QSAR

QuantitativeStructureActivity
Relationships
ArieBS
FarmasiUGM

QSAR

UGM

Hubunganantarastrukturdanaktivitasbiologisdinyatakansecara
matematis
HubunganKuantitatifStrukturAktivitas(HKSA)atau

QuantitativeStructureActivityRelationship(QSAR)
ASUMSI:
Terdapathubungankuantitatifantarasifatmikroskopis(struktur
molekul)dansifatmakroskopis/empiris(aktivitasbiologis)darisuatu
molekul
Istilahstrukturtidakhanyaterbataspadapengaturanruang
(geometri)danhubunganantaratomdalammolekul,tetapijuga
termasuksifatfisikadankimiayangmelekatpadasusunantersebut

QSAR

UGM
SENYAWA

UJIFARMAKOLOGIS

data
AKTIVITAS
BIOLOGIS

STRUKTUR

QSAR
deskriptor

Senyawabaru

Aktivitaslebih
baik

QSAR

UGM

P ersyaratan dalamstudi Q S A R
Semuasenyawaanalogmerupakanserisenyawahomolog
Semuasenyawaanalogmempunyaimekanismeaksiyangsama
Semuasenyawaanalogterikatpadareseptoryangsama
Efekpenggantianisosterikdapatdiprediksikan
Bindingaffinityberkaitandenganenergiinteraksi
Aktivitasbiologisberkaitandenganbindingaffinity.

QSAR

UGM

M E T O D E dalamQ S A R
Berdasarkanpadaparameter(deskriptor)yangdigunakan,QSAR
digolongkandalam3metode,yaitu:
MetodeHANSCH
MetodeFREEWILSON
MetodeQSAR3DatauCoMFA(ComparativeMolecular
FieldAnalysis)
Berdasarkancaramemperolehdeskriptor,QSARdigolongkandalam3
metode,yaitu:
1. Metodekonvensional
2. Metodekomputasional

QSAR

UGM

METODE FREEWILSON
X1

Z1

Z2

....

Zn

X2
X3

log BR = 1 S +
n

:
X: n
Y1

Y2

Y3

...

Yn

QSAR

UGM

Keuntungan penggunaan model Free-Wilson:

Dapat dikerjakan dengan cepat, sederhana dan murah

Tidak diperlukan pengetahuan tentang tetapan substituen seperti , dan Es

Model Free-Wilson lebih efektif diterapkan jika aktivitas biologis lebih lambat daripada
sintesis senyawa turunan, dan jika tidak tersedia tetapan substituen.

Kelemahan penggunaan model Free-Wilson:

Penggunaan model Free-Wilson akan menghasilkan model persamaan yang hanya

dapat memprediksikan turunan baru dalam jumlah terbatas
Tidak dapat digunakan untuk memprediksi gugus lain yang berbeda dari jenis gugus
yang digunakan pada analisis
Pada kebanyakan kasus, jumlah parameter akan jauh lebih besar daripada jumlah
senyawa sehingga secara statistik akan tidak signifikan

QSAR

UGM

METODE HANSCH
MetodeHanschmengkorelasikanaktivitasbiologisdengandeskriptor
sifatfisikokimia,meliputi:
Parameterlipofilisitas/hidrofobisitas
Parameterelektronik
ParameterSterik

log BR = a + b + c ES + d
Dalamperkembangannya,eksplorasisifatfisikokimiadarisuatu
strukturmolekuldapatdilakukansecaraempiris,maupun
komputasional.

QSAR

UGM

METODE HANSCH
Property

Interaksi

Parameter

Lipofilisitas

Interaksihidrofobis

LogP,,f,RM,

Polarisabilitas

InteraksivanderWaals

MR,parachor,MV

Densitaselektron

Ikatanionik,interaksidipoldipol,
ikatanhidrogen,interaksitransfer
muatan
Halangansterik,kemiripan
geometrik

,R,F,indekskimia
kuantum

Topologi

Persamaan Hammet

Es,rV,L,B,panjangikat,
volume

Types of Molec ul ar
Descri pt ors
O

Consti tutional,
Topologic al

O
CH 2

CH 2 CH 2

NH

CH

CH 2
O

O
CH 2

2-D st ruc tural fo rmu la

OH

Geometrical
3-D shape and
structure
Quantum
QuantumChemical
Chemical
EleElectrostatic
ctrostatic
Thermodynamic

CH 2

*
n

QSAR

UGM

LIPO FIL IS IT AS

I nteraksiantaradrugdanbindingsitesuatureseptor
Definisikoefisienpartisi:

QSAR

UGM

LIPO FIL IS IT AS

Pemilihan n-oktanol/air sebagai sistem standar :

1. Miripdenganstrukturmembran
2. Mempunyaisifatsebagaidonordanakseptorikatanhidrogen
3. Praktistidaklarutdalamair
4. Mempunyaitekananuapyangrendah
5. Tidakmenyerapsinar(transparan)padadaerahUV
6. TersediadatabasehargalogP

QSAR

UGM

PAR AMET ER E LE KTR ONIK

QSAR

UGM

METODE QSAR3D

AnalisisQSAR3Ddikembangkansebagaiantisipasipermasalahanyg
terdapatpadametodeHansh,yaitusenyawasenyawaenantiomeryang
memilikikuantitassifatfisikokimiayangsama,tetapimemilikiaktivitas
bilogisberbeda.

