Efek Pemberian Clopidogrel dan Aspirin Kepada Pasien Dengan Stroke Lakunaris

ABSTRAK Latar belakang Infark lacunar adalah tipe stroke yang paling sering disebabkan oleh penyakit pembuluh darah kecil otak. Keefektifan dari anti platelet untuk pencegahan sekunder belum pernah dijelaskan sebelumnya Metode Kami melakukan uji klinis tersamar ganda (double blind), multisenter yang melibatkan 3020 pasien dengan infark lakunaris yang baru didiagnosis dengan MRI. Pasien secara acak dikelompokan menjadi 2 kelompok, kelompok yang diberikan clopidogrel 75 mg per hari dan kelompok yang diberikan placebo. Kedua kelompok juga diberikan aspirin 325 mg per hari. Hasil primer atau hasil utama yang diharapkan adalah stroke berulang, baik stroke iskemik maupun stroke hemoragik. Hasil Peserta berusia rata-rata 63 tahun, dan 63% merupakan laki-laki. Setelah follow up rata-rata tiap pasien selama 3,4 tahun, resiko stroke berulang tidak berkurang secara signifikan dengan pemberian aspirin dan clopidogrel (terapi platelet ganda atau dual platelet therapy) (125 stroke; jumlah : 2,5% per tahun) dibandingkan dengan yang diberikan aspirin saja (138 stroke; 2,7% per tahun) (rasio bahaya: 0,92; 95% convidence interval (CI), 0,72 sampai 1,16). Begitu juga resiko stroke iskemik (resiko bahaya : 0,82; 95% convidence interval (CI), 0,63 sampai 1,09) dan resiko disabilitas atau stroke yang fatal (resiko bahaya 1,06; 95% CI, 0,69 sampai 1,64). Resiko perdarahan besar hampir dua kali dengan terapi platelet ganda (105 perdarahan, 2,1 % per tahun) dibandingkan pemberian aspirin saja (56, 1,1% per tahun) (resiko bahaya, 1,97; 95% CI, 1,41 sampai 2,71; p <0,001). Diantara iskemik stroke yang dapat diklasifikasikan, 71 % (133 peserta dari 187 total peserta) diantaranya adalah stroke lakunaris. Semua penyebab kematian meningkat pada pasien yang menerima terapi platelet ganda (77 kematian pada kelompok yang menerima aspirin saja vs 113 kematian pada kelompok yang menerima terapi platelet ganda) (rasio bahaya, 1,52; 95% CI, 1,14 sampai 2,04; p=0,004); perbedaan hasil ini belum memperhitungkan jumlah perdarahan yang fatal (9 peserta di kelompok yang menerima terapi platelet ganda vs 4 pada kelompok yang menerima aspirin saja). Kesimpulan Diantara pasien dengan stroke lakunaris yang baru terjadi, pemberian clopidogrel dan aspirin tidak menurunkan resiko stroke berulang secara signifikan. Pemberian terapi antiplatelet ganda malah meningkatkan resiko perdarahan dan kematian. (Di biayai oleh institute Nasional Kelainan Saraf dan Stroke dan lainnya, Uji klinis SPS3. Nomor gov: NCT00059306) PENDAHULUAN Infark kecil pada daerah subkortikal disebut juga lacunar stroke, sering terjadi pada ras Hispanic dan terjadi pada 25% stroke infark. Walaupun stroke lacunar merupakan hasil dari iskemi otak seperti emboli jantung atau stenosis arteri carotid, kebanyakan karena penyakit-penyakit pada pembuluh darah kecil. Aspirin merupakan 1

