Anda di halaman 1dari 26

Definisi : proliferasi satu atau lebih sel hemopoetik yg tidak terkontrol didalam sum2 tulang (SST) ditandai dengan

adanya akumulasi sel leukemik didalam SST, sehingga menyebabkan kegagalan SST serta infiltrasi ke retikulo endothelial system (RES) dan organ lain. Epidemiologi : 1. Insiden : dinegara barat 13/100.000 penduduk pertahun 2,8% dari seluruh kasus kanker Belum ada angka pasti untuk insiden leukemia di Indonesia 2. Frekuensi relatif : di negara barat menurut GUNZ leukemia akut 60% CLL 25% CML 15% Di Indonesia frekuensi sgt rendah, CML paling sering dijumpai 3. Umur : - ALL terbanyak pada anak-anak & dewasa muda - AML pada semua umur, lebih sering pd orang dewasa - CLL terbanyak pada orang tua - CML pada semua umur, tersering umur 40-60 tahun 4. Jenis kelamin : lebih sering dijumpai pada daripada dengan perbandingan 1,2-2 : 1 *HO dr. Hannah - Anak : Akut 30-40% dari keganasan pada anak2, 97% dari semua leukemia pada anak (82% ALL, 18% AML) Kronik 30% - Dewasa the most common type (AML, CLL) - >> - Ras : highest among white, asian/pacific, Hispanic children Etiologi : tidak diketahui Faktor resiko : (HO dr. herman) - Ionizing radiation - Merokok - Pajanan menahun karsinogen kimia : benzene Formaldehyde - Infeksi : HTLV-1 - Abnormal kromosom - Genetic instability 1

Seperti pada kebanyakan penyakit, penentu resiko untuk menderita keganasan adalah kombinasi dari latar belakang genetik dan adanya pengaruh lingkungan. Faktor yang diwariskan: insidensi leukemia sangat meningkat pada beberapa penyakit genetik, khususnya sindrom down, sindrom bloom, anemia fanconi, ataksia-telangiektasia, sindrom klinefelter, osteogenesis imperfecta, dan sindrom wiskott-aldrich. Pengaruh lingkungan : bahan kimiapajanan kronik terhadap benzena dapat menyebabkan terjadinya hipoplasia sumsum tulang displasia dan kelainan kromosom serta merupakan penyebab mielodisplasia atau AML yang tidak lazim. Pelarut industri dan bahan kimia lain mungkin lebih jarang menyebabkan leukemia.obat obat pengalkil, misalnya klorambusil, mustin, melfalan, prokarbazin dan nitrosourea (misal BCNU,CCNU) merupakan faktor predisposisi terjadinya AML, khususnya bila dikombinasikan dengan radioterapi atau jika digunakan untuk mengobati penderita kelainan limfositik atau plasmasitik. Epipodofilotoksin seperti etoposid merupakan obat anti leukemia yang kuat, tetapi penggunaanya disertai dengan adanya resiko timbulnya leukemia sekunder yang dikaitkan dengan mutasi gen MLL di 11q23. radiasi radiasi terutama di sumsum tulang bersifat leukemogenik. Hal ini diperlihatkan dengan meningkatnya insidensi semua jenis leukemia (kecuali B-CLL) pada orang-orang yang selamat dari ledakan bom atom dijepang. Infeksi: virus HTLV-1 (Human T-lymphotropic virus) terlibat dalam kausa leukemia/limfoma sel T dewasa (adult T-cell leukemia/lymphoma,ATLL) walaupun sebagian besar orang yang terinfeksi virus ini tidak menderita tumor tersebut. DNA virus Epstein Barr telah ditemukan terintegrasi kedalam genom sel limfoma Burkitt endemik tetapi jarang terintegrasi kedalam sel limfoma burkitt sporadik. Human Herpes Virus 8 (sarkoma kaposi) dan Hepatitis C (limfoma nonhodgkin sel B). Bakteri infeksi helicobacter pylori telah dikaikan dalam patogenesis limfoma sel B mukosa gaster (MALT). Protozoa limfoma burkitt endemik terjadi di daerah tropik, khususnya di daerah malaria. Malaria diperkirakan dapat merubah imunitas pejamu dan merupakan faktor predisposisi terhadap terbentuknya tumor akibat infeksi EBV. Faktor resiko leukemia (Mayoclinic): 1. terapi kanker. Pasien yang mendapatkan kemoterapi dan radiasi untuk kanker lain mendapatkan resiko untuk leukemia beberapa tahun yang akan datang. 2. genetik. Abnormalitas genetik berperan dalam pembentukan leukemia seperti sindroma Down. 3. eksposur pada radiasi dan zat kimia tertentu. Klasifikasi leukemia : Akut Leukemia Limfositik Akut (ALL) Leukemia Mieloblastik Akut (AML) Kronik Leukemia Limfositik Kronik (CLL) Leukemia Mieloblastik Akut (CML) Patofisiologi leukemia akut: faktor-faktor etiologi yang bertanggung jawab ialah a. agen lingkungan yang merusak DNA antara lain radiasi pengionisasi, bahan kimia (benzen, dan lain-lain), obat-obat (alkylating agent dan lain-lain). Virus: HTLV-1 untuk leukemia sel T, Epstein Barr untuk limfoma Burkitt Faktor predisposisi yang memudahkan timbulnya proses keganasan kelainan kromosom: anemia Fanconi, sindroma Down. 2

1.

b. 2. a.

c.

