Bone Morphogenetic Proteins (BMPs)

Bone morphogenetic proteins (BMPs) adalah bagian dari superfamili TGF-.

Kelompok dari sinyal protein homolog yang memiliki beragam fungsi dan memainkan peran
penting dalam embriogenesis, organogenesis, proliferasi sel dan diferensiasi sel stem.
Misalnya, BMP7 terlibat di ginjal, mata, dan pengembangan anggota tubuh, BMP 4, 7 dan 15
penting dalam pengembangan jaringan reproduksi yang tepat, BMP 2, 3 dan 7 berkontribusi
dalam regenerasi tulang rawan, dan BMP 12 dan 13 diperlukan untuk penyembuhan tendon.
BMP juga memainkan peran utama dalam pengembangan kerangka, pembentukan tulang dan
diferensiasi mesenchymal stem cell (MSC).
Faktor pertumbuhan didefinisikan sebagai polipeptida yang menyediakan dua fungsi
yaitu mereka merangsang proliferasi sel dan memberikan molekul pertumbuhan peraturan
utama untuk sel-sel di budaya dan in vivo [103]. Tulang mengandung banyak faktor
pertumbuhan termasuk - namun tidak terbatas pada mengubah faktor pertumbuhan beta
(TGF- ), faktor pertumbuhan seperti insulin, pertumbuhan fibroblast. BMP adalah
subkelompok dari TGF- . BMP hanya dapat diakses dan tersedia saat tulang telah demineral.
Awalnya, BMPS diidentifikasi oleh Urist sebagai molekul yang menginduksi tulang ketika
ditanamkan dalam situs ektopik dalam model tikus [105].
MSC adalah sel induk dewasa yang ditemukan di sumsum tulang dan seperti semua
jenis lain dari sel induk. Mereka memiliki kemampuan unik untuk memperbaharui diri dan
berdiferensiasi menjadi berbagai garis keturunan sel mesoderm, osteoblastik, chondrocytic,
myocytic dan adipocytic, serta jaringan non-mesoderm, seperti otot jantung dan kulit
(Gambar 1). Diferensiasi sel-sel induk multipoten ini menuju osteoblastik tergantung pada
berbagai jalur sinyal,termasuk transduksi BMP.
Kemampuan osteoinduktif BMP ditemukan ketika dimeneral tulang bisa
menginduksi de novo dalam pembentukan tulangdan reaksi BMP dilihat untuk diamati
osteogenesis. Gangguan dalam sinyal BMP telah terbukti menghasilkan berbagaianomali
skeletal dan ekstraskeletal.

Mereka membentuk kelompok 15 protein yang mampu mentransformasi jaringan ikat

ke jaringan tulang, mereka dianggap sebagai osteoinductive. Demikian juga, mereka dapat
mestimulasi diferensiasi stem sel ke sel line yang berbeda (jaringan adiposa, tulang rawan
dan tulang). Mereka sangat melimpah di jaringan tulang, dan selama embriogenesis
berpartisipasi dalam pembentukan tulang dan tulang rawan. Mereka saat ini dianggap sebagai
faktor yang paling kuat dalam diferensiasi osteoblastik (21). Canalis et al. (22) percaya
bahwa selain merangsang osteogenesis, mereka menghambat osteoclastogenesis.
Sinyal BMP ditularkan melalui reseptor membran plasma dengan inti melalui jalur
beberapa sinyal yang dapat dibagi menjadi dua kelompok, Smad dan jalur non-Smad [3,7].
Pada permukaan sel, BMP ligan berikatan pada reseptor BMP, memicu jalur intraseluler
tertentu yang mengaktifkan dan mempengaruhi transkripsi gen. Dari ketiga jenis reseptor
untuk superfamili TGF-, hanya jenis I dan II tampaknya memiliki peran penting dalam BMP
mengikat dan sinyal. Lima tipe I reseptor (ALK1 [Acvrl1], ALK2 [ActRI], ALK3 [Bria],
ALK4 [ActRIb] dan ALK6 [(BRIb]), dan tiga tipe II reseptor (Brii, ActRIIa, dan ActRIIb)
telah diidentifikasi [8 ], ditambah bentuk pendek dari Brii [9]. Type III TGF- reseptor juga
telah terbukti memiliki peran dalam pensinyalan BMP, berdasarkan mediasi epitel konversi
sel mesenchymal [10].
Secara fisiologis, BMP memainkan peran penting dalam endokhondral dan membran
penyembuhan patah tulang dan dalam perkembangan embrio dari kedua jaringan tulang dan
non-skeletal. Mereka sendirian di bahwa BMP dapat menghasilkan pembentukan tulang
ektopik ketika ditanamkan in vivo. Pada tingkat sel, BMP adalah faktor diferensiasi yang
dapat menyebabkan sel-sel batang mesenchymal untuk berdiferensiasi menjadi kondrosit dan
osteoblas [ Khan, et al, 2000 & Wozney, et al, 2002)].
Protein morfogenetik tulang (BMP) termasuk dari faktor pertumbuhan peptida milik
pertumbuhan transformasi faktor-fl (TGF-p) superfamili. Molekul BMP 1- 12 telah
diidentifikasi, tetapi hanya BMP 2-8 terkait dengan ekstrak osteoinduktif tulang dan karena
itu jatuh dalam batas-batas penelitian ini. Protein BMP matang sebenarnya polipeptida

