NEOPLASMA

1. Definisi dan Tata Nama

a. Berdasarkan kamus dorlan
Tumor adalah pembengkakan, dan merupakan salah satu dari tanda kardial
peradangan. Tumor dulu diartikan sebagai suatu pembengkakan. Namun
sekarang dalam penggunaan istilah kedokteran yang umum, tumor
disamaartikan sebagai neoplasma. Neoplasma secara harafiah berarti
pertumbuhan baru
b. Berdasarkan definisi Willis
Neoplasma adalah massa abnormal jaringan yang pertumbuhannya berlebihan
dan tidak terkoordinasi dengan pertumbuhan jaringan normal serta terus
demikian walaupun rangsangan yang memicu perubahan tersebut telah
berhenti (tidak terkendali / autonom).
Tumor memiliki 2 komponen dasar, yaitu parenkim dan stroma. Stroma
mengandung pembuluh darah dan memberi dukungan bagi pertumbuhan neoplasma
itu sendiri. Sedangkan parenkim, inilah yang akan mengalami trasnformasi dan
diferensiasi sehingga menentukan perilaku biologisnya dan yang menentukan nama
tumor bersangkutan.

Tumor Jinak (benigna): Tumor yang tetap terlokalisasi dan tidak dapat
menyebar ke tempat lain (metastasis). Secara umum, tumor jinak diberi nama
dengan tambahan akhiran oma ke jenis sel asal tumor tersebut, baik itu
kelompok sel epitelial maupun mesenkimal. Contoh:

Mesenkimal: fibroma, lipoma, osteoma, kondroma

Epitelial: adenoma (diterapkan utk neoplasma epitel jinak yang

menghasilkan pola kelenjar dan untuk neoplasma yang berasal dari
kelenjar), pailloma (menghasilkan tonjolan seperti jari), kistadenoma
(massa kistik berongga).

Tumor ganas (maligna): secara kolektif disebut kanker yang berasal dari
kata Latin. Tumor ganas, menunjukkan bahwa lesi dapat menyerbu dan
merusak struktur di dekatnya dan menyebar ke tempat jauh (metastasis).
Untuk tata nama tumor ganas, yang berasal dari jaringan:

Mesenkimal:

disebut

sarkoma.

Contoh:

fibrosarkoma,

kondrosarkoma
Epitel: disebut karsinoma. Contoh: karsinoma sel skuamosa,

karsinoma sel basal, adenokarsinoma.

Tabel Perbedaan Tumor Jinak dan Ganas
Karakteristik

Jinak

Diferensisasi/
anaplasia

Berdiferensiasi baik (struktur

selnya masih sangat mirip sel
asalnya)
Pertumbuhannya
Progresif & lambat;
mungkin berhenti tumbuh
atau menciut

Ekspansif (mendesak
jaringan sehat di sekitarnya
sehingga
membentuk
simpai/kapsul)
Kapsul
Umumnya ada
Mobile
Umumnya ya (karena memiliki
kapsul)
Invasi lokal

Kohesif & ekspansif

Batas massanya jelas

Tidak menginvasi atau

menginfiltrasi
jaringan
normal sekitarnya
Metastasis
Tidak ada

Residif (kambuh) Tidak

kambuh;
karena
memiliki kapsul sehingga bila
diangkat, mudah dikeluarkan
semuanya & tidak ada tumor
yang tertinggal
Perubahan pada
Bentuk dan ukuran dari
selnya
sel dan inti selnya masih
menyerupai sel jaringan
asalnya

Bentuknya teratur &

uniform

Tidak ada gambaran

mitosis

ganas
Berdiferensiasi baik, sedang, buruk
dan anaplasia (tidak berdiferensiasi)

Tidak terduga & cepat

Infiltratif (tumbuh bercabangcabang ke dalam jaringan sehat di
sekitarnya, menyerupai jari-jari
kepiting

Umumnya tidak ada

Umumnya
tidak
(karena
sifat
infiltratifnya)

Invasi lokal

Menginfiltrasi jaringan normal

di sekitarnya

Sering ditemukan; semakin besar dan

semakin kurang berdiferensiasi tumor
primer, semakin besar kemungkinan
metastasis.
Kambuh lagi: karena walaupun telah
diberikan treatment, masih terdapat
sel-sel tumor yang tertinggal, yang
kemudian tumbuh & menjadi besar
membentuk tumor yang sama

Pleomorfik (ukuran dan bentuk

dari inti dan selnya sangat beragam)

Perbandingan
inti
dan
sitoplasma = 1:1 (pada sel normal
1:4 atau 1:6)