b. defek imunologik: bawaan (chediac Higashi, Wiskott aldrich), didapat (HIV dan pemakaian imunosupresif) defek hematologik: sindroma mielodisplastik, penyakit mieloproliferatif. 3. Faktor resiko radiasi dapat menyebabkan perubahan basa nitrogen pada struktur DNA. Seperti penambahan gugus OH pada basa nitrogen, bisa juga terjadi hilangnya salah satu basa nitrogen. Apabila basa nitrogen yang hilang tersebut dalam DNA rantai tunggal, maka dapat diperbaiki, tetapi pada DNA rantai ganda (double strainded) sulit diperbaiki dan dapat terjadi mutasi basa nitrogen, delesi, translokasi dari lengan-lengan kromosom. karsinogen kimia zat yang menimbulkan kanker tidak begitu saja terjadi tetapi memerlukan proses. Zat sebelum menjadi karsinogen disebut pre karsinogen, kemudian dengan suatu enzim yang disebut sitokrom P450 yang terdapat dalam hati akan mengubah pre karsinogen menjadi karsinogen, lalu bereaksi dengan DNA yang menyebabkan mutasi DNA. Karsinogen ini bersifat tidak stabil dan kekurangan elektron sehingga bersifat menarik elektron (elektrofilik) dan akan berubah menjadi grup epoxide yang mengandung 3 cincin oksigen. Karsinogen yang elektrofilik akan mencari zat yang kaya elektron seperti RNA, DNA, dan protein tetapi yang paling kaya adalah DNA. Ikatan karsinogen dengan DNA ini disebut DNA adduct, lalu terjadilah mutasi DNA. Rangkuman dari kehancuran DNA karena zat kimia adalah patahnya satu atau dua rantai DNA, dapat terjadi gabungan antara basa nitrogen yang berdekatan, atau gabungan antara basa nitrogen yang berpasangan, perubahan gugus hidroksil, kehilangan basa nitrogen, dan DNA adduct. infeksi virus Virus RNA, oleh pengaruh suatu enzim reverse transkriptase RNA diubah menjadi DNA, jadi virus ini menjadi virus DNA, lalu diubah lagi menjadi virus RNA dan membentuk protein tertentu yang menyebabkan kanker. *Tambahan dari buku ajar hematologi anak : leukemia akut dimulai dr sel tunggal yg berploriferasi scr klonal karena penyebab (agent) nya punya kemampuan melalukan modifikasi nukleus DNA dan akan meningkat bila terdapat kondisi genetik tertentu spt translokasi, amplifikasi dan mutasi onkogen seluler akan terjadi mutasi somatik yg mengakibatkan terbentuknya gugus (clone) abnormal.

Faktor predisposisi Faktor etiologi Faktor pencetus Mutasi somatik Proliferasi neoplastik & differentiation arrest Akumulasi sel muda dalam sum2 tulang HIPERKATABOLIK 1. Katabolisme - Kaheksia - Keringat malam - Gagal ginjal 2. Asam urat Gout INFILTRASI KE ORGAN GAGAL SUM2 TULANG Sel Leukemia anemia, perdarahan & infeksi inhibisi hemopoesis normal

Tulang Nyeri tulang

Darah Sindroma hiperviskositas

RES Limfadenopati Hepatomegali Splenomegali

Tempat extra medular lain Meningitis, lesi kulit, pembesaran testis

*kaheksia : sindroma yg ditandai dgn gejala klinik berupa anorexia, perubahan ambang rasa kecap, BB, anemia , gangguan metab KH, protein, lemak. Secara umum Leukemia akut I. kegagalan sumsum tulang a. anemia menimbulkan pucat dan lemah b. netropenia menimbulkan infeksi yang ditandai oleh demam, infeksi rongga mulut, tenggorok, kulit, saluran napas, dan sepsis sampai syok septic. c. Trombositopenia menimbulkan memar, perdarahan kulit, perdarahan mukosa, seperti perdarahan gusi dan epistaksis. II. keadaan hiperkatabolik a. kaheksia 4

b. keringat malam c. hiperurikemia yang dapat meninbulkan gout dan gagal ginjal. III. infiltrasi kedalam organ menimbulkan organomegali dan gejala lain seperti : a. nyeri tulang dan nyeri sternum b. limfadenopati superficial c. splenomegali atau hepatomegali, biasanya ringan. d. Hipertrofi gusi dan infiltrasi kulit e. Sindrom meningeal: sakit kepala, mual muntah, mata kabur, kaku kuduk. gejala lain : a. leukositosis terjadi jika leukosit melebihi 50.000/L. Penderita dengan leukositosis serebral ditandai oleh sakit kepala, confusion, dan gangguan visual. Leukostasis pulmoner ditandai oleh sesak napas, takipnea, ronchi dan adanya infiltrate pada foto rontgen. b. Koagulopati dapat berupa DIC atau fibrinolisi primer. DIC lebih sering dijumpai pada leukemia promielositik akut (M3). DIC juga dapat timbul pada saat pemberian kemoterapi yaitu pada fase regimen induksi remisi. c. Hiperurikemia yang dapat bermanifestasi sebagai arthritis gout dan batu ginjal. d. Sindrom lisis tumor dapat dijumpai sebelum terapi, terutama pada ALL. Tetapi sindrom ini lebih sering dijumpai akibat kemoterapi.

IV.

Pemeriksaan Laboratorium : Secara umum Leukemia Akut 1. Darah lengkap a. anemia normositik normokrom, sering berat dan timbul cepat b. trombositopenia, sering sangat berat dibawah 10x106 /L c. leukosit meningkat, tetapi dapat juga normal atau menurun (aleucemic leucemia). Sekitar 25% menunjukkan leukosit normal atau menurun, sekitar 50% menunjukkan leukosit meningkat 10.000100.000/mm3 , dan 25% meningkat diatas 100.000/ mm3. Tambahan dari hand out: - Hb - hitung eritrosit - hematokrit - hitung trombosit dan leukosit - LED 2. SADT khas menunjukkan adanya sel muda (mieloblas, promieloblas, limfoblas, monoblas, eritroblas, atau megakariosit) yang melebihi 5% dari sel berinti pada darah tepi. Sering dijumpai pseudo Pelger-Huet Anomaly, yaitu netrofil dengan lobus sedikit (dua atau satu) yang disertai dengan hipo atau agranular. 3. sumsum tulang Hiperseluler, hampir semua sel sumsum tulang diganti sel leukemia (blast), tampak monoton oleh sel blast, dengan adanya leucemic gap (terdapat perubahan tiba-tiba dari sel muda (blast) ke sel yang matang, tanpa sel antara). Sistem hemopoesis normal mengalami depresi. Jumlah blast minimal 30% dari sel berinti dalam sumsum tulang (dalam hitung 500 sel pada apusan sumsum tulang). 4. immunophenotyping 5

pemeriksaan ini menjadi sangat penting untuk menentukan klasifikasi imunologik leukemia akut. Pemeriksaan ini dikerjakan untuk pemeriksaan surface marker guna membedakan jenis leukemia. Tabel.9.4