dengan berat molekul rendah yang mengandung sekitar 130 asam amino. Setiap protein aktif
baik homodimer disulfida-linked atau heterodimer. Para heterodimers umumnya lebih
osteogenik dari homodimers [71]. BMP bertindak dengan ligasi dengan reseptor sel dua
transmembran, tipe I dan tipe II serin dan treonin kinase kompleks reseptor yang mirip
dengan reseptor sel untuk TGF-p.BMP terdiri

dalam tiga sub kelompok seperti yang

dijelaskan pada Tabel 2. lebih dari 70% urutan homologi antara BMP dalam kelompok 1 dan
2 [108]. BMP-2 dan BMP-4 hampir identik yang dibedakan hanya dengan domain heparin
mengikat di terminal amino dari BMP-2 [108], BMP-7 dan BMP-2 cukup mirip dalam fungsi
yang mereka mengikat sel yang sama reseptor [Wozney, et al., 2002].
BMP-2 Tulang protein morphogenetic adalah faktor pertumbuhan yang berasal dari
superfamili TGF- protein. Ada lebih dari 25 tulang protein morphogenetic (BMP) dibagi
menjadi empat sub kelompok yang terpisah tergantung pada urutan asam amino utama
mereka. Kelompok satu terdiri dari BMP-2 dan BMP-4, dan kelompok dua termasuk BMP-5,
-6, dan -7. Perbedaan utama dari anggota TGF- lainnya adalah kemampuan BMP untuk
menginduksi pembentukan tulang di situs jaringan non-skeletal (misalnya otot atau
subkutan(Wozney&Rosen, 1998). Adapun TGF-, sinyal ligan BMP dimediasi oleh tipe 1
dan kinase reseptor / treonin 2 serin yang mengaktifkan reseptor substrat, protein Smad yang
pindah ke inti.
Setelah diaktifkan, kinase reseptor memfosforilasi R-Smads (Smads peraturan), dan
terfosforilasi R-Smads kemudian kompleks dengan C-Smads (common-mediator Smads).
Kompleks, yang bertindak sebagai regulator transkripsi, maka mentranslokasi ke dalam inti
(Katagiri & Takahashi, 2002) BMP-2, -6, -7 dan -9 mungkin yang paling ampuh untuk
menginduksi osteoblas-garis keturunan khusus diferensiasi MSC [ChengH, etal., 2003]. BMP2 dan BMP-7 menginduksi transkripsi faktor penentu Runx2 dan Osterix di sel induk
mesenchymal dan mempromosikan diferensiasi osteoblas [Lee MH, et al, 2003). Matriks
ekstraselular terdiri dari sumber utama BMP dan selanjutnya mereka diproduksi oleh
osteoprogenitors, sel mesenchymal, osteoblas, dan kondrosit.
BMP menginduksi terjadinya osteogenesis, termasuk kemotaksis, mesenchymal dan
osteoprogenitor proliferasi sel dan diferensiasi, angiogenesis, dan sintesis dikendalikan dari
matriks ekstraselular [DimitriouR, et al, 2005]. Penyelidikan baru-baru ini mengungkapkan
bahwa sel-sel hematopoietik mengeluarkan dan mengekspresikan BMP-2 dan BMP-6 [109]
dan reseptor BMP (BMPR1A) [Zhang J, et al 2003], mediasi interaksi penting antara
hematopoietik dan sel mesenchymal lapisan osteoblastik. Selama penyembuhan cedera

tulang, BMP-2 ekspresi meningkat sepanjang hari 1 - 21 dari penyembuhan tulang di mana
itu adalah salah satu dari gen awal akan diinduksi dengan elevasi kedua selama osteogenesis
[ChoTJ, et al, 2002 & BostromMPetal., 1995]. Dalam penyembuhan intramembranous tikus
ablasi femoralis, BMP-2 menunjukkan peningkatan tajam dari d 1 d 3 dan terus meningkat
dengan puncak pada d 7 dan puncak kedua, sedikit lebih rendah, di d 10 ( . Kuroda, et al.,
2005)