Efekstereokimiamemegangperananpentingpadahargaaktivitasbiologis.

RichardCramer(1988)menggunakanproseduranalisisperbandingan
medanmolekular(ComparativeMolecularFieldAnalysis,CoMFA)dalam
metodeQSAR3Dini.

CoMFAberusahauntukmenyusunsuatuhubunganantaraaktivitas
biologisdansifatsterikdan/atauelektrostatikdarisuatuserisenyawa.

QSAR

UGM

METODE QSAR3D

QSAR

UGM

Programuntukeksplorasideskriptor

QSAR

UGM

ANALISISSTATISTIKDALAMQSAR
PendekatanutamaygdigunakandalamanalisisQSAR:
Hubunganlinier:
AnalisisRegresiMultilinier
AnalisisKuadratTerkecilsecaraParsial
(PartialLeastSquares=PLS)
AnalisisKomponenUtama
(PrincipalComponentAnalysis=PCA)

Hubungannonlinier:
GeneticAlgorithm
NeuralNetwork

QSAR

UGM

AnalisisRegresiMultilinier
AnalisisRegresimultilinier(MultiLinearRegression,MLR)dalamQSAR
menghubungkansatu/lebihvariabelbebasX(disebutprediktor/deskriptor)
dengansuatuvariabeltakbebasY(aktivitasbiologis).
VariabeltakbebasYmengandungsukunilaikesalahan(error,),sedangkan
variabelbebasXdisusununtuktidakmengandungkesalahanapapun.
Dalamkenyataannya,halinihanyalahsuatupendekatansajakarenaparameter
sifatfisikokimiamengandungkesalahaneksperimental,walaulebihkecil
dibandingkesalahaneksperimentalpadaaktivitasbiologis.Dalambanyakkasus,
kesalahanyangterjadipadavariabelbebastelahdiketahui(terprediksi)atau
mempunyainilaikonstan.

QSAR

UGM

AnalisisRegresiMultilinier
AnalisisMLRsecaraeksakadalahprosedurperhitunganmatematisbiasauntuk
fittingdata.Teknikfittingdatainiakanmelakukanminimisasihargaselisihdari
nilaikesalahantotal(randomerror).
DalamQSAR,parameterstatistikyangperludiperhatikanadalah:
koefisienkorelasi(rataur2)
standarerrorestimasi(SE)
kriteriaFisher(F)

harga

QSAR

UGM

ValidasiSilang

Parameter:
PRESS(Predictedresidual
sumofsquares)
r2CVatauQ2
SEP(standarderrorprediksi)
FCV

QSAR

UGM

ValidasiSilang

Diagramalirmetode
validasisilangleave
oneout

QSAR

UGM

Contoh

QSAR

UGM

Contoh

QSAR

UGM

Contoh

QSAR

UGM

Contoh

QSAR

UGM

Contoh

QSAR

UGM

Contoh

QSAR

Contoh

UGM

KajianQSARSeriSenyawaAnalogKurkumin

QSAR

Contoh

UGM

KajianQSARSeriSenyawaAnalogKurkumin

QSAR

UGM

Contoh

KajianQSARSeriSenyawaAnalogKurkumin

Daftardeskriptoryangdigunakan

QSAR

Contoh

UGM

KajianQSARSeriSenyawaAnalogKurkumin

De sk ript or mu atan ato m

QSAR

Contoh

UGM

KajianQSARSeriSenyawaAnalogKurkumin

ModelPersamaanTerpilih

QSAR

Contoh

UGM

KajianQSARSeriSenyawaAnalogKurkumin

HasilValidasiSilangleaveoneout

QSAR

Contoh

UGM

KajianQSARSeriSenyawaAnalogKurkumin

PersamaanTerbaik(model47)

QSAR

Contoh

UGM

KajianQSARSeriSenyawaAnalogKurkumin

De sk ript or mo le kular

QSAR

Contoh

UGM

KajianQSARSeriSenyawaAnalogKurkumin

ModelPersamaanTerpilih

QSAR

Contoh

UGM

KajianQSARSeriSenyawaAnalogKurkumin

HasilValidasiSilangleaveoneout

QSAR

Contoh

UGM

KajianQSARSeriSenyawaAnalogKurkumin

PersamaanTerbaik(model128)

QSAR

Contoh

UGM

KajianQSARSeriSenyawaAnalogKurkumin

Pe rsamaan QS AR:
Deskriptormuatanatom

Deskriptormolekular

QSAR

UGM

Contoh

KajianQSARSeriSenyawaAnalogKurkumin

PrediksiAktivitassenyawabaru
O
H 3C O
HO

O
OCH3

C2

C3

C4

C5

C6

Prediksi
model47

0.1216

0.0631

0.0341

0.0124

0.1299

0.2860

5.6408
Prediksi
model128
6.8583

Hf

LogP

GLOB

EHOMO

147.706

4.860

26.230

1.613

8.880