Anda di halaman 1dari 70

UJI TOKSISITAS

Uji Toksiksitas

Untuk mengetahui nilai/angka yang menimbulkan efek

merugikan bagi manusia

Paparan populasi hewan uji di Laboratorium terhadap

suatu senyawa spesifik pada dosis terukur pada kondisi

terkendali.

Lama dan mahal

Hasilkebijakan umum untuk: pencemaran, bahaya

terhadap kesehatan lingkungan atau pekerja

Pengukuran Toksisitas

Hal penting:

Jumlah/dosis

Bagaimana senyawa tersebut masuk ke dalam tubuh:

laju, portal of entry?, dalam media apa?

Pengukuran dan penentuan toksisitas sulit: sensitivitas

spesies berbeda, respons individu dlm spesies juga

berbeda

Dose - Respons

Letal Dose LD50: 50% hewan uji mati

Spesies berbeda respons berbeda, karena: ukuran tubuh, fisiologis dan metabolisma

Spesies berhubungan dekat: Hamster 5000 x lebih tidak sensitif thd

dioxin dibandingkan guinea pig

226 senyawa bersifat karsinogenik terhadap tikus dan mencit 95 yang menyebabkan kanker terhadap spesies yang satu tetapi tidak

bagi spesies lainnya

Hewan Uji

Hewan Uji Mencit Daphnia Cyprinus carpio
Hewan Uji Mencit Daphnia Cyprinus carpio

Mencit

Hewan Uji Mencit Daphnia Cyprinus carpio

Daphnia

Hewan Uji Mencit Daphnia Cyprinus carpio

Cyprinus carpio

Sumber: Cunningham, 2008

Sumber: Cunningham, 2008

Sumber: Cunningham, 2008

Dosis - Respons

NOAEL RfD LOAEL
NOAEL
RfD
LOAEL

RfD: Reference Dose: Dosis dimana paparan harian tdk akan menimbulkan resiko merugikan selama hidup manusia

NOAEL: Non Observed Adverse Efect

Level scr statistik tdk menimbulkan efek

merugikan

LOAEL: Lowest Observed Adverse Effect Level dosis terendah yg scr statistik

menimbulkan efek

9/29/2010

Dwina Roosmini

7

Tingkat Toksisitas dan LD rata2 utk

manusia

Tingkat Toksisitas

LD50

(mg/kg BB)

Dosis letal rata2 (BB 70 kg)

Contoh

Super toksik

<

0,01

< 1 tetes

Gas (syaraf), toksin botulism, toksin jamur, Dioksin

Ekstrim Toksik

<

5

< 7 tetes

Potasium Sianida, Heroin, atropine, parathion, nicotine

       

Garam merkuri, morfin,

Sangat Toksik

5 50

7 tetes 1 sendok teh

Toksik

50 500

1 sendok teh 0,03 L

Garam Pb, DDT, NaOH, H2SO4, Kafein

     

Metil alkohol kayu, eter,

Toksik moderat

500 5000

0,03 L 0,47 L

phenobarbitol, amphetamin, aspirin

Sedikit toksik

5000 15000

0,47 L 0,95 L

Etil alkohol, Lisol, sabun

Tidak toksik

> 15000

 

> 0,95 L

Air, gliserin, gula putih

Analisa Resiko

Resiko:

probabilitas menderita akibat suatu bahaya yang dapat menyebabkan kecelakaan, penyakit, kerugian ekonomi atau kerusakan

lingkungan

Analisa resiko:

proses ilmiah dalam memperkirakan bahaya tertentu bagi kesehatan manusia.

Proses dalam Analisa Resiko

Identifikasi Resiko

Analisa dosis respons

Evaluasi paparan

Karakterisasi resiko

Identifikasi Bahaya

Evaluasi seluruh informasi tentang efek toksin untuk memperkirakan kemungkinan

bahwa senyawa kimia akan menimbulkan

efek pada manusia.