Hiperkromatin (kromatin inti

bertambah
sehingga
terlihat
gambaran kasar di tepi inti)

Mitosis banyak ditemukan dan

atipikal


Polaritas
Masih ada
2.
Karsinogenesis (Dasar Molekular kanker)

Nukleolus lebih besar dan

biasanya dikelilingi halo (owl-eye)
Umumnya tidak ada lagi

Prinsip dari karsinogenesis adalah terjadinya:

Kerusakan genetik (mutasi) akibat pengaruh karsinogen

Kerusakan terjadi pada:

Tiga kelas gen regulator normal yaitu:

Proto-onkogen (yang mendorong pertumbuhan)

Tumor

supressor

gene

(yang

menghambat

pertumbuhan)
Gen-gen yang mengatur kematian sel terencana

(apoptosis)

DNA repair (Gen yang mengatur perbaikan DNA yang rusak)

Karakteristik dari neoplasma ganas:

o

Pertumbuhan berlebihan

Sifat invasif lokal

Kemampuan metastasi jauh

Aktivitas telomerase
skema sederhana dasar molekuler terjadinya kanker:

Zat perusak DNA

didapat
(lingkungan):
Kimiawi, radiasi,

Sel Normal
Perbaikan DNA
berhasil
Kerusakan DNA
Perbaikan DNA
gagal
Mutasi pada
genom sel
somatik

Pengaktifan
onkogen
pendorong
pertumbuhan

Perubahan gen yg
mengendalikan
pertumbuhan

Mutasi herediter pada:

gen-gen yg
mempengaruhi
perbaikan DNA

gen-gen yg
pengaruhi
pertumbuhan &
apoptosis sel

Penonaktivan gen
supresor kanker

Ekspresi produk gen yg mengalami

perubahan & hilangnya produk gen
regulatorik

Karsinogenesis tumor dan kanker terjadi dalam 7 point penting, yaitu:

Neoplasma
1.
Self-suffiency (menghasilkan
sendiri) sinyal pertumbuhan
ganas
Gen yang meningkatkan pertumbuhan otonom pada sel kanker disebut onkogen.
Gen ini berasal dari mutasi protoonkogen dan ditandai dengan kemampuan
mendorong pertumbuhan sel walaupun tidak terdapat sinyal pendorong
pertumbuhan yang normal. Pada keadaan normal atau fisiologik, proliferasi sel
terjadi melalui langka-langkah berikut:

Terkaitnya suatu faktor pertumbuhan ke reseptor spesifiknya

di membran sel

Aktivitas reseptor faktor pertumbuhan secara transien dan

terbatas, yang kemudian mengaktifkan beberapa protein transduksi sinyal di
lembaran dalam membran plasma

Transmisi sinyal ditransduksi melintasi sitosol menuju inti sel

melalui perantara kedua

Induksi dan aktivasi faktor regulatorik inti sel yan memicu

transkipsi DNA

Sel masuk ke dalam dan mengikuti siklus sel yang akhirnya

menyebabkan sel membelah

Pada sel kanker, karena terjadinya perubahan pada protoonkogen menjadi

onkogen, menyebabkan onkogen-onkogen di atas berubah fungsinya sehingga
terjadilah

self-insufficiency

sinyal

pertumbuhan

yang

abnormal

dan

pertumbuhannya menjadi berlebihan.

a)

Faktor pertumbuhan
Semua sel normal memerlukan rangsangan dari faktor pertumbuhan agar dapat

mengalami proliferasi. Namun, pada sel kanker memiliki kemampuan untuk

tumbuh sendiri karena mampu mensintesis faktor pertumbuhan yang sama
sehingga sel terus berproliferasi. Pada banyak kasus, gen faktor pertumbuhan itu

sendiri tidak mengalami mutasi tetapi produk onkogen lain (misal RAS)
menyebabkan ekspresi berlebihan gen faktor pertumbuhan.
Cth:

Overekspresi PDGF glioblastoma

Overekspresi TGF Astrositoma, HC

b)

Reseptor faktor pertumbuhan

Pada beberapa tumor dapat ditemukan mutasi dan ekspresi berlebihan dari

reseptor pertumbuhan. Protein repestor mutan ini menyalurkan sinyal mitogenik

yang kontinu ke sel, walaupun tidak terdapat faktor pertumbuhan di sekitarnya.
Contoh :

Overekspresi ERBB1/EGFR (reseptor faktor pertumbuhan epidermis)

karsinoma Sel Skuamosa paru

Overekspresi ERBB2/HER2 Ca mamae dan adenokarsinoma paru,

ovarium, dan kelenjar liur. (tingginya kadar protein HER2 pada sel kanker
payudara merupakan petanda prognosis buruk)

c)