5. pemeriksaan sitogenetik pemeriksaan kromoson merupakan pemeriksaan yang sangat diperlukan dalam diagnosis leukemia karena kelainan kromosom dapat dihubungkan dengan prognosis, seperti terlihat dalam klasifikasi WHO. 6. Pengecatan sitokimia Gambaran morfologi sel blas pada apus darah tepi atau sum2 tulang kadang2 tdk dapat membedakan ALL dari AML. Pada ALL pewarnaan sudan black B dan mieloperoksidase akan memberi hasil yang (-), tetapi pada AML akan memberikan hasil (+). Mieloperoksidase adalah enzim sitoplasmik yg ditemukan pd granula primer dari prekursor granulositik yang dapat dideteksi pada sel blas AML. Sitokimia juga berguna untuk membedakan precursor B dan B-ALL dari T-ALL. Pewarnaan fosfatase asam akan (+) pada limfosit T yang ganas, sedangkan pada pewarnaan periodic acid schiff (PAS) sel B memberikan hasil (+). TdT yang diekspresikan oleh limfoblas dapat dideteksi dengan pewarnaan imunoperosidase atau flow cytometry. 7. pemeriksaan tambahan basal metabolic rate urin : kristal urat eritrosit protein + silinder urin + diatesa hemoragik masa perdarahan memanjang masa pembekuan memanjang rumple leede + 6

8.

retraksi bekuan abnormal (rapuh, mudah hancur) N: sangat kental.

Secara umum leukemia kronik 1. pemeriksaan darah Hb Ht Hitung eritrosit Hitung trombosit /N/ Hitung leukosit 2. SADT - eritrosit: normokrom normositer, anisositosis, poikilositosis, eritrosit berinti, banyak sel tua (mielosit, metamielosit, sel batang dan segmen). 3. SST hiperselular sel eritrosit, megakariosit banyak sel tua batang, segmen, metamielosit 4. urin: abnormal 5. diatesa hemoragik memanjang 6. BMR Diagnosis leukemia akut Harus berdasarkan pemeriksaan sumsum tulang. Pemeriksaan darah tepi yang normal tidak dapat menyingkirkan kemungkinan diagnosis. Tahap-tahap diagnosis leukemia akut: 1. tentukan adanya leukemia akut a. klinis - adanya gejala gagal sumsum tulang: anemia, perdarahan, dan infeksi, sering dijumpai hiperkatabolik. - sering dijumpai organomegali, limfadenopati, hepatomegali, atau splenomegali. b. darah tepi dan sumsum tulang - blas darah tepi >5% -blas sumsum tulang >30% Dari kedua pemeriksaan diatas kita dapat membuat diagnosis klinis leukemia akut. Langkah berikutnya adalah menentukan jenis leukemia akut yang dihadapi. c. tentukan jenisnya: dengan pengecatan sitokimia ditentukan klasifikasi FAB. Jika terdapat fasilitas lakukan: imunofenotipe dan pemeriksaan sitogenetika (kromosom). Penatalaksanaan Prinsip terapi pada keganasan hematologi adalah 1. terapi yang bersifat kuratif a. radioterapi, misalnya pada limfoma hodgkin derajat I/II b. kemoterapi intensif, pada limfoma non hodgkin derajat keganasan tinggi c. kemoterapi intensif terutama ALL pada anak d. transplantasi sumsum tulang dapat bersifat kuratif untuk beberapa jenis keganasan hematologik. Terapi kuratif sulit dicapai pada keadaan: 7

a. limfoma yang tumbuh lambat b. leukemia kronik c. mieloma multipel 2. terapi paliatif bertujuan a. mengobati komplikasi pada penyakit tingkat lanjut sehingga mengurangi penderitaan pasien. b. Memperlambat tumbuhnya penyakit pada penyakit yang tingkatnya tidak begitu lanjut. 3. terapi suportif bertujuan a. untuk memperbaiki keadaan umum penderita. b. Untuk mengatasi efek samping kemoterapi atau radiasi. Terapi untuk leukemia akut dibagi menjadi dua: I. terapi spesifik: dalam bentuk kemoterapi tahapan pengobatan kemoterapi terdiri atas: a. fase induksi remisi berupa kemoterapi intensif untuk mencapai remisi, yaitu suatu keadaan dimana gejala klinis menghilang, disertai blast dalam sumsum tulang kurang dari 5%. Dengan pemeriksaan morfologik tidak dapat dijumpai sel leukemia dalam sumsum tulang dan darah tepi. b. fase post remisi suatu fase pengobatan untuk mempertahankan remisi selama mungkin yang pada akhirnya akan menuju kesembuhan. Hal ini dicapai dengan: kemoterapi lanjutan terdiri atas o terapi konsolidasi o terapi pemeliharaan o late intensification transplantasi sumsum tulang, merupakan terapi konsolidasi yang memberikan penyembuhan permanen pada sebagian penderita, terutama pada penderita yang berusia dibawah 40 tahun. II. terapi suportif: untuk mengatasi kegagalan sumsum tulang baik karena proses leukemia sendiri atau sebagai akibat terapi. 1. terapi untuk mengatasi anemia: transfusi PRC untu mempertahankan hemoglobin sekitar 9-10 g%. Untuk calon tranplantasi sumsum tulang transfusi darah sebaiknya dihindari. 2. mengatasi infeksi: antibiotika adekuat, transfusi konsentrat granulosit, perawatan khusus(isolasi), hemopoeietic growth factor (G-CSF/GM-CSF). 3.terapi untuk mengatasi perdarahan: -transfusi konsentrat trombosit untuk mempertahankan trombosit minimal 10x106/ml, idealnya diatas 20x106 /ml -pada M3 diberikan heparin untuk mengatasi DIC. 4. terapi untuk mengatasi hal-hal lain: -pengelolaan leukostasis: hidrasi i.v dan leukapheresis. Segera lakukan induksi remisi untuk menurunkan jumlah leukosit. -pengelolaan sindrom lisis tumor: dengan hidrasi yang cukup pemberian alopurinol dan alkalinisasi urin.