Sumber informasi:

Studi pada manusia (laporan dokter) Studi pada hewan uji

Analisa Paparan

Perkiraan atau penentuan:

besaran, frekuensi, durasi dan rute paparan

Analisa Paparan  Perkiraan atau penentuan: • besaran, frekuensi, durasi dan rute paparan
Analisa Paparan  Perkiraan atau penentuan: • besaran, frekuensi, durasi dan rute paparan

Penentuan Kebijakan Kesehatan

Dalam menentukan standard untuk toksin di lingkungan perlu mempertimbangkan:

Efek kombinasi akibat paparan dari berbagai sumber

Perbedaan sensitivitas dari anggota populasi

Efek kronik atau akut

Efek terhadap tumbuhan, hewan dan organisma lain dalam

lingkungan

Kandungan Pb pada darah

Sumber: Cunningham, 2008
Sumber: Cunningham, 2008

Paracelcus

The dose makes the

poison

Garam meja

Diperlukan oleh tubuh → sedikit Banyak→sakit

Paracelcus  The dose makes the poison  Garam meja • Diperlukan oleh tubuh → sedikit

Pendahuluan

Uji toksisitas dapat dilakukan dengan 2 cara :

a) Kualitatif

Biasanya dilakukan atas dasar gejala

penyakit yang timbul

Akibat tidak spesifiknya gejala/penyakit

akibat keracunan (tidak ada/belum

didapat gejala yang khas / “pathognomonik” bagi setiap keracunan

b) Kuantitatif

Uji toksisitas

• Uji toksisitas terhadap hewan uji Kuantitatif • Penelitian epidemiologi
• Uji toksisitas terhadap hewan
uji
Kuantitatif
• Penelitian epidemiologi
hewan uji Kuantitatif • Penelitian epidemiologi 2 Cara Kualitatif • Berdasar atas gejala yang timbul

2 Cara

Kualitatif • Berdasar atas gejala yang timbul • Respon tubuh terhadap racun tidak spesifik karena
Kualitatif
• Berdasar atas gejala yang
timbul
• Respon tubuh terhadap racun
tidak spesifik karena belum ada
yang khas (Pathognomonik)

Uji Kualitatif

Gejala Keracunan & Penyebabnya

Gejala

Penyebab

Fibrosis

SiO 2 , Fe, Asbest, CO, Co, dll

Granuloma

Be, Bakteri, Fungi,dll

Demam

Mn, Zn, Co, Pb, dll

Alergi

Ni, TDI, Cr, berbagai zat organik, dll

Asfiksia

CO, H 2 S, CO 2 , SO 2 , NH 3 , CH 4

Mutagenesis

Radiasi pengion, benzene, metil Hg

Karsinogenesis

Aminodifenil, Asbest, benzidine, vinilkloroda

Teratogenesis

As, F, metil Hg, TEL, benzene

Keracunan sistemik*

Pb, Cd, Hg, F, Va, P, Bo, Ti, TEL

*) keracunan sistemik, dengan racun yang sengaja dibuat untuk meningkatkan ekonomi, disebut racun ekonomi (pestisida)

Granuloma (Be)

Granuloma (Be)

Fibrosis

Fibrosis
Fibrosis
Fibrosis

Asfiksia

Asfiksia

Teratogenesis

Hewan

Manusia

Teratogenesis Hewan Manusia
Teratogenesis Hewan Manusia
Teratogenesis Hewan Manusia

Mutagenesis

Mutagenesis
Mutagenesis

Analisis Kuantitatif

Sebelum melakukan uji kuantitatif :

Kenali sifat kimia-fisika xenobiotik
Kenali sifat kimia-fisika xenobiotik
Penting !!!
Penting !!!
: Kenali sifat kimia-fisika xenobiotik Penting !!! Untuk menentukan : • Portal entri dalam uji toksisitas

Untuk menentukan :

