METABOLISME PORFIRIN

DAN
PIGMEN EMPEDU

PORFIRIN
Senyawa Siklik
Dibentuk oleh 4 cincin pirol
Yang dihubungkan oleh jembatan metenil : ,
, dan .
Derifat porfin substitusi pada 1-8 atom H
oleh:Asetat,Propionat,Metil atau Vinil

ISOMER PORFIRIN
Isomer I
Mengandung substitusi atom H 1- 8 simetris
Isomer III
mengandung substitusi atom H 1- 8 tidak
simetris

Nomenclature Hans Fischer

BIOSINTESIS PORFIRIN
Senyawa yang diperlukan:
Suksinil KoA siklus asam sitrat
Glisin
ALA sintetase
Piridoksal fosfat/vit.B6mengaktifkan glisin
proses sintesis mulai di mitokondria kemudian
pindah ke-sitosol dan berakhir di mitokondria

BIOSINTESIS PORFIRIN
Mitokondria:
-Suksinil KoA+Glisin
-Enzim:ALA sintase
-Koenzim: vit.B6
Sitosol:
-2 mol. ALA
-enzim:ALA dehidratase(mengandung Zn&mudah di
inhibisi Pb)

-Pelepasan KoA-SH
+ CO2
-Terbentuk ALA
( Amino Levulinic Acid)
-Pelepasan 2 H2O
-Terbentuk 1 PBG
(porfobilinogen =
prekursor pertama pirol)

 Selanjutnya dalam sitosol terjadi kondensasi 4

mol PBG, secara kranikaudal tetrapirol linear
(hidroksi metilbilana)
Reaksi ini perlu enzim Uroporfirinogen I sintase
(PBG deaminase).
Hidroksi metilbilana diubah menjadi
Uroporfirinogen I (melalui siklasi spontan) atau
Uroporfirinogen III (melalui kerja
Uroporfirinogen III sintase).
Dalam kondisi normal, uroporfirinogen yang
terbentuk hampir selalu berupa isomer III.
Pada tahap ini terjadi pelepasan 4 NH3.

 Uroporfirinogen III koproporfirinogen III

oleh dekarboksilasi semua gugus asetat
menjadi subsituen metil.
Enzim yang terlibat uroforfirinogen
dekarboksilase.
Enzim ini juga mampu merubah
uroporfirinogen I menjadi koproforfirinogen I.
Pada tahap ini terjadi pelepaan 4 CO2.

Dekarboksilasi Uroporfirinogen
menjadi koproforfirinogen

 Koproporfirinogen III masuk ke dalam

mitokondria diubah menjadi protoporfirinogen III.
Enzim yg terlibat koproporfirinogen oksidase.
Enzim ini mengkatalisis dekarboksilasi dan
oksidasi dua rantai sisi propionat.
Enzim ini hanya mampu bekerja pada
koproforfirinogen III.
Biosintesis heme terjadi disebagian besar sel
mamalia kecuali eritrosit matang.
Namun sekitar 85% sintesis heme terjadi di sel
prekursoreritroid di sumsum tulang, dan sebagian
besar sisanya terjadi di hepatosid.

 Protoporfirinogen III protoporfirin III.

Enzim yang terlibat protoporfirinogen
oksidase.
Terjadi pelepasan 6 atom H.
Tahap akhir dalam sintesis heme adalah
penyatuan besi fero dengan protoporfirin,
dengan enzim ferokelatase(heme sintase)

ALA Sintase
Terdapat dalam 2 bentuk, yaitu: Hepatik (ALAS1)
dan eritroid(ALAS2).
ALAS1 adalah enzim regulatorik kunci dalam
biosintesis heme di hepar(mengatur kecepatan
sintesis heme).
Heme bekerja sebagai regulator negatif
pembentukan ALAS1, melalui suatu molekul
aporeseptor.
Heme juga mempengaruhi translasi enzim dan
pemindahannya dari sitosolmitokondria.

PORFIRINOGEN
Cincin-cincin pirol tidak dihubungkan oleh
jembatan metenil(-CH=),tetapi oleh Metilen
(-CH2-) yang tidak membentuk cincin
terkonjugasi
Tidak berwarna&tidak menye- rap sinar

PORFIRINOGEN
Porfirin dibentuk dari porfirinogen
setelah melepas 6 atom hidrogen :
Uroporfirinogen6h>Uroporfirin
Koproporfirinogen6h>Popropofirin
Protoporfirinogen6h>Protoporfirin

Pelepasan 6 h oleh enzim oksidase

atau sinar u.v.