Hasil pengobatan tergantung: 8

1. jenis leukemia: pada umumnya ALL mempunyai prognosis lebih baik dari AML. 2. karakteristik faktor prognostik dari penderita. 3. jenis regimen obat yang diberikan. Komplikasi : - Fatigue akibat anemia. - Perdarahan akibat trombositopenia. - Nyeri. Leukemia dapat menyebabkan nyeri tulang atau nyeri sendi sebagai perluasan sumsum tulang ketika sel darah putih dibentuk banyak. - Splenomegali. Jumlah sel darah yang berlebih pada CML disimpan di dalam limpa. Ini menyebabkan limpa membesar atau membengkak. Pembengkakan limpa dirasakan penuh pada abdomen atau menyebabkan nyeri dibawah tulang iga kiri. - stroke dan bekuan yang berlebihan. Beberapa penderita CML memproduksi banyak sekali platelet. Tanpa pengobatan, trombositosis ini dapat menyebabkan bekuan darah (clotting) yang masif dan menyebabkan stroke. - infeksi. Walaupun sel darah putih pada leukemia diproduksi banyak tetapi tidak berfungsi. Hasilnya, sel ini tidak dapat melawan infeksi. Sebagai tambahan, pengobatan dapat menyebabkan sel darah putih sangat menurun (neutropenia) juga membuat penderita rentan dengan infeksi sepsis - Hipogamaglobulinemia pada CLL. Dijumpai lebih dari 66% pasien pada akhir penyakit ini. Semua kelas imunoglobulin menurun, meskipun hanya beberapa kelas imunoglobulin saja yang turun. Penurunan gamaglobulin dan neutrofil menyebabkan pasien rentan terhadap infeksi. - transformasi menjadi keganasan limfoid yang agresif pada CLL. Terjadi sekitar 10-15% yang tersering adalah sindroma richter (5%) dan leukemia prolimfositik. - Akibat penyakit auto imun (CLL). Meliputi tes anti globulin direk yang positif (Coombs tes), anemia hemolitik, trombositopenia, neutropenia, dan aplasia sel darah merah murni atau agranulositosis. - keganasan sekunder (CLL). Lokasi tersering meliputi kulit (melanoma dan karsinoma), paru dan saluran cerna. Hal ini dianggap konsekuansi terapi imunosupresi yang poten. - kematian. Prognosis : Tergantung pada : (HO dr. Hannah) - respon terapi : remisi, relaps, resisten, penurunan blast pada sum2 tulang dalam 7 sampai 14 hari setelah terapi induksi. - Berat tidaknya infiltrasi dari sel leukemia - Tipe leukemia - Jenis kelamin, umur - Efek samping terapi

Leukemia Limfositik Akut (LLA/ALL) Definisi : keganasan klonal dari sel-sel precursor limfoid. Lebih dari 80% kasus sel2 ganas berasal dari limfosit B, dan sisanya leukemia sel T. Epidemiologi : 1/60.000 org per tahun, dengan 75% < 15 tahun. Insidensi puncaknya usia 3-5 tahun. Faktor resiko ALL: 1. terapi kanker. 2. pajanan radiasi. 3. genetik 4. riwayat saudara kandung yang menderita ALL. Klasifikasi Morfologi the Franch-American-British (FAB) : L1 : sel blas berukuran kecil seragam dengan sedikit sitoplasma dan nukleoli yang tidak jelas L2 : sel blas berukuran besar heterogen dengan nukleoli yg jelas dan rasio inti-sitoplasma yg rendah. L3 : sel blas dengan sitoplasma bervakuola dan basofilik Gambaran laboratorium : Darah lengkap - anemia normositik normokrom dengan trombositopenia - leukosit total dapat menurun, normal, atau meningkat hingga 200x109 /l atau lebih. - WBC 50%<10, Hb 7-11, platelet 20-99 SADT - Proporsi sel blas pada hitung leukosit bervariasi dari 0 sampai 100%

Apusan Sum2 tulang - Untuk konfirmasi diagnosis dan klasifikasi - Spesimen yg didapat harus diperiksa analisis histologi, sitogenetik, dan immunophenotyping - Gambaran tampak hiperseluler dengan limfoblas yang sangat banyak > 30% Sitokimia 10

- Pewarnaan Sudan Black dan mieloperoksidase hasil (-) - Pewarnaan fosfatase asam akan (-) pada limfosit T yg ganas - Pewarnaan PAS akan (+) pada sel B Imunofenotip (dengan sitometri arus/flow cytometry) - Untuk sel prekursor B : CD10 (common ALL antigen), CD19, CD79A, CD22, Cytoplasmic mheavy chain, dan TdT - Untuk sel T : CD1a, CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, dan TdT - Untuk sel B : kappa atau lambda, CD19, CD20 dan CD22 Sitogenetik Analisis sitogenetik sangat berguna karena beberapa kelainan sitogenetik berhubungan dengan subtipe ALL tertentu, dan dapat memberikan informasi prognostik.

Pemeriksaan lainnya - Untuk pemantauan lanjutan dilakukan analisis penyakit residual minimal dengan pencirian menggunakan analisis PCR, penataan penataan klonal gen V, atau gen TCR pada pasien tersebut. - Pungsi lumbal untuk pemeriksaan cairan serebrospinal harus dilakukan dan dapat menunjukkan bahwa tekanan cairan spinal meningkat dan mengandung sel leukemia. - Pemeriksaan biokimia dapat memperlihatkan adanya kadar asam urat serum, laktat dehidrogenase serum yang meningkat, dan lebih jarang, hiperkalsemia. - Uji fungsi hati dan ginjal dilakukan sebagian besar sebelum memulai pengobatan. - Pemeriksaan sinar X mungkin memperlihatkan lesi litik tulang dan massa mediastinum yang disebabkan pembesaran timus dan atau KGB mediastinum yang khas pada ALL-T. *protokol WK-ALL dan protokol nasional : pasien ALL dimasukkan ke dlm kategori risiko tinggi bila jumlah leukosit >50.000, ada massa dimediastinum, ditemukan leukemia di susunan saraf pusat (SSP) serta jumlah sel blas total setelah seminggu diterapi dengan deksametason lebih dari 1000/mm3. DD: Limfositosis, limfadenopati dan hepatosplenomegali yg berhubungan dgn infeksi virus dan limfoma 11