pengobatan antiplatelet standar pad apasien dengan lacunar infark. Bila ditambah dengan clopidigrel akan menurunkan resiko stroke pada pasien dengan atrial fibrilasi dan sindrom coroner akut. Tapi pemakaian antiplatelet ganda seperti ini dapat meningkatkan resiko perdarahan. Penelitian pencegahan sekunder pada stroke subkortikal ini mengetes dua buah intervensi acak yaitu pada pasien dengan gejala yang baru timbul, hasil MRI menunjukkan lacunar stroke. METODE Cara penelitian Penilitian dilakukan secara acak dan dilakukan di 82 clinical centers di amerika selatan, amerika latin dan spanyol. Pasien yang memenuhi syarat adalah yang secara acak menggunakan antiplatelet (dimana pasien maupun pemeriksa tidak sadar akan penelitian) dan satu dari dua grup yang ditargetkan tekanan darah sistol (<130mmHg vs. 130-149 mmHg) (pasien dan pemeriksa sadar akan penelitian yang dilakukan). Semua partisipan diberikan 325 mg enteric coated aspirin perhari dan secara acak menerima 75 mg clopidogrel atau placebo tiap harinya, dan diukur ketepatannya dari jumlah pil yang diterima setiap follow up per 3 bulan. Pemilihan pasien Pasien yang memenuhi syarat jika umurnya 30 tahun atau lebih, pernah mngalami gejala stroke lacunar kurang dari 180 hari dan belum pernah dioperasi. Untuk menghindari penurunan tekanan darah setelah stroke akut, pemilihan secara acak tidak dilakukan pasca stroke 2 minggu. Partisipan dengan lacunar stroke harus memenuhi kriteria terdapat lesi dengan diameter 2.0 cm atau kurang pada MRI. Pasien dengan transient lacunar iskemik dimasukkan bila ada bukti dari hasil MRI dan MRI tersebut diinterpretasikan oleh neuroradiologist yang mengikuti penelitian ini. Pasien dengan hasil MRI yang menunjukkan infark kortikal, infark subkortikal yang besar ( diameter lebih dari 1,5 cm), atau ada riwayat perdarahan intraserebral tidak dimasukkan dalam penelitian ini. Kriteria eksklusi lainnya adalah ada riwayat perdarahan intracranial atau stroke iskemik kortikal. Hasil akhir Kesimpulanya adalah clopidogrel jika ditambahkan dengan aspirin, hanya aspirin sendiri yang menurunkan rekurensi dari stroke (iskemik stroke maupun perdarahan intraserebral termasuk subdural hematom). 45 pasien meminum clopidogrel dengan aspirin, 35 pasien meminum clopidogrel saja, dan 34 pasien meminum antiplatelet lainnya saja atau dikombinasi. Iskemik stroke didefinisikan secara klinis deficit neurologis fokal dengan onset yang tiba-tiba lebih dari 24 jam dan tanpa ada tanda-tanda perdarahan pada MRI. Perkiraan terjadinya stroke yang berulang sekitar 3 sampai 6 bulan dari serangan stroke pertama. Stroke dikategorikan sebagai penyakit yang fatal apabila mematikan dalam waktu kurang dari 30 hari. Penyebab utama merupakan perdarahan extra cranial yang merupakan perdarahan yang mengancam jiwa yang membutuhkan transfuse atau pembedahan atau bias menyebabkan gejala sisa yang permanen bahkan kematian. Analisis statistical Sampel pada 2500 pasien dan di follow up selama 3 tahun, estimasi kekambuhan stroke dalam 3 tahun sebanyak 21% dan 25% relative mengurangi resiko stroke setelah menerima dual antiplatelet terapi (clopidogrel dan aspirin). Penelitian ini dimonitori oleh komite yang terpilih. Antiplatelet di stop 10 bulan sebelum

penelitian berakhir.