METALOPORFIRIN
Porfirin mudah membentuk komplek dengan
logam
Porfirin-Mgklorofil
Porfirin-Fe heme=protohem
Metaloporfin berkonjugasi dengan
protein;senyawa sbb : hemoglobin, mioglobin,
eritrokruorin, sitokrom, katalase dll.

CH3
CH3

HC

CH2 protein

N
H3C

CH3
N

OOC

CH2 CH2

Fe

N
CH

CH2

protein

CH3

CH2

CH3

CH2
COO

Heme c

Heme is the prosthetic group of hemoglobin, myoglobin, &

cytochromes. Heme is an asymmetric molecule. E.g., note the
positions of methyl side chains around the ring system.

SIFAT PORFIRIN
Mempunyai Ph isoelektrik 3 - 4,5.
Dapat dilarutkan dalam asam kuat dan pelarut
organik.
Larutan porfirin berfluoresensi oleh sinar U.V.
Menyerap panjang gelombang 400 nm = pita soret
Sifat absorpsi dan fluoresensi karena adanya ikatan
ganda jembatan metenil(-HC=)

HEMOGLOBIN
Porfirin-besi yang terikat pada globin
Berikatan secara reversibel dengan O2,untuk
transport O2 dalam darah/eritrosit.

MIOGLOBIN
Terdiri dari 1 monomer
BM=1/4 hemoglobin
untuk transport O2 diotot

Porfiria
Porfiria adalah sekelompok penyakit yang
disebabkan oleh abnormalitas jalur biosintesis
heme, penyakit ini dapat bersifat genetik atau
didapat.
Akan tetapi secara umum porfiria dieariskan
melalui autosom dominan, kecuai porfiria
eritropoetik kongenital yang diwariskan secara
resesif.

Porfiria
Jika kelainan enzim terjadi pada awal jalur reasi
sebelum terbentuknya porfirinogen, ALA dan PBG
akan menumpuk di jaringan dan cairan tubuh.
Gejala:nyeri abdomen dan neuropsikiatri.
Kausa biokimia yg pasti dari gejala2 ini,
diperkirakan akibat peningkatan kadar ALA dan
PBG atau defisiensi heme.
Bila kelainan terjadi belakangan, menyebabkan
penimbunan berbagai porfirinogen. Produk2
oksigenasi, yaitu turunan porfirin padanannya,
menyebabkan fotosensitivitas.

Garam Empedu
Salah satu fungsi dari hepar adalah
menghasilkan dan mensekresikan empedu.
Sekresi empedu membutuhkan aktivitas
hepatosit dan kolangiosit yang terletak
sepanjang duktus empedu.
Empedu berperan dalam membantu
pencernaan dan absorpsi asam lemak,
ekskresi metabolit hati dan produk sisa seperti
kolesterol, bilirubin, dan logam berat.

 Cairan empedu terdiri dari:

Air(97%)
Elektrolit
Asam empedu yg berikatan dengan turin, glisin,
atau sulfat. Terdiri dari : as.kolat, as.deoksikolat,
as.kenodeoksikolat,as.ursodeoksikolat.
Bilirubin dari pemecahan heme,dan sebagi
pigmen empedu
Kolesterol.

Metabolisme Garam Empedu

PIGMEN EMPEDU
Bilirubin
Biliverdin
Dibentuk dari porfin / katabolisme heme oleh
R.E.S, di limpa, hati dan sumsum tulang
sewaktu destruksi sel darah merah.
Pada orang dewasa: - 1-2 X 108 sel darah
merah / jam
- 6 gram Hb/hari

 1 gram Hb 35 mg bilirubin.
pada dewasa dibentuk 250 mg 350
mg/hari, berasal :
terutama Hb
eritropoisis inefektif
hemeprotein lain, seperti Cyt.P450.

KATABOLISME HEME
Berlangsung dalam fraksi mikrosom
R.E.S.(microsomal heme oxygenase system)
Enzim : hemeoksigenase
Koenzim: NADPH + H+
Pada saat protein heme mencapai sistem
heme oksigenase, zat besi biasanya sudah
teroksidasi dalam bentuk feri, yang
merupakan hemin.