Portal entri dalam uji toksisitas

Hewan uji yang akan digunakan

Analisis Kuantitatif

Dapat berupa :

Uji toksisitas di laboratorium terhadap hewan uji

Penelitian epidemiologi

Tujuan :

Mencari dosis yang aman bagi manusia

Mencari kriteria untuk standarisasi kualitas lingkungan

Melakukan pencegahan dan/atau pengobatan dengan lebih baik lagi

Analisis Kuantitatif

Istilah untuk menyatakan toksisitas suatu zat :

Dosis Letal (LD)

Jumlah zat yang betul betul masuk ke dalam tubuh organisme uji yang menyebabkan respons berupa kematian organisme uji

Untuk mencari dosis aman

menggunakan LD 50 (dosis yang mematikan 50% uji)

Konsentrasi Letal (LC)

organisme

Konsentrasi zat yang berada di luar tubuh organisme yang

menyebabkan respons berupa kematian organisme uji

Mempermudah menentukan konsentrasi zat yang aman yang boleh ada di lingkungan

Analisis Kuantitatif

Istilah toksisitas yang lain

untuk menentukan dosis aman :

NOEL (no observed effect level)

NOAEL (no observed adverse effect level)

Analisis Kuantitatif

Penting untuk mengenal rantai makanan :

Tujuan :

Memprediksi perginya racun apabila racun memasuki lingkungan tertentu

zat yang terakumulasi

di dalam organisme tentunya akan terakumulasi pula di organisme dengan tingkat trofis yang lebih

tinggi

pula di organisme dengan tingkat trofis yang lebih tinggi Uji toksisitas dilakukan berurutan dengan melihat tingkat

Uji toksisitas dilakukan berurutan dengan melihat

tingkat trofis

organisme uji

Analisis Kuantitatif

Gambar Rantai Makanan, Ukuran dan Tingkat Trofis

Analisis Kuantitatif  Gambar Rantai Makanan, Ukuran dan Tingkat Trofis

Uji Toksisitas

Tujuan :

Menilai efek akut, sub akut & kronis

Uji dilakukan berdasarkan waktu Merupakan kendala utama

3 (tiga) kelompok uji toksisitas :

1)

Uji Akut / Uji Tingkat I Uji jangka pendek

2)

Uji Sub kronis / Uji Tingkat II

3)

Uji Kronis / Uji Tingkat III

Skema Uji Toksisitas

Secara lengkap :

Tahun

0

1-

2-

3-

4-

5-

6-

lengkap : Tahun 0 1- 2- 3- 4- 5- 6- LD 5 0 , LC 5
lengkap : Tahun 0 1- 2- 3- 4- 5- 6- LD 5 0 , LC 5

LD 50 , LC 50 , dermal dan iritasi mata Uji mutagenisitas/karsinogen tk. 1

Sensitivitas kulit

Uji 90 hari tikus, mencit

Metabolisma/farmakokinetika pada hewan

Teratologi

Uji mutagenisitas/karsinogen tk. 2

Studi 90-180 hari pada anjing atau monyet

Reproduksi

tk. 2 Studi 90-180 hari pada anjing atau monyet Reproduksi Toksisitas kronis-tikus, mencit Uji mutagenitas tk

Toksisitas kronis-tikus, mencit

tk. 2 Studi 90-180 hari pada anjing atau monyet Reproduksi Toksisitas kronis-tikus, mencit Uji mutagenitas tk

Uji mutagenitas tk 3

Uji Tingkat I

Terdiri atas :

Uji dosis-respons untuk mencari LD/LC dan kemungkinan kerusakan berbagai organ

Uji iritasi mata dan kulit

Screening pertama terhadap mutagenisitu (SAL, MOLY, ABS

dan SCE)

SAL = Ames Salmonella/microsome mutagenesis assay

ABS = Assay for chromosome abberation

SCE = Sister chromated exchange induction

MOLY = Mouse lymphoma L5178Y cell mutagenesis assay

Uji Tingkat I

Uji Dosis Respons untuk mencari LD/LC :