Dalam tikus stres ulnaris fraktur, puncak BMP-2 telah mencapai sudah setelah 1 d dan
dipertahankan sampai d 4 [.KiddLJ, et al, 2010]. Model yang berbeda dengan diaphyseal
melintang tibia patah tulang pada tikus mengungkapkan bahwa puncak maksimum BMP-2
pada d 1, menunjukkan perannya sebagai gen respon awal kaskade penyembuhan peristiwa
Sebaliknya, BMP-3, BMP-4 dan BMP-7 menunjukkan periode terbatas ekspresi dari d 14
melalui d 21 sesuai dengan periode penggantian tulang rawan dengan tulang [.ChoTJ, et al,
2002].

Protein BM-7 (BMP-7) memiliki berbagai peran. Secara fisiologis protein ini penting
untuk perkembangan embrio ginjal, mata dan tulang. Hal ini dapat merangsang molekul
adhesi sel sel saraf [Yeh, et al, 1998] dan sel pengaruh chondroprogenitor untuk berubah
menjadi kondrosit [Asahina, et al, 1996]. Hasil penelitian menyatakan bahwa BMP-7
memiliki peran utama dalam perbaikan fraktur dan pembentukan tulang dan remodeling
seperti yang ditunjukkan pada kemampuannya untuk merangsang pembentukan tulang
ektopik dan menghasilkan tulang yang di perbaiki dan perbaikan fraktur [70, 112-114].
BMP-7 menstimulasi proliferasi sel, diferensiasi, dan mineralisasi dalam osteoblas.
Kedua prekursor osteoblastik dan osteoblas dewasa dirangsang oleh BMP 7 [112]. Hal ini
dapat bersamaan merangsang sel sumsum tulang stroma untuk berdiferensiasi menjadi
osteoblas, kondrosit, dan adiposit [Chen, et al, 2001]. Protein BM-7 menstimulasi beberapa
faktor diferensiasi osteoblas termasuk alkaline phosphatase, kolagen tipe I, sialoprotein
tulang, dan osteocalcin. Hal ini meningkatkan baik jumlah dan ukuran nodul mineral secara
in vitro [112, 116].
BMP-7 mengatur anggota lain dari kelompok BMP dan memodulasi reseptor BMP
[117]. BMP-7 berikatan dengan reseptortipe I protein ALK-2 (aktivin-like receptor kinase)
[Aoki, et al, 2001]. Setelah bentuk kompleks BMP-7 ligasi akan mengaktifkan beberapa
kaskadesinyal.

Jenis

I-inositol

1,4,5-trisphosphate

kaskade

reseptor

meningkatkan

kemampuan osteoblas untuk menanggapi hormon kalsium memobilisasi. Kedua BMP-7

produksidan integrin-mediated interaksisel-kolagenautokrinmengaktifkan MAPK (mitogen

activated protein kinase) jalurdandiperlukanuntukdiferensiasiosteoblas [Xiao,et al, 2002].
Protein BM-7 berpengaruh dan dipengaruhi oleh berbagai faktor regulasi lokal. Ini
mempengaruhi diferensiasi osteoblas sebagian melalui faktor pertumbuhan insulin-like
(IGFs). BMP-7 mengatur faktor pertumbuhan seperti insulin mengikat protein untuk
memodulasi efek sinergis dari BMP-7 dan IGF-1 pada diferensiasi [Yeh, et al, 1996].
BMP9, juga dikenal sebagai diferensiasi pertumbuhan faktor 2 atau GDF-2, adalah
anggota yang relatif buruk dari family BMP yang pertama kali diisolasi dari hati janin tikus di
perpustakaan cDNA. BMP9 diekspresikan pada tingkat tinggi dalam perkembangan hati tikus
dan tindakan untuk merangsang hepatosit proliferasi. Hal ini juga bertindak untuk mendorong
dan memelihara fenotip kolinergik dalam neuronbasal otak depan, menghambat produksi
glukosa hepatik, menghambat metabolisme enzim lipid, mempertahankan homeostasis
metabolisme besi dan bersinergi dalam generasi progenitor sel hematopoietik. BMP9
termasuk BMP yang paling osteogenik dan mempromosikan diferensiasi osteoblastik dari
mesenchymal stem cell (MSC) baik in vitro dan in vivo.
PDGF yang disintesis oleh platelet, monosit, makrofag, sel endotel dan osteoblas. Ini
adalah molekul dimer yang terdiri dari,-dan A rantai disulfida ikatan struktural mirip-B
polipeptida yang bergabung untuk membentuk homo-dan heterodimer. Biologis yang paling
ampuh dari PDGFs ini adalah PDGF-BB, yang telah diselidiki secara menyeluruh. Isoform
PDGF mengerahkan efek seluler mereka dengan cara dengan berikatan pada dan
mengaktifkan reseptor tirosin dua protein kinase terkait secara struktural, yang disebut alphareseptor dan beta-reseptor [16,17].
PDGF disimpan dalam granul alpha dari trombosit yang beredar dan dilepaskan
selama pembekuan darah pada saat terjadi cedera jaringan lunak atau keras. Setelah itu telah
dilepaskan dari trombosit, PDGF berikatan dengan reseptor permukaan sel tertentu dan
mempromosikan migrasi sel secara cepat (kemotaksis) dan proliferasi (mitogenesis) di lokasi