Anemia aplastik Terapi : 1. induksi remisi 4-6 minggu a. obat yang dipakai : vinkristin (VCR), prednison (pred), L Asparagin (L Asp), daunorubisin (DNR) b. regimen yang dipakai untuk ALL dengan resiko standar terdiri atas: pred+VCR, pred+VCR+L Asp c. regimen untuk ALL dengan resiko tinggi atau AAL pada orang dewasa antara lain: pred+VCR+DNR dengan atau tanpa L Asp, kelompok GIMEMA dari italia memberikan DNR+VCR+pred+ Lasp dengan atau tanpa siklofosfamid. 2. terapi post remisi a. terapi untuk sanctuary phase (membasmi sel leukemia yang bersembunyi dalam SSP dan testis) - triple IT yang terdiri dari injeksi intratekal metrotexat (MTX), Ara C, dan dexametason. -Cranial radiotherapy (CRT) b. terapi intensifikasi/konsolidasi: pemberian regimen noncrossresistant terhadap regimen induksi remisi c. terapi pemeliharaan: umumnya dipakai 6 mercaptopurin (6 MP) tiap hari per oral dan MTX sekali seminggu. Diberikan selama 2-3 tahun dengan diselingi terapi konsolidasi atau intensifikasi. 3. Transplantasi sum2 tulang Pasien ALL yg punya risiko tinggi untuk relaps dilakukan transplantasi sum2 tulang alogenik pd remisi komplit yg pertama. Risiko tinggi untuk relaps : - Kromosom philadelphia - Perubahan gen MLL - Hiperleukositosis - Gagal mencapai remisi dlm waktu 4 minggu *Pasien dinyatakan remisi komplit apabila tidak ada keluhan dan bebas gejala klinis leukemia, pada aspirasi sum2 tulang didapatkan sel blas <5% dari sel berinti, Hb > 12g/dL tanpa transfusi, jumlah leukosit >3000/uL dengan hitung jenis leukosit normal, jumlah granulosit >2000/uL, jumlah trombosit >100.000/uL, dan pemeriksaan cairan serebrospinal normal. Prognosis : Faktor prognostik ALL (buku ajar hematologi anak) 1. Jumlah leukosit awal : jika >50.000 uL prognosis buruk 2. Umur : <18 bulan atau >10 tahun prognosis lebih buruk <1 tahun atau bayi <6 bulan prognosis paling buruk 3. Imunofenotip dari limfoblas : leukemia sel B (L3 FAB) dengan antibodi kappa dan lambda pada permukaan blas prognosis buruk. 4. Jenis kelamin : punya prognosis lebih baik dari . Hal ini dikatakan karena timbulnya relaps testis dan kejadian leukemia sel T yg tinggi, hiperleukositosis dan organomegali serta massa mediastinum pada anak . 5. Respons terhadap terapi diukur dari jumlah sel blas didarah tepi sesudah 1 minggu terapi prednisone dimulai. Adanya sisa sel blas pada sum2 tulang pd induksi hari ke-7 atau 14 prognosis buruk.

12

6. Kelainan jumlah kromosom : ALL hiperploid (>50 kromosom) pada 25% kasus prognosis baik. ALL hipoploid (3-5%) prognosis intermediate seperti t (1;19). Translokasi t (9;22) pada anak 5% atau t (4;11) pada bayi prognosis buruk. WBC Sex Usia Sitogenetik Good Rendah Wanita Anak-anak Normal atau hiperdiploidi Poor Tinggi (>50.000) Pria Dewasa atau bayi <2 tahun Ph+, 11q23 rearragement >1 minggu >4 minggu Ada Masih positif dalam 3-6 bulan

(>50) TEL rearrangement Waktu pembersihan blast <1 minggu dari darah Waktu remisi Penyakit SSP Penyakit residual minimal < 4 minggu Negatif dalam 1-3 bulan

Leukemia Mieloblastik Akut (LMA/ALM) Definisi : suatu penyakit yg ditandai dengan transformasi neoplastik dan gangguan diferensiasi sel2 progenitor dari seri mieloid. 13

Epidemiologi : di negara maju spt amerika serikat AML 32% dari seluruh kasus leukemia. Sering ditemukan pada dewasa (85%) dan anak (15%). Faktor risiko : 1. bertambahnya usia 2. jenis kelamin: laki-laki lebih sering menderita AML dari wanita. 3. terapi kanker. 4. eksposur ke radiasi dan zat kimia. 5. rokok. AML berhubungan dengan rokok, yang mana mengandung benzen dan zat kimia lain penyebab kanker. 6. penyakit darah lainnya. Orang yang menderita mielodisplasia, polisitemia vera, atau trombositemia mempunyai resiko tinggi AML. 7. penyakit genetik. Klasifikasi FAB : M1 : Akut Mieloblastik Leukemia tanpa diferensiasi terdiri atas promieblas tak bergranula, kadang ada granula azurolitik, Auer Rod sangat jarang ada nukleoli jelas 1 2 M2: Akut Mieloblastik Leukemia dengan diferensiasi awal terdiri atas promielosit (sel-sel dengan sedikit granula inti masih bulat atau sedikit melekuk, plasma biru) dan mioblas, Auer rod sering ada M3: Promyelocytic Leukemia sel dengan granula lebih kasar dan lebih banyak, inti seperti ginjal, Auer rod mudah ditemukan M4: Akut Mieloblastik Leukemia terdiri atas sel muda myeloid yang telah bergranula dan monosit (jumlah mieloblast, promielosit, mielosit dan seri granulosit lain > 20% tetapi kurang dari 80% dari sel berinti non eritroid) M5: Akut Monoscytic Leukemia, sel dari seri granulosit - M5 A : kurang deferensiasi: monoblast besar dengan inti berkromatin seperti benang-benang halus bentuk bulat atau oval, nukleoli 1-3 tampak vesikuler, sitplasma banyak biru. Tipe ini lebih banyak pada anak dan dapat dikacaukan dengan LLA terutama L3 (dibedakan dengan pengecetan esterase non spesifik) 90% kasus esterase positif. M5 B : lebih berdiferensiasi: 20% atau lebih berupa promonosit atau lebih tua dengan nuklei berlekuklekuk, sitoplasma biru abu-abu dan granula azurofilik tersebar, jarang ada Auer rod. M6: Erythroleukimia > 30% adalah leukositas dan 50% adalah 1 induk eritroid megaloblastik M7: Megakaryocitik leukemia, jarang sekali merupakan bentuk fulminan, pasien sering menunjukkan pansitopenia, sumsum tulang sering dry tetap pada biopsi terdapat peningkatan retikuli dengan kelompokan megakorlosit atipik dan atau blast.