Protein transduksi sinyal

Protein penghantar sinyal menghubungkan reseptor faktor pertumbuhan ke

sasarannya di inti sel. Dua anggota penting dalam transduksi sinyal adalah RAS
dan ABL1. Mutasi gen RAS adalah kelainan onkogenik yang paling umum pada
tumor manusia (30% dari semua tumor manusia mengandung versi mutan gen
RAS).
Cara kerjanya:
protein RAS inaktif (berikatan dgn

GDP) sel terangsang oleh faktor pertumbuhan RAS menjadi aktif

(dengan menukar GDP mnjd GTP) mengaktifkan regulator proliferasi
di inti.
GTPase menghidrolisis GTP menjadi

GDP protein RAS inaktif

Aktivitas GTPase diperkuat oleh GAPs

yang berfungsi sebagai rem molekular yang mencegah pengaktivan RAS

rak terkontrol.
Namun, pada RAS mutan, terjadi pengikatan RAS dengan GAPs, tetapi
aktivitas GTPase tidak mengalami penguatan. Oelh karena itu RAS mutan
terperangkap dalam bentuk aktif (terikat GTP) dan sel didorong untuk percaya
bahwa proliferasi harus terus berlanjut.

d)

Faktor transkipsi nukleus

Sejumlah protein produk onkogen MYC, MYB, JUN, FOS dan REL apat

ditenukan di inti sel. Dari gen ini, gen MYC paling sering terlibat pada tumor
manusia. Protoonkogen MYC diekspresikan pada hampir semua sel, dan protein
MYC cepat mengalami induksi apabila sel yang sedang tidak aktif membelah
menerima sinyal untuk berproliferasi. Protein MYC berikatan dengan DNA,
menyebabkan aktivasi transkripsional beberapa gen terkait pertumbuhan yang
produknya mendorong sel masuk ke siklus sel. Pada sel normal, kadar MYC
menurun mendekati basal saat siklus sel dimulai. Sebaliknya, versi onkogenik gen

MYC menghasilkan ekspresi gen yang menetap dan berlebihan sehingga

proliferasi berlangsung terus menerus.
Contoh :

Traslokasi MYC Limfoma

Burkitt

Amplifikasi MYC kanker

payudara, kolon, dan paru

e)

Regulator komponen siklus sel (Siklin dan Kinase

dependen siklin)
Hasil akhir dari semua rangsangan yang mendorong pertumbuhan adalah

masuknya sel yang semula dalam keadaan tenang ke dalam siklus sel. Kanker
menjadi otonom apabila gen yang menggerakkan siklus sel mengalami disregulasi
akibat mutasi. Berbagai fase siklus sel dikendalikan oleh CDK setelah CDK
diaktifkan oleh pengikatannya ke protein siklin. Setelah tugasnya selesai, kadar
siklin dengan cepat turun. Aktivasi berbagai CDK diatur oleh inhibitor CDK
(CDKI), yaitu p21, p27 dan p57 yang mengahmbat CDK secara luas; dan p15,
p16, 18, p19 yang menghambat CDK4 dan CDK6.
Cth:

2.

Overekspresi gen skilin D kanker payudara, esofagus dan hati

Amplifikasi gen CDK4 melanoma dan glioblastoma

Insensitivitas terhadap sinyal penghambat pertumbuhan

P53 merupakan salah satu gen yang paling sering mangalami mutasi pada kanker

manusia. Gen ini memiliki banyak fungsi, yaitu dapat menimbulkan efek
antiproliferasi, dan yang tidak kalah penting, yaitu dapat mengendalikan apoptosis.
Prinsip kerjanya, P53 berfungsi untuk mendeteksi terjadinya kerusakan DNA melalui
mekanisme yang tidak diketahui dan membantu perbaikan DNA dengan
menyebabkan penghentian pembelahan sel pada fase G1 akhir (dengan menginduksi
P21) dan memicu gen yang memperbaiki DNA (GADD45). Gen yang mengalami
kerusakan DNA dan tidak dapat diperbaiki diarahkan oleh P53 untuk mengalami
apoptosis dengan menginduksi fungsi BAX. Apabila terjadi kehilangan p53 secara

homozigot, kerusakan DNA tidak dapat diperbaiki dan mutasi akan terfiksasi di sel
yang membelah sehingga sel akan masuk jalan satu arah menuju transformasi
keganasan.

3.