I Uji Dosis – Respons  untuk mencari LD/LC :  Dilakukan sesuai : • sifat

Dilakukan sesuai :

sifat fisis kimiawi xenobiotik,

pemilihan organisme (derajat rendah) yang paling relevan berdasarkan portal entri

Lama pengujian : 24 96 jam

Tahapan :

Tahap I :

untuk perkiraan kasar letak rentang dosis LD/LC 50/100 yang

dicari dengan cara Least Square atau Metode Probit

Uji LD 50

Uji LD 50
Uji LD 50
Uji LD 50

Uji LC50

Uji LC50
Uji LC50
Uji LC50
Uji LC50

Uji Tingkat I

Uji Tingkat I Uji Iritasi Mata & Kulit :  Dikenal sebagai : Draize Test 

Uji Iritasi Mata & Kulit :

Uji Tingkat I Uji Iritasi Mata & Kulit :  Dikenal sebagai : Draize Test 

Dikenal sebagai : Draize Test

Uji iritasi mata :

zat yang akan diuji dimasukkan pada salah satu matanya, mata yang lain sebagai kontrol

Jenis hewan uji : kelinci albino

Waktu pemantauan : setelah 24 jam, 48 jam & 96 jam

Hasil dinilai dari gejala yang timbul pada mata :

edema, kekeruhan kornea, reaksi terhadap cahaya, pelebaran vaskuler dan kemerahan

Uji Tingkat I

Uji Iritasi Kulit :

Uji Tingkat I Uji Iritasi Kulit :  Bisa dilakukan langsung pada kulit  Tujuan :
Uji Tingkat I Uji Iritasi Kulit :  Bisa dilakukan langsung pada kulit  Tujuan :

Bisa dilakukan langsung pada kulit

Tujuan :

Untuk mencari iritasi primer, sensitisasi kulit, foto-toksisitas dan foto

sensitisasi

A. Uji iritasi primer :

dilakukan pada kulit punggung, kulit telinga

atau mencelupkan seluruh tubuh hewan ke

dalam cairan uji (2 uji terakhir sudah tidak digunakan lagi)

hewan uji : kelinci albino

evaluasi : setelah 24, 48 & 96 jam

skor keparahan secara numerik

B. Uji sensitisasi kulit :

untuk mengetahui apakah xenobiotik

menggangu sistem imunitas

hewan uji : mencit (guinea pig)

hewan uji diberi xenobiotik 3 hari sekali selama 2 minggu, dengan selang

istirahat 2minggu

evaluasi : setelah 24, 48 & 96 jam

Uji Tingkat I

Uji Iritasi Kulit :

C. Uji Fototoksiti & Fotosensitisasi:

untuk melihat efek dari kombinasi xenobiotik dengan cahaya, terutama sinar UV

merupakan modifikasi dari uji

sebelumnya

xenobiotik, dilakukan penyinaran

dengan UV)

(setelah aplikasi

hewan uji : mencit (guinea pig); kelinci albino

evaluasi : setelah 24, 48 & 96 jam

kelinci albino • evaluasi : setelah 24, 48 & 96 jam D. Uji Mutagenisitas : •

D. Uji Mutagenisitas :

dilakukan dengan uji SAL, ABS, SCE & MOLY

SAL (Ames test)

bersifat reverse mutation test

hewan uji : Salmonella typhmurium

Uji essei untuk aberasi kromosom :

Uji ABS, SCE & MOLY

mekanisme aberasi setiap test berbeda

yang dicari : - kromosom terputus (breaks),

- terjadi pertukaran antar bagian kromosom (sister chromatid)

hewan uji : sel hidup sel sumsum tulang tikus, sel limfosit tikus penderita kanker,dsb

Uji Tingkat I

Uji akut dan khronis telah terlaksana dalam tahun ke-1

I Uji akut dan khronis telah terlaksana dalam tahun ke-1 uji ini dilakukan pada sel derajat

uji ini dilakukan pada sel derajat rendah

dalam tahun ke-1 uji ini dilakukan pada sel derajat rendah tidak dapat mewakili uji jangka panjang
dalam tahun ke-1 uji ini dilakukan pada sel derajat rendah tidak dapat mewakili uji jangka panjang

tidak dapat mewakili uji jangka panjang

PENTING !!!
PENTING !!!