HASIL Pembelajaran partisipan Dari 2003 hingga 2011, ada 3020 pasien yang mengikuti penelitian ini. 1503 kelompok diobati menggunakan aspirin dan placebo dan 1517 kelompok diobati menggunakan aspirin dan clopidogrel. Total 1960 orang berasal dari amerika selatan (65%), 694 (23%) dari amerika latin, dan 366 (12%) berasal dari spanyol. Pasien telah diikuti kurang lebih sekitar 3.4 tahun (jarak, 0-8.2) dari dimulainnya penelitian pada agustus 2011. Usia rata-rata dari pasien sekitar 6311 tahun , dan 63% diantaranya laki-laki; 75%mempunyai riwayat hipertensi, 37% mempunyai diabetes, dan 20% perokok. (Table 1). Dari semua partisipan, rata-rata memiliki tekanan darah sistolik 14319 mm Hg dan menurun menjadi 13116 mm Hg pada follow up terakhir. Selama penelitian, diperkirakan tingkat rata-rata kepatuhan penggunaan regimen antiplatelet sekitar 94%. Pemberhentian secara permanen pada penggunaan terapi anti platelet terjadi 30% pada kelompok pasien yang menerima terapi dual antiplatelet dan 27% pada pasien yang menerima pengobatan dengan aspirin saja (P=0.02). diantara semua partisipans yang tidak memenuhi penelitian, 2% karena tidak di follow up, 7% mengundurkan diri, 1% mengundurkan diri karena permintaan dokter, 1% mengundurkan diri karna alasan yang tidak jelas. Terapi menggunakan statin diberikan pada 84% pasien selama follow up.

Stroke berulang Total dari 263 partisipan mengalami stroke yang berulang: 224 (85%) ischemic stroke dan 34 (13%) perdarahan intracranial. Tipe stroke yang tak diketahui terjadi (2%) karna mereka tidak melakukan pemeriksaan MRI. Tidak ada interaksi yang signifikan antara antiplatelet dan pengibatan tekanan darah (P = 0.46 untuk interaksinya). Ratio bahaya untuk stroke berulang pada kelompok dengan target tekanan darah 130-149 mm Hg sekitar 0.84 (95% confidence interval [CI], 0.61-1.17) dan ratio bahaya pada kelompok dengan target dibawah130 mm Hg was 1.01 (95% CI, 0.71-1.45). resiko terjadinya stroke berulang pada pasien yang menerima terapi aspirin saja sekitar 2,7% per tahun dan tidak menurun secara signifikan juga pada pasien yang menerima dual antiplatelet terapi (2.5% per tahun; ratio bahaya, 0.92; 95% CI, 0.72 -1.16) (Table 2 and Fig. 1). Penurunan yang tidak signifikan sekitar 18% pada resiko relative stroke iskemik yang berulang yang berhubungan dengan dual terapi antiplatelet telah diobservasi dan ternilai sebagai nonsignifikan. Tudak ada perbedaan terapi tergantung umur atau jenis kelamin diatara kelompok-kelompok yanag ada. Pada kelompok yang menerima dual antiplatelet terapi tidak ada penurunan yang signifikan dari resiko stroke (ratio bahaya, 1.06; 95% CI, 0.69-1.64) atau pada hasil gabungan stroke, akut miokard infark, atau kematian karna penyakit vascular (ratio bahaya, 0.89; 95% CI, 0.72 - 1.11) (Table 2).

Kematian Semua penyebab kematian meningkat diantara semua pasien yang menerima terapi dua antiplatelet disbanding dengan yang hanya memakai aspirin saja (ratio bahaya, 1.52; 95% CI, 1.14-2.04; P = 0.004). stroke yang fatal terjadi pada 16 pasien, dengan kematian terjadi pada 13 pasien ini kurang dari 30 hari stroke. Perdarahan terjadi pada 9 pasien yang menerima terapi menggunakan dual antiplatelet dan 4 pada pasien yang menggunakan aspirin saja (ratio bahaya, 2.29; P = 0.17); 85% dari perdarahan adalah intracranial (11 of 13) (Table 3). Perdarahan Rata-rata keseluruhan dari perdarahan sekitar 1.1% per tahun diantara pasien yang menggunakan erapi dengan aspirin, dan hampir dua kali lipat pada pasien yang menerima dual antiplatelet terapi (ratio bahaya, 1.97; 95% CI, 1.41 - 2.71; P<0.001) (Table 3, and Fig. S2) walaupun peningkatan pada perdarahan system saraf pusat pada penggunaan dual antiplatelet terapi tidak terlalu signifikan (ratio bahaya, 1.52; 95% CI, 0.79 to 2.93), perdarahan ekstrakranial rata-rata pertahunnya lebih banyak dua kali pada kelompok tersebut (ratio bahaya, 2.15; 95% CI, 1.49 - 3.11; P<0.001) (Table 3). Ischemic Stroke Diantara pasien denga stroke iskemik akut berulang yang melakukan pemeriksaan MRI, 58% (126 dari 219) terbukti terdapat infark subkortikal kecil yang akut pada MRI nya, dan 71% menunjukkan iskemik stroke (133 dari 187). Rata-rata dari infark lacunar yang berulang tidak menurun diantara pasien yang menerima terapi dual antiplatelet. (infarks terjadi pada 67 pasien yang menerima aspirin dan 66 pasien yang menerima dual antiplatelet terapi).