14

Klasifikasi WHO

15

Gambaran Laboratorium : Darah lengkap Hitung eritrosit Hb Ht Hitung trombosit Hitung leukosit /N/ LED *temuan hematologik dan biokimia umum = ALL. Hasil pemeriksaan untuk DIC + pada penderita AML promielositik (M3). Pada AML monositik kadar lisozim dalam darah dan urin meningkat. Diatesa hemoragik : masa perdarahan dan pembekuan memanjang, rumple leede +, retraksi bekuan abnormal. SADT Eritrosit berinti, normokrom normositer Blast 30-90% (gambaran monoton) Hiatus leukemikus: sel muda meningkat, sel diantaranya menurun, gambaran seperti lubang

SST Partikel SST: hiperseluler Gambaran monoton dg sel blast yg meningkat Sel eritrosit, megakariosit dan trombosit berkurang/menghilang. Pewarnaan sitokimia Mieloperoksidase + Sudan black B + Alkali fosfatase + PAS + Estherase + Urin Kristal urat Eritrosit Leukosit Protein Silinder urin + 16

BMR Cairan serebrospinal Aspirasi sumsum tulang berguna untuk mengambil cairan serebrospinal. Dilakukan tes pada sampel untuk melihat penyebaran sel kanker. Analisis sitogenetik - Punya nilai prognostik - t (8,21), t (15,17), inv (16)/t dan translokasi 11q23 yg dijumpai pada 21-28% pasien AML dewasa. DD : sama spt ALL Terapi : Regimen kemoterapi untuk AML umumnya terdiri atas: 1. induksi remisi a.three plus seven regimen: DNR i.v selama 3 hari, Ara c i.v selama 7 hari. b.ada juga yang memakai regimen DAT (DNR, Ara c dan 6 tioguanin=6TG) c. sekarang dipakai juga mitoxantrone atau etoposid pada kasus dengan cadangan jantung yang compromise. d.pilihan lain adalah high dose Ara C=HIDAC. Ara C diberikan setiap 12-24 jam sampai dengan 12 dosis. HIDAC dapat juga diberikan setelah regimen 7:3, yaitu hari 8 sampai hari 10, disebut dengan regimen 3+7+3. e. untuk induksi remisi untuk kasus AMLM3 (leukemia promielositik akut) DNR + ATRA (alltransretinoid acid). Untuk kasus yang relaps diberikan arsenic trioxide. 2. terapi postremisi terdiri dari a. konsolidasi atau intensifikasi 2-6 siklus Ara C dan 6 TG dengan atau tanpa DNR dapat juga diberikan HIDAC ataupun amsacrin. b. terapi pemeliharaan umumnya dengan terapi per oral jangka panjang meskipun manfaatnya masih diperdebatkan sehingga sebagian besar terapi pemeliharaan tidak diberikan pada AML. c. imunoterapi misalnya dengan BCG, meskipun manfaatnya masih belum terbukti. 3. transplantasi sumsum tulang a. merupakan terapi post remisi yang memberi harapan penyembuhan b. efek samping dapat berupa: pneumonia interstitial (cytomegalo virus), graft versus host disease, dan graft rejection. c. hasil baik jika umur penderita <40 tahun. Sekarang lebih sering diberikan dalam bentuk transplantasi sel induk dari darah tepi. Prognosis : Hasil pengobatan AML tidak sebaik ALL tetapi akhir-akhir ini hasil pengobatan mencapai kemajuan yang sangat pesat. Remisi dicapai pada 60-80% kasus, 30% diantaranya tetap bebas leukemia setelah 3-5 tahun, sebagian besar darinya akan mengalami kesembuhan. Namun pada umur diatas 65 tahun hanya 5%.

17

Sitogenetik

Favourable t(15;17) t(8;21) inv(16)

Respon sumsum tulang Usia

Unfavourable Delesi kromosom 5 atau 7 Mutasi Flt-3 11q23 t(6;9) abn (3q) complex rearragement <5% blast setelah induksi >20% blast remisi <60 tahun >60 tahun

Leukemia Limfositik Kronis (LLK/CLL)

Definisi : keganasan hematologik yg ditandai oleh proliferasi klonal dan penumpukan limfosit B neoplastik dalam darah, SST, limfonodi, limpa, hati, dan organ2 lain. CLL termasuk kelainan limfoproliferatif. Epidemiologi : usia rerata pasien saat didiagnosis 65 tahun. Pada populasi geriatri insidens diatas usia 70 tahun sekitar 50/100.000. 1. 2. 3. 4. 5. Faktor resiko : usia. Banyak orang yang terdiagnosis CLL sekitar umur 50 tahun. jenis kelamin. Laki-laki lebih banyak. ras. Orang kulit putih lebih rentan dari ras lainnya. riwayat leukemia dan kanker sumsum tulang dalam keluarga. pajanan zat kimia. Gejala: Mengenai dewasa tua, jarang dibawah umur 40 tahun. Rasio laki-laki dan perempuan adalah 2:1. banyak kasus (biasanya stadium 0) didiagnosis pada saat dilakukan pemeriksaan darah rutin. a. asimtomatik (Robbins dan hand out) b. kegagalan sumsum tulang c. berat badan turun, anoreksia, keringat malam, lelah, demam. d. pembesaran simetris KGB permukaan adalah tanda klinis yang paling sering dijumpai. Kelenjar biasanya berbatas tegas dan tidak nyeri tekan. Salah satu gambaran yang dijumpai adalah pembesaran tonsil. e. gambaran anemia mungkin ada (buku merah anemia sering dijumpai). f. splenomegali dan hepatomegali (lebih jarang) bisa ditemukan pada stadium lebih lanjut (50%-60% kasus). g. infeksi bakteri dan jamur sering ditemukan pada stadium lanjut karena terjadi defisiensi imun dan netropenia (akibat infiltrasi sumsum tulang, kemoterapi, atau hipersplenisme). Juga terdapat kaitan dengan infeksi herpes zoster. h. penderita trombositopenia mungkin memperlihatkan memar atau purpura. i. pruritus

18

Laboratorium : darah tepi: limfositosis 30.000-300.000/ mm3. sebagian besar terdiri dari limfositik kecil. Anemia normositik normokrom terdapat pada stadium lanjut akibat infiltrasi sumsum tulang atau hipersplenisme. Hemolisis autoimun juga dapat terjadi. Trombositopenia sering dijumpai Sering dijumpai sel basket atau sel smudge Leukosit

lymp hocy tes

Smudged cell

sumsum tulang: infiltrasi small well differentiated limfosit difus, dengan lmfosit merupakan 25-95% dari sel sumsum tulang.

