sama baik
namun lebih jarang hipoglikemia (15% vs 41%)

Pemberian basal insulin awal bisa mencegah “rebound

hyperglycemia”

Umpierrez G, Korytkowski M. Nat Rev Endocrinol. 2016;12:222-232.

 Kapan mengubah insulin iv ke sc?

KAD HHS
• GDS <200 mg/dL dan 2 • Osmolalitas normal dan
dari 3 berikut: status mental membaik
– HCO3 ≥15 mEq/L • Insulin sc diberikan 2 jam
– pH >7.3 sebelum penghentian
– Anion gap ≤12 mEq/L insulin iv

Kitabchi AE, et al. Diabetes Care. 2009;32:1335-1343.

45
TEMUKAN DAN ATASI
PENCETUS
46
 Penyebab KAD pada DM tipe 1

• Tidak patuh memakai insulin

• Kerusakan injeksi insulin
• Infeksi (intra-abdominal, pielonefritis, flu)
• Infark miokard
• Pankreatitis
• Endokrinopati lainnya
• Terapi steroid atau obat lain

47
 Penyebab KAD pada DM tipe 2

• Tidak taat terapi

• Dehidrasi
• Insufisiensi ginjal
• Infeksi (intra-abdominal, pielonefritis, flu)
• Infark miokard
• Stroke
• Endokrinopati lain
• Terapi steroid atau obat lain

48
 Kesimpulan

• DKA dan HHS adalah kegawatan hiperglikemia yang

mengancam jiwa
• Terapi meliputi
– Terapi cairan dan elektrolit
– Terapi insulin
– Atasi pencetus
– Monitor dan evaluasi
– Cegah komplikasi metabolik
– Transisi ke terapi jangka panjang
• Edukasi pasien dan perencanaan pemulangan harus
berfokus pada pencegahan rekurensi
49