DISKUSI Pada kohort pasien dengan stroke lacunar yang teridentifikasi lewat MRI, penambahan clopidogrel ke aspirin tidak menurunkan resiko berulangnya stroke. Ada penurunan resiko sebanyak 28% menggunakan antiplatelet dual terapi, tetapi secara klinis tidak ada perubahan berarti, mengingat peningkatan perdarahan yang berhubungan dengan terapi dual antiplatelet. Setelah penelitian ini, dilakukan penelitian secara acak melibatkan pasien dengan persamaan mempunyai penyakit vascular atau factor resiko terjadi penyakit vascular yang dianggap karna terapi dual antiplatelet dengan menggunakan clopidogrel dan aspirin untuk pencegahan penyakit

vascular seperti stroke, seperti telah dibandingkan dengan penggunaan aspirin sana atau clopidogrel saja, namun hasilnya negative. Bagaimanapun juga, penting untuk menilai efek dari antiplatelet pada subtype stroke iskemik yang diilustrasikan dengan penurunan resiko stroke yang diobservasi dari penelitian yang membandingkan clopidogrel serta aspirin dengan aspirin saja pada pasien dengan atrial fibrilasiyang meru[akan mekanisme primer dari kardioemboli. Tingkat kekambuhan stroke diantara pasien yang meminum aspirin saja (2.7% per tahun)lebih rendah dari yang diantisipasi. Pemakaian dari statin dan control darah yang baik berkontribusi dalam penelitian ini. Resiko perdarahan meningkat pada pasien yang menggunakan dual antiplatelet terapi dibandingkan aspirin (ratio bahaya, 1.97; P<0.001), dan peningkatan ini dinilai pada kedua kasus perdarahan ekstrakranial (ratio bahaya, 2.15; P<0.001) perdarahan intrakranial (ratio bahaya, 1.52; P=0.21),walaupun pebredaan peningkatan tidak signifikan. Peningkatan absolut pada perdarahan ekstrakranial sekitar 1% per tahun dengan aspirin dan 1.5-1.7 per tahun dengan terapi dual antiplatelet. Kasus terbanyak dari perdarahan adalah perdarahan gastrointestinal.

Dalam penelitian CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrom- botic Risk and Ischemic Stabilization, Manage- ment, and Avoidance), resiko dari perdarahan intracranial tidak meningkat ketika clopidogrel ditambahkan dengan aspirin, tapi hasil ini bertentantangan dengan penemuan pada penelitian secara acak lainnya. Dosis dari aspirin (325 mg) yang diberikan pada penelitian ini lebih besar dari penelitian lain yang meneliti efek dari aspirin dan clopidogrel. Peneliti menyarankan ketika mengkombinasikan clopidogrel, aspirin dosis tinggi mungi=kin kurang tingkat kemujarabannya daripada dosis rendah untuk mencegah penyakit vascular. Bagaimanapun juga, pada dua penelitian aspirin dengan clopidogrel pada pasien denga sindroma coroner akut, dosis aspirin tidak ada efeknya untuk mencegah stroke iskemik. Pada penelitian secara acak yang dilakukan sebelumnya pemakain aspirin dan clopidogrel tidak meningkatkan angka mortalitas. Kesimpulannya, pada penelitian ini clopidogrel dan aspirin disbanding dengan aspirin saja pada pasien dengan lacunar stroke yang terlihat pad aMRI, kami temukan bahwa antisipasi dari peningkatan resiko perdarahan dengan terapi dual antiplatelet tidak diimbangi dengan pengurangan resiko stroke yang berulang, dan ada peningkatan mortalitas.