Hemolitik Direct coomb test : + IgG IgA IgM Banyak sel tua Limfosit dengan cytopil asma sedikit 19

(Kapita selekta ungu) limfositosis. Jumlah limfosit absolut adalah >5x109/l dan dapat mencapai hingga 300x109/l atau lebih. Antara 70 dan 99% leukosit dalam sediaan apus darah tampak sebagai limfosit kecil. Smudge cell atau smear cell juga ada. Imunofenotipe: penting untuk membedakan jenis leukemia kronik seri limfoid. Penentuan imunofenotipe limfosit menunjukkan bahwa limfosit tersebut adalah sel B (CD19 permukaan +), yang mengekspresikan imunoglobulin permukaan (IgM atau IgD) secara lemah. Imunoglobulin ini terbukti bersifat monoklonal karena ekspresi satu bentuk rantai ringan (hanya k atau hal 140). Aspirasi sumsum tulang memperlihatkan penggantian elemen sumsum tulang oleh limfosit. Biopsi trephin menunjukkan adanya keterlibatan limfosit nodular, difus, atau interstitial. Ditemukan kadar imunoglobulin serum yang menurun dan ini makin jelas dengan memburuknya penyakit. Analisis limfosit untuk abnormalitas genetik=Tes hibridisasi fluoresen in situ (FISH) memeriksa kromosom dalam limfosit abnormal untuk melihat kelainan. Empat kelainan kromosom yang paling sering dijumpai adalah delesi 13q14, trisomi 12, delesi 11q23, dan kelainan struktural 17p yang melibatkan gen p53. kelainan-kelainan ini memiliki makna prognostik.

Diagnosis : menurut international workshop on CLL 1989: o limfositosis >5x109/l selama 4 minggu atau lebih o sel dengan kappa atau lambda light chain o low density cell surface antigen dan CD5 antigen + o limfosit matang yang disertai tidak lebih dari 50% sel limfosit atipik atau imatur o sumsum tulang dengan >30% limfosit. Stadium :

20

DD : Leukemia prolimfositik (sel prolimfosit >54%) Hairy cell leukemia Limfoma limfositik kecil Mantle cell lymphoma Leukemia sel T kronik Leukemia LGL Terapi : Terapi CLL jarang dapat mencapai kesembuhan karena tujuan terapi bersifat konvensional, terutama untuk mengendalikan gejala. Saat ini tidak terdapat terapi kuratif untuk CLL. Kemoterapi yang diberikan terlalu awal dapat memperpendek bukan memperpanjang survival. Obat yang umum dipakai: klorambusil selama 2-4 bulan. Obat lain adalah fludarabin yang tergolong purin analog, dapat diberikan per oral atau i.v dan merupakan obat pilihan pertama pada kasus resisten klorambusil. 21

Skema kemoterapi untuk CLL: Resiko rendah: klorambusil 3-4 minggu Resiko sedang: sama dengan resiko rendah Resiko tinggi: sama dengan resiko rendah + prednison untuk 7 hari setiap 3-4 minggu. Indikasi terapi : Kegagalan SST yg progresif yg ditandai dengan memburuknya anemia dan atau trombositopenia. Limfadenopati yg progresif (>10cm) Splenomegali masif (>6cm) atau nyeri pada limpa Limfositosis progresif (dalam 2 bulan meningkat 50%) Gejala sistemik yaitu penurunan BB >10% dalam 6 bulan, suhu badan >380C selama >2 minggu, fatigue, keringat malam - Sitopenia autoimun Indikasi splenektomi : - Splenomegali masif yg simtomatik - Sitopenia yg refrakter : sitopenia autoimun dan hipersplenisme Prognosis :

Komplikasi : - Infeksi 22

Hipogamaglobulinemia Tranformasi menjadi keganasan limfoid yg agresif Komplikasi akibat penyakit autoimun Keganasan sekunder Leukemia Mieloid Kronik (LMK/CML)

Definisi : leukemia kronik dengan gejala yang timbul perlahan-lahan dan sel leukemia berasal dari transformasi sel induk mieloid. Epidemiologi : CML mencapai 20% dari semua leukemia pada dewasa, kedua terbanyak setelah CLL. Pada umumnya menyerang usia 40-50 tahun. Faktor resiko : 1. usia tua. 2. laki-laki. 3. radiasi. Fase perjalanan penyakit : - Kronik (3-5 tahun) - Akselerasi - Krisis blas (3-6 bulan) Gejala : Tergantung fase nya A. fase kronik 1. gejala hiperkatabolik: berat badan menurun, lemah, anoreksia, berkeringat malam. 2. splenomegali hampir selalu ada, sering masif. 3. hepatomegali lebih jarang dan lebih ringan. 4. gejala gout, gangguan ginjal karena hiperurikemia, gangguan penglihatan, dan priapismus. 5. anemia pada fase awal sering ringan. 6. kadang-kadang asimtomatik, ditemukan secara kebetulan pada saat check up atau pemeriksaan untuk penyakit lain. B. Transformasi akut/akselerasi 1. perubahan terjadi pelan-pelan dengan prodromal selama 6 bulan, disebut sebagai fase akselerasi. Timbul keluhan baru: demam, lelah, nyeri tulang (sternum) yang semakinprogresif. Respon terhadap kemoterapi menurun, leukositosis meningkat dan trombosit menurun dan akhirnya menjadi gambaran leukemia akut. 2. pada sekitar sepertiga penderita perubahan terjadi secara mendadak, tanpa didahului masa prodromal keadaan ini disebut krisis blastik. Tanpa pengobatan adekuat, penderita sering meninggal dalam 1-2 bulan. C. Tanda tanda perubahan CML ke transformasi akut 1. timbulnya demam dan anemia yang tidak diketahui sebabnya. 2. respons penurunan leukosit terhadap kemoterapi yang semula baik menjadi tidak adekuat. 3. splenomegali membesar yang sebelumnya sudah mengecil. 4. blast dalam sumsum tulang >10%. Diagnosis CML dalam fase akselerasi menurut WHO : 23