Terutama jika data uji akan diekstrapolasikan

pada manusia

Uji Tingkat II

Mewakili uji subkronis

Waktu essei :

Aplikasi pada kulit

Studi inhalasi

Uji oral

: 30 hari : 30 90 hari : 90 hari

Tujuan : mendapatkan nilai NOEL atau NOAEL, dst

Dosis yang diujikan divariasikan 3-4 variasi :

Dosis tinggi menyebabkan kematian

Dosis ringan menunjukkan NOEL

Hewan uji : tikus, anjing atau kera ; (jantan : 10-20 ekor & betina : 10-20 ekor pada setiap level dosis yang diberikan)

Observasi yang dilakukan terhadap:

setiap organ tubuh, mortalitas, morbiditas, mata, konsusmsi makanan, berat badan, respons neurologis, perilaku tidak normal, respirasi, elektro kardiogram (EKG), elektro-encefalogram (EEG), hematologi, biokimia darah, analisis urin & tinja, kerusakan orgn makroskopis

Uji Tingkat II

Tujuan Observasi yang dilakukan :

Skrining kedua terhadap mutagenisiti

Uji teratologi & uji reproduktif

Uji farmakokinetik

Uji perilaku

Uji interaksi, seperti sinergisme, antagonisme dan aditivisme

semuanya diselesaikan dalam waktu dua-setengah tahun

Uji Tingkat III/Uji Kronis

Dilakukan dalam jangka panjang

Mewakili separuh usia hidup hewan uji, bahkan lebih dari satu generasi

Yang dilihat : rentang dosis yang menyebabkan efek ringan dan berat

Bila rentang sempit zat berbahaya

Bila rentang lebar zat tidak/kurang berbahaya Contoh :

- Rentang CO : (100 250) mg/m 3

- Rentang kafein : (100 mg 10 gr)/m 3 kafein dianggap kurang berbahaya

Uji terpenting : Uji karsinogenitas, teratogenitas & reproduksi

Uji Tingkat III/Uji Kronis

Tujuannya untuk menguji :

Mutagenisiti pada mamalia

Karsinonegisiti pada tikus selama 2 tahun

Farmakokinetika pada manusia bila relevan

Klinis pada manusia

Data epidemiologis untuk efek terhdap eksposur akut dan

kronis

Pengujian suatu zat, tergantung pada penggunaannya dan kemungkinan eksposur yang dapat diterima manusia/masyarakat

Uji Tingkat III/Uji Kronis

Dalam uji tingkat III :

Cari spesies yang cukup sensitif

Ambil spesies dengan

mutasi spontan yang

moderat (1,5%)

Uji Mutagenisitas :

Mendasari semua proses

perubahan genetik

Hasil akhir : mutasi pada

sel genetik terjadi mutan

sel somatik terjadi kanker

Sel embrio terjadi

monster atau cacat bawaan

Uji teratogenitas :

pada mamalia & jenis pakis/ ferns

Uji karsinogenitas :

pada mamalia (jantan & betina)

karsinogenitas :  pada mamalia (jantan & betina)  pada berbagai fase pertumbuhan  dan berbagai