 Hemin direduksi dengan NADPH, dan dengan

bantuan NADPH lain, oksigen ditambahkan ke
jembatan -metin antara pirol I dan II porfirin.
Besi fero feri kembali.
Dengan penambahan oksigen lain, besi feri
dibebaskan, CO2 dihasilkan, dan biliverdin
dibentuk, yg berasal dari pemecahan cincin
tertrapirol dalam jumlah yang setara.
Pada amphibi dan unggas biliverdin yg
berwarna hijau diekskresikan.

 Pada mamalia biliverdin bilirubin

Enzim: biliverdin reduktase (meruksi jembatan
metenil antara pirol III dan IV menjadi gugus
metilen.
Bilirubin merupakan pigmen kekuningan
Bilirubin yang dibentuk dalam jaringan perifer
selanjutnya diangkut kehati oleh albumin
plasma.

Bilirubin diikat oleh albumin

High affinity site
Low affinity site

 Bilirubin yang baru dibentuk sangat sukar larut

sehingga harus diikat albumin supaya
dapat diangkut didalam darah.
Bilirubin diikat oleh albumin pada dua tempat:
-.high affinity site:- bilirubin yang dapat diikat
disini 25 mg/100 ml darah
- low affinity site:- pada penetapan kadar
bilirubin darah, hanya yang terikat pada low
affinity site saja yang terukur.

Metabolisme bilirubin
Terjadi di hati. Ada 3 proses :
1.pengambilan /uptake bilirubin oleh sel-sel
parenchyma hati
2.konjugasi bilirubin dalam reticulum
endoplasma
3.sekresi bilirubin konjugasi kedalam empedu
(secara transport aktif).

Uptake Bilirubin:
Bilirubin didalam plasma terikat secara
nonkovalen pada albumin.
Didalam hati albumin akan dilepas dan bilirubin
diambil oleh permukaan sinusoid hepatosit oleh
system saturasi pengemban dengan kapasitas
besar (facilitated transport system).
Setelah masuk hepatosit, bilirubin berikatan
dengan protein sitosol (Ligantin dan proteinY) yg
membantu senyawa ini tetap larut sebelum
dikonjugasi dan mencegah refluks.

Konjugasi Bilirubin:
Bilirubin yang tidak larut akan menjadi larut setelah
mengalami konjugasi,sehimgga mudah diekskresikan ke
dalam empedu.
Konjugasi bilirubin dengan menambahkan asam glukoronat
(ataupun molekul polar lain,misal:sulfat) sehingga menjadi
bilirubin-diglukuronida/ bilirubin-direk/ bilirubin konjugasi
Pembentukannya dikatalisis oleh UDP glukurosil
transferase (terdapat dalam reticulum endoplasma halus)
Memerlukan UDP glukuronic acid sebagai
donor glukuronosil.
Aktifitas UDP-glukuronil transferase dapat dirangsang oleh
Phenobarbital

Reaksi Konjugasi Bilirubin

Ekskresi Bilirubin Kedalam Getah Empedu

Sekresi bilirubin terkonjugasi terjadi melalui
mekanisme transport aktif,yg menentukan laju
keseluruhan proses metabolisme bilirubin dalam
hati.
Protein yg berperan adalah MRP2 (Multidrug
Resistance Like Protein2)/MAOT (Multispecific
Organic Anion Reseptor) membran plasma
kanalikulus empedu.
Ekskresi dan konjugasi bilirubin merupakan suatu
unit fungsional terpadu dan dipengaruhi oleh
obat obatan.

Metabolisme bilirubin dalam usus

bilirubin terkonjugasi didalam ileum terminalis
dan usus besar akan melepas
Glukuronida oleh enzim bakteri yaitu : glukuronidase
selanjutnya oleh flora feces direduksi menjadi
urobilinogen---------> urobilin
seterkobilinogen-------> seterkobilin

 sebagian kecil urobilinogen diserap kembali

dan diekskresikan kembali lewat hati, disebut
siklus urobilinogen intrahepatik.
Bila terjadi - pembentukan pigmen yang
berlebihan
- penyakit hati yang mengganggu
siklus tersebut,
maka urobilinogen disekresi dalam urin

Bilirubin konjugasi
glukuronidase

Bilirubin + uronat
bakteri usus
Urobilinogen/sterkobilinogen

*urin : 0 4 mg/hari *sirkulasi urobilinogen

intrahepatik
*feses : 40 200 mg/hari

HYPERBILIRUBINEMIA :
bilirubin darah : 1 mg/dl. (17,1 umol./L).
bilirubin masuk kedalam jaringan sehingga
berwarna kuning = disebut jaundice /
ikterik (terutama dibawah kulit, seklera mata).
Penyebab :-produksi bilirubin meningkat
-fungsi hati rusak
-obstruksi saluran ekskresi.