cedera. Secara khusus, in vitro dan in vivo telah menunjukkan bahwa PDGF merupakan
faktor chemotactic dan mitogenik yang poten untuk gingiva dan periodontal fibroblas
ligamen, cementoblasts and osteoblasts [18].
43.KurodaS,VirdiAS,DaiY,ShottS,SumnerDR.Patternsandlocalizationof geneexpression
duringintramembranousboneregenerationintheratfemoralmarrow ablationmodel.CalcifTissue
Int2005Oct;77(4):212225.
50.DimitriouR,TsiridisE,GiannoudisPV.Currentconceptsofmolecularaspectsof bonehealing.
Injury2005Dec;36(12):13921404.
20. ZhangJ,NiuC,YeL,HuangH,HeX,TongWG,etal.Identificationofthe haematopoietic
stemcellnicheandcontrolofthenichesize.Nature2003Oct 23;425(6960):836841.
99. ChoTJ, Gerstenfeld LC, EinhornTA. Differential temporal expressionof members of the
transforminggrowthfactorbetasuperfamilyduringmurinefracture healing.JBoneMinerRes2002
Mar;17(3):513520.
105. Wozney JM, Rosen V. Bone morphogenetic protein and bone morphogenetic protein gene
familyinboneformationandrepair.ClinOrthopRelatRes1998 Jan(346):2637.
24. KatagiriT,TakahashiN.Regulatorymechanismsofosteoblastandosteoclast differentiation.
OralDis2002May;8(3):147159.
107.LeeMH,KimYJ,KimHJ,ParkHD,KangAR,KyungHM,etal.BMP2inducedRunx2
expression is mediated by Dlx5, and TGFbeta 1 opposes the BMP2induced osteoblast
differentiationbysuppressionofDlx5expression.JBiolChem2003 Sep5;278(36):3438734394.
108.LeeMH,KwonTG,ParkHS,WozneyJM,RyooHM.BMP2inducedOsterix expressionis
mediated by Dlx5 but is independent of Runx2. Biochem Biophys Res Commun 2003 Sep
26;309(3):689694.
106.ChengH,JiangW,PhillipsFM,HaydonRC,PengY,ZhouL,etal.Osteogenic activityofthe
fourteentypesofhumanbonemorphogeneticproteins(BMPs).JBone JointSurgAm2003Aug;85
A(8):15441552.
109.JungY,SongJ,ShiozawaY,WangJ,WangZ,WilliamsB,etal.Hematopoietic stemcells
regulatemesenchymalstromalcellinductionintoosteoblaststhereby participatingintheformationof
thestemcellniche.StemCells2008Aug;26(8):2042
2051.
110. Bostrom MP, Lane JM, Berberian WS, Missri AA, Tomin E, Weiland A, et al.
Immunolocalizationandexpressionofbonemorphogeneticproteins2and4infracture healing.J
OrthopRes1995May;13(3):357367.
111.KiddLJ,StephensAS,KuliwabaJS,FazzalariNL,WuAC,ForwoodMR. Temporalpatternof
geneexpressionandhistologyofstressfracturehealing.Bone2010 Feb;46(2):369378.