pada berbagai fase pertumbuhan

dan berbagai portal entri

Organ Diperiksa Secara Patologi pada Uji Subkhronis& Khronis

Adrenal Sumsum Tulang, Tulang Caecum Colon Duodenum Esofasgus Mata

Laring Hati Paru-paru, bronkhi

Kelenjar ludah Saraf skiatika Vesika seminales

Kelenjar limfe

Kulit

Kelenjar susu Rahang bawah Ronga hidung Indung telur Paratiroid Pituitari

Limpa Saraf spinales Lambung

Kandung empedu

Testes Otot paha Timus

Ileum/usus halus Jejunum/usus halus Ginjal

Prostat

Kandung kencing

Rektum

Uterus, dll

Uji Toksisitas & Rantai Makanan

Hakekat uji toksisitas : berdasarkan uji pada taraf trofis dari yang terendah sampai yang tertinggi

Hewan uji dari berbagai tingkat trofis berbeda dengan lokasi

geografis dipilih atas dasar hewan dan/atau tanaman yang

ada

Contoh hewan uji :

Untuk perairan : dapat dilihat di buku Standard Method for the Examination of Water & Waste Water (APHA, 1975)

Untuk toksin terestrial : digunakan hewan mulai dari cacing (Eiseina foetida), sampai mamalia seperti tikus, anjing, kera, dll.

Contoh Rantai Makanan

Contoh Rantai Makanan
Contoh Rantai Makanan

Contoh Rantai Makanan

Contoh Rantai Makanan
Contoh Rantai Makanan

NIlai LD50 Untuk Cypermetrin Pada Berbagai Hewan Uji (tidak sama)

Hewan Uji

LD50 (mg/kg)

Tikus besar (rat) Tikus

251

8

Hamster Siria

400

Hamster Cina Anak Sapi Anak Babi Kambing

203

500

142-284

>600

Anatomi

Anatomi

Anatomi Anatomi  Luas permukaan hewan kecil >>hewan besar  Metabolisme : Semakin besar hewan 

Luas permukaan hewan kecil >>hewan besar

Metabolisme :

Semakin besar hewan ∑ makanan yang diperlukan >>>

Karakteristik membran antara otak dan sirkulasi Contoh :

- Membran hamster sulit ditembus DDT LD 50 oral : 5000 mg/kg BB

- Membran mencit mudah ditembus DDT

- LD 50 oral : 100-200 mg/kg BB

PENTING !!
PENTING !!

Dalam

interpolasi dosis aman bagi manusia

Fisiologi / Faal

 

Tumbuhan hijau :

Tumbuhan hijau :

 

dapat berfotosintesa & tidak mempunyai syaraf

dapat berfotosintesa & tidak mempunyai syaraf

 

Hewan petelur (itik) :

Hewan petelur (itik) :

 

 

 

 

biasa mengerami telurnya dalam keadaan relatif puasa

biasa mengerami telurnya dalam keadaan relatif puasa

dalam fungsinya : berat badan itik betina akan turun dengan 25 30%

dalam fungsinya : berat badan itik betina akan turun dengan 25 30%

lemak yang ada digunakan untuk keperluan energinya

lemak yang ada digunakan untuk keperluan energinya

terjadi pelepasan insektisida dari lemak, masuk sirkulasi dan

terjadi pelepasan insektisida dari lemak, masuk sirkulasi dan

kemungkinan itik akan keracunan dan mati

kemungkinan itik akan keracunan dan mati

Hewan berdarah dingin :

enzim biotransformasinya mempunyai aktivasi yang rendah

sehingga insidensi kanker pada ikan rendah (karsinogen perlu enzim biotransformasi untuk membentuk metabolit yang karsinogenik)

Kelinci :

mempunyai enzim atropin esterase tidak peka terhadap atropin

jika dipakai sbg hewan uji untuk atropa belladona tidak timbul efek

C

O

N

C O N T O H

T

O

H

atropin  jika dipakai sbg hewan uji untuk atropa belladona  tidak timbul efek C O