Menghindari apoptosis
Seperti telah dijeleaskan di atas, BAX yang diinduksi oleh P53 mempunyai fungsi

untuk mencetuskan terjadinya apoptosis dengan mendorong pelepasan siokrom c.

Pada tumor, BAX diinhibisi oleh BCL2 yang menghambat terjadinya apoptosis
dengan mencegah pembebasan sitokrom c sehingga sel yang mengalami kerusakan

DNA tersebut tidak dapat diapoptosis. Mekanisme yang digunakan oleh sel tumor
untuk menghindari kematian sel adalah:
a)

Penurunan kadar CD95 (reseptor sinyal aopotosis yang

dipicu leh kerusakan DNA). Kadar CD95 diatur oleh P53, sehingga hilangnya
P53 menyebabkan penurunan CD95

b)

Inaktivasi kompleks sinyal pemicu kematian oleh

protein FLICE

c)

Overekspresi BCL2 sehingga melindungi sel dari

apoptosis

d)
4.

Penurunan kadar BAX akibat hilangnya P53

Potensi replikasi tanpa batas (yaitu mengalahkan penuaan sel)

Sebagian besar sel manusia normal memiliki kapasitas menggandakan diri 60

sampai 70 kali. Setelah itu, sel kehilangan kemampuan membelah diri dan masuk
masa pensiun nonreplikatif. Fenomena ini dianggap terjadi karena pemendekan
progresif telomer di ujung-ujung kromosom. Pada setiap kali pembelahan, telomer
memendek dan sampai titik tertentu, hilangnya telomer menyebabkan kelainan masif
kromosom dan kematian. Pasa tumor, sel tumor menghindar dari proses penuaan
dengan mengaktifkan enzim telomerase yang dapat mempertahankan panjang telomer.
Oleh karena itu, pada 85% samapai 95% kanker disebabkan karena adanya
peningkatan enzim telomerase yang menyebabkan selnya tidak dapat mati dan terus
bertumbuh menuju keganasan.

5.

Angiogenesis berkelanjutan
Tumor tidak dapat membesar lebih dari 1 sampai 2 mm kecuali apabila tumor

memiliki vaskularisasi. Diperkirakan zona 1 sampai 2 mm merupakan jarak

maksimum dari pembuluh darah yang dapat ditempuh oleh oksigen dan nutrien
melalui proses difusi. Oleh karena itu, di atas ukuran ini, tumor akan sulit membesar
tanpa vaskularisasi karena hipoksia memicu apoptosis dengan mengaktifkan P53.
Neovaskularisasi mempunyai efek ganda pada pertumbuhan tumor: perfusi
menyalurkan nutrien dan okseigen, dan sel endotel yang baru terbentuk merangsang
pertumbuhan sel tumor di sekitarnya dengan mengeluarkan berbagai polipeptida,
seperti insulin-like growth factor, PDGF, GM-CSF, dan IL-1. Angiogenesis
dibutuhkan tumor tidak saja untuk keberlanjutan pertumbuhannya, tetapi juga untuk
metastasis. Tanpa akses pembuluh darah, tumor tidak dapat bermetastasis. Oleh
karena itu, angiogenesis merupakan aspek biologis yang sangat penting pada proses
keganasan.
6.

Kemampuan menginvasi dan bermetastasis

Kemampuan invasi dan metastasi tumor juga merupakan penentu keganasan dari

suatu tumor. Seperti telah banyak diketahui, jaringan manusia tersusun menjadi
10

serangkain kompartmen yang dipisahkan satu sama lain oleh dua jenis matriks
ekstrasel (ECM): membran basal dan jaringan ikat interstisium. Pada gambar di
bawah, memperlihatkan bahwa sel tumor harus berinteraksi dengan ECM di beberapa
tahapan dalam jenjang metastatik. Suatu karsinoma mula-mula harus melewati
membran basal di bawahnya, kemudian berjalan melintasi jarinagn ikat interstinum,
dan akhirnya memperoleh akses ke sirkulasi dengan menembus membran basal
pembuluh darah. Siklus ini berulang saat embolus sel tumor mengalami ekstravasi di
tempat yang jauh. Invasi ECM merupakan suatu proses aktif yang dilakukan dalam
empat langkah, yaitu:
1)

Terlepasnya sel tumor satu sama lain

2)

Melekatnya sel tumor ke komponen matriks

3)

Penguraian ECM

4)

Migrasi sel tumor

Sel tumor yang mengalami migrasi melalui pembuluh darah ataupun pembuluh
limfe kemudian akan melekat ke endotel vaskular, melakukan extravasasi dan
tumbuh menjadi gumpalan tumor yang baru (metastasis).

11

12