71. Khan, S.N., M.P.G. Bostrom, and J.M. Lane, Bone Growth Factors. Orthopedic
Clinics of North America, 2000. 31(3): p. 375-387.
108. Wozney, J.M., Overview o f Bone Morphogenetic Proteins. Spine, 2002.
27(16S): p. S2-S8.
109. Yeh, L.-C.C., K.P. Betchel, and J.C. Lee, Inhibition o f BMP Receptor
Synthesisby Antisense Oligonucleotides Attenuates OP-1 Action in Primary
Cultures o fFetal Rat Calvaria Cells.Journal of Bone and Mineral Research, 1998.
13(12): p. 1870-1879.
110. Helder, M.N., E. Ozkaynak, K.T. Sampath, F.P. Luyten, V. Latin, H.
Oppermann, and S. Vukicevic, Expression Pattern o f Osteogenic Protein-1
(BoneMorphogenetic Protein-7) in Human and Mouse Development.The Journal of
Histochemistry and Cytochemistry, 1995. 43(10): p. 1035-1044.
111. Asahina, I., T.K. Sampath, and P.V. Hauschka, Human Osteogenic Protein1Induces Chondroblastic, Osteoblastic, and/or Adipocytic Differentiation o f
ClonalMurine Target Cells.Experimental Cell Research, 1996. 222: p. 38-47.
112. Cheifetz, S., I.W.S. Li, C.A.G. McCulloch, K. Sampath, and J. Sodek,
Influenceo f Osteogenic Protein1 (OP-1; BMP-7) and Transforming Growth FactorBl onBone Formation in Vitro. Connective Tissue Research, 1996. 35(1-4): p. 7178 [125-132],
113. Spector, J.A., J.S. Luchs, B.J. Mehrara, J.A. Greenwald, L.P. Smith, and M.T.
Longaker, Expression o f Bone Morphogenetic Proteins during Membranous
BoneHealing.Plastic and Reconstructive Surgery, 2001. 107(1): p. 124-134.
114. Paralkar, V.M., W.A. Grasser, A.L. Mansolf, A.P. Baumann, T.A. Owen, S.L.
Smock, S. Martinovic, F. Borovecki, S. Vukicevic, H.Z. Ke, and D.D. Thompson,
Regulation o f BMP-7 Expression by Retinoic Acid and Prostaglandin E2.Journal of
Cellular Physiology, 2002. 190: p. 207-217.
115. Chen, T.L., W.-J. Shen, and F.B. Kraemer, Human BMP-7/OP-1 Induces
theGrowth and Differentiation o f Adipocytes and Osteoblasts in Bone
MarrowStromal Cell Cultures.Journal of Cellular Biochemistry, 2001. 82: p. 187199.
116. Maliakal, J.C., I. Asahina, P.V. Hauschka, and T.K. Sampath,
OsteogenicProtein-1 (BMP-7) Inhibits Cell Proliferation and Stimulates the
Expression o fMarkers Characteristic o f Osteoblast Phenotype in Rat
Osteosarcoma (17/2.8)Cells. Growth Factors, 1994. 11: p. 227-234.
117. Yeh, L.-C.C., R. Unda, and J.C. Lee, Osteogenic Protein-1
DifferentiallyRegulates the mRNA Expression o f Bone Morphogenetic Proteins
and TheirReceptors in Primary Cultures o f Osteoblasts.Journal of Cellular
Physiology, 2000. 185: p. 87-97.
118. Aoki, H., M. Fujii, T. Imamura, K. Yagi, K. Takehara, M. Kato, and K.Miyazono,
Synergistic effects o f different bone morphogenetic protein type 1receptors on

alkaline phosphatase induction.Journal of Cell Science, 2001. 114(8): p. 14831489.

119. Xiao, G., R. Gopalakrishnan, D. Jiang, E. Reith, M.D. Benson, and R.T.
Franceschi, Bone Morphogenetic Proteins, Extracellular Matrix, and
MitogenActivated Protein Kinase Signaling Pathways Are Required fo r
OsteoblastSpecific Gene Expression and Differentiation in MC3T3-E1 Cells.
Journal of Bone and Mineral Research, 2002. 17(1): p. 101-110.
120. Yeh, L.-C.C., M.L. Adamo, A.M. Kitten, M.S. Olson, and J.C. Lee,
OsteogenicProtein-1 Mediated Insulin-Like Growth Factor Gene Expression in
PrimaryCultures o f Rat Osteoblastic Cells. Endocrinology, 1996. 137(5): p.
1921-1931.
121. Yeh, L.-C.C., M.L. Adamo, M.S. Olson, and J.C. Lee, Osteogenic Protein-1
andInsulin-Like Growth Factor I Synergistically Stimulate Rat Osteoblastic
CellDifferentiation and Proliferation.Endocrinology, 1997. 138(10): p. 41814190.