1. Blas 10-19% dari WBC pada darah tepi dan atau dari sel sum2 tulang berinti. 2. Basofil darah tepi 20% 3. Trombositopeni persisten (<100x109/L) yg tidak dihubungkan dengan terapi atau trombositosis (>1000x109/L) yg tidak responsif pada terapi. 4. Peningkatan ukuran lien atau WBC yg tidak responsif pada terapi 5. Bukti sitogenetik adanya evolusi klonal. Diagnosis CML pada fase krisi blastik menurut WHO : 1. Blast 20% dari seluruh darah putih pada darah perifer atau sel sum2 tulang berinti. 2. Proliferasi blas ekstrameduler 3. Fokus besar atau cluster sel blast dalam biopsi sum2 tulang. Patogenesis :

adanya kromosom philadelphia : translokasi antara kromosom 9 ke 22 yang bersifat resiprokal oncogen ABL kromosom 9 mengalami juxtaposisi (bergabung) dengan onkogen BCR di kromosom 22 akan terjadi gabungan onkogen baru (chimeric oncogen) yaitu BCR-ABL oncogen gen baru ini akan mentranskripsikan chimeric RNA sehingga terbentuk chimeric protein mempengaruhi transduksi sinyal melalui tyrosine kinase ke inti sel terjadi kelebihan dorongan proliferasi pada sel2 mieloid dan menurunnya apoptosis proliferasi sel mieloid.

24

Jadi gen BCR-ABL pada kromosom Ph (22q-) selalu terdapat pada semua pasien CML, tetapi gen BCR-ABL pada 9q+ hanya terdapat pada 70% pasien CML. Laboratorium : Darah rutin dan SADT leukositosis berat 20.000-50.000 pada permulaan kemudian biasanya lebih dari 1000.000 / mm3 SADT : spektrum lengkap seri granulosit mulai dari mieloblas sampai netrofil, dengan komponen paling menonjol ialah segmen netrofil dan mielosit melebihi sel blas dan promielosit. Stab, metamielosit, promielosit, dan mieloblast dapat dijumpai. Sel blas kurang dari 5%.

Anemia mula-mula ringan menjadi progresif pada fase lanjut, bersifat normokromik normositer. Trombosit bisa meningkat, normal, atau menurun. Pada fase awal lebih sering meningkat. Fosfatase alkali netrofil (NAP) skor nya selalu rendah. Sumsum tulang: - hiperseluler dengan sistem granulosit dominan - gambarannya mirip dengan SADT. Menunjukkan spektrum lengkap seri mieloid, dengan komponen paling banyak ialah netrofil dan mielosit. Sel blast < 30%. Megakariosit pada fase kronik normal atau meningkat. - Dengan pewarnaan retikulin, tampak bahwa stroma sum2 tulang mengalami fibrosis. Sitogenetik : dijumpai adanya kromosom philadelpia pada 95% kasus Vitamin B12 serum dan B12 binding capacity (daya ikat Vit B12) meningkat. Pemeriksaan PCR (polymerase chain reaction) dapat mendeteksi adanya chimeric protein BCR-ABL pada 90% kasus Asam urat serum meningkat. DD: CML fase kronik : leukemia mielomonositik kronik, trombositosis esensial, leukemia netrofilik kronik CML fase krisis blas : leukemia mieloblastik akut, sindrom mielodisplasia. Terapi : 25

Terapi CML tergantung dari fase penyakit 1. fase kronik. Obat pilihan: busulfan - busulfan (myleran) : dosis 0,1-0,2 mg/kgBB/hari. Leukosit siperiksa tiap minggu. Dosis diturunkan setengahnya jika leukosit turun setengahnya. terapi dimulai jika leukosit naik 50.000/mm3, dosis diturunkan sesuai penurunan leukosit dan dihentikan jika leukosit mencapai 20.000/mm3. efek samping dapat berupa aplasia sumsum tulang berkepanjangan, fibrosis paru, bahaya timbulnya leukemia akut. - Hidroxyurea : memerlukan pengaturan dosis lebih sering tetapi efek samping minimal. Dosis titrasi dari 500 mg sampai 2000 mg. Kemudian berikan dosis pemeliharaan untuk mencapai leukosit 10.000-15.000/mm3. - interferon : biasanya diberikan jika leukosit telah terkontrol oleh hidroksiurea. Pada CML fase kronik interferon dapat memberi remisi hematologik pada 80% kasus, tetapi remisi sitogenetik hanya tercapai 5-10% kasus. 2. terapi fase akselerasi: sama denga terapi leukemia akut, tetapi respon sangat rendah. 3. transplantasi sumsum tulang: memberikan harapan penyembuhan jangka panjang terutama pada penderita dibawah 40 tahun. Sekarang yang umum diberikan adalah allogenic peripheral blood stem cell transplantation, modus ini merupakan satu-satunya yang dapat memberikan kesembuhan total. 4. sekarang sedang dikembangkan terapi yang memakai prinsip biologi molekuler (targeted therapy). Suatu obat baru imatinib mesylate (Gleevec) dapat menduduki ATP-binding site of ABL oncogen sehingga dapat menekan aktifitas tyrosine kinase yang dapat menekan proliferasi seri mieloid. Prognosis : Dengan ditemukannya beberapa obat baru maka median kelangsungan hidup pasien dapat diperpanjang secara signifikan. Misalnya pada beberapa uji klinis kombinasi hidrea dan interferon median kelangsungan hidup mencapai 6-9 tahun. Imatinib mesilat memberi hasil yang lebih menjanjikan. Tetapi median kelnagsungan hidup belum dapat ditentukan karena masih menunggu beberapa hasil uji klinik yang saat ini masih berlangsung. Faktor-faktor yang memperburuk prognosis CML: pasien: usia lanjut, keadaan umum buruk disertai gajala sistemik seperti berat badan menurun, demam, keringat malam. Laboratorium: anemia berat, trombositopenia, trombositosis, basofilia, eosinofilia, kromosom Ph negatif, BCR-ABL negatif. Terapi: memerlukan waktu lama (>3 bulan) untuk mencapai remisi, memerlukan terapi dosis tinggi, waktu remisi yang singkat.

26