 Ada 2 jenis:
-hyperbilirubinemia tak terkonjugasi
-hyperbilirubinemia terkonjugasi
Pembagian lain:
-ikterus prehepatik/hemolitik
-ikterus hepatik
-ikterus posthepatik/obtruktif (total)

HYPERBILIRUBINEMIA
TAK TERKONJUGASI
Hemolisis sel darah merah yang hebat
Ikterus fisiologis :
-terjadi pada bayi baru lahir karena fungsi hepar
belum sempurna:
-aktifitas enzim UDP-glukuronida
-sintesis UDP-asam glukuronat
-bila kadar bilirubin > 20-25 mg/dlKERN
IKTERUS/ENSEFALOPATI TOKSIK
HYPERBILIRUBINEMIA

 Sindroma Crigler-Najjar tipe I (ikterus nonhemolitik

kongenital) :
-herediter,autosom,resesif & homozigot
-tidak ada aktivitas enzim UDP-glukuronida
-bilirubin serum :> 20 mg/dl.
Tipe II :
-bilirubin < 20 mg/dl.
-lebih ringan dan dapat diobati (phenobarbital dasis
tinggi )

 Sindroma Gilbert
-herediter,autosom dominan
-karena hemolisis terkompensasi, gangguan
uptake & aktifitas enzim menurun

 Hyperbilirubinemia toksik
-karena gangguan fungsi hati akibat :
-kloroform,arsenamin,CCl4,virus hepatitis,
cirrhosis,keracunan
jamurAmanita,asetaminofen
-disini sering ada kerusakan sel parenchym
hati dan obstruksi saluran empedu didalam
hati sehingga disertai pula hyperbilirubinemia konjugasi.

HYPERBILIRUBINEMIA
TERKONJUGASI
Ikterus idiopatik kronika (Sindroma Dubin
Johnson) :
-autosom resesif
-karena gangguan sekresi bilirubinn konjugasi
ke empedu
-hepatosit dalam sentrilobuler mengandung
pigmen abnormal.

 Obstruksi saluran empedu

(ikterus cholestatika)
- karena adanya penyumbatan duktus
hepatikus atau duktus koledokus sehingga
bilirubin diglukuronida tidak dapat disekresi
dan terjadi regurgitasi ke vena hepatika &
pembuluh limfe

 Rotor syndrom :
-adanya kronik hiperbilirubinemia terkonjugasi
-penyebabnya tidak diketahui, mungkin defect
transport hepatosit
-histologi liver normal.

IKTERUS HEMOLITIK

MALARIA
KUMAN TERTENTU
THALASEMIA; HEMOFILIA
SALAH TRANSFUSI:FAKTOR RHESUS
KERACUNAN BAHAN KIMIA/OBAT TERTENTU
TERJADI KELAINAN SEBAGAI BERIKUT
-BIL.UNKONJ.+KONJ.(+)
-BIL.URIN (-)
-UROBIL.FECES +UROBIL.URIN

IKTERUS HEPATIK
HEPATITIS VIRUS,SIROSIS HEPATIK,
HEPATOMA,KERACUNAN (HEPATOTOKSIK).
KELAINAN :
-BIL.UNKONJ. ; BIL.KONJ. / N.
-UROBIL.URIN ; UROBIL. FECES
-BIL. URIN (+).

IKTERUS OBSTRUKTIF(TOTAL)/
POSTHEPATIK
KARENA BATU EMPEDU,RADANG SALURAN
EMPEDU,TUMOR PADA SALURAN/DILUAR
EMPEDU.
KELAINAN :
-BIL.UNKONJ. + BIL.KONJ.
-UROBIL FECES (-)/WARNA DEMPUL
-BIL.URIN (+).

TERIMA KASIH