Spesies

Kepekaan spesies terhadap karsinogen berbeda-beda

Contoh
Contoh

Ca paru-paru PAH + enzim biotransformasi (aril hidrokarbon hidroksilase) akan membentuk metabolit

yang karsinogenik

Bakat alergi dan lain-lain penyakit tergantung dari spesies

Mutasi spontan pada berbagai spesies hewan akan berbeda-beda

dalam uji karsinogenisitas biasanya diambil

bakat mutasinya yang sedang saja

Respons

Respons yang dilihat :

respons sangat ringan sampai pada yang parah (kematian)

Yang penting :

respons dapat diukur secara kuantitatif

Respons yag diteliti akan memperlihatkan korelasi matematis yang konsisten

Terdapat variasi respons antar spesies

Respons yang sering dilihat : kematian

karena kesulitan dalam menentukan hewan uji mati atau immobil saja

perhatikan periode waktu observasi sehingga waktu terjadi kematian diketahui

Perioda Eksperimen

Periode eksperimen : jam, hari, minggu dan tahun

ada uji jangka pendek (Short Term Test/STT)

ada uji jangka panjang (Long Term Test/LTT)

Perhatikan juga :

interval waktu eksposur,

konsentrasi zat pemapar,

lamanya observasi setelah dipapari

• konsentrasi zat pemapar, • lamanya observasi setelah dipapari PENTING dalam perhitungan mencari dosis aman

PENTING

dalam perhitungan mencari dosis aman

Faktor yang mempengaruhi toksisitas suatu xenobiotik :

Komposisi kimiawi fisis suatu zat

Konsentrasi, jenis eksposur, lamanya eksposur, sringnya eksposur, dll

Status imunologis seseorang, status nutrisi, status hormonal, usia, jenis kelamin, kesehatan atau penyakit yang diderita

Faktor lingkungan seperti suhu, tekanan partial, wujud

media transmisi seperti air, udara atau padatan, adanya zat kimia-fisika lain. Metoda handling xenobiotik, peralatan keamanan yang digunakan, dll.

Interaksi

Interaksi yang dapat terjadi :

Interaksi Kimia

Interaksi karena reaksi kimiawi yang menimbulkan senyawa baru

yang bersifat lebih toksis

Interaksi Biologis interaksi yang terjadi dengan tubuh organisme yang menimbulkan efek berlebih maupun berkurang

Interaksi sangat dipengaruhi oleh dosis xenobiotik

Interaksi antar xenobiotik dapat menimbulkan efek :

Aditif

Sinergistik

Antagonistik

Interaksi

Interaksi Aditif

Terjadi apabila efek kombinasi dua atau lebih xenobiotik merupakan pertambahan dari efek masing-masing zat

Dapat terjadi apabila

mekanisme efek sama,

identikal, ataupun berbeda

Misalnya : 2 jenis organofosfat diberikan

serentak

terjadi efek aditif

Interaksi Sinergistik

Terjadi apabila efek kombinasi dua atau lebih xenobiotik memberikan efek yang lebih dari pertambahan masing-masing zat

Dapat terjadi apabila :

- xenobiotik memberikan efek pada organ yang sama

- salah satu zat tidak tidak menimbulkan efek bila diberikan sendiri, tetapi dapat meningkatkan efek daripada zat lain

Misalnya : etanol yang meningkatkan toksisitas karbon tetraklorida atau

kloroform terhadap hati

Interaksi

Interaksi Antagonistik :

Terjadi apabila dua atau lebih kombinasi zat menimbulkan efek

yang kurang dari pertambahan masing-masing zat

Dapat terjadi apabila :

Zat yang satu menetralisasi efek zat yang lain

Terjadi reaksi kimiawi antar zat dan menimbulkan senyawa baru

yang krang toksik

Terjadi efek yang memodifikasi reaksi dengan enzim, sehingga biotransformasi menjadikan zat yang toksis menjadi tidak efektif

Terjadi kompetisi untuk bergabung dengan reseptor yang sama, sehingga terjadi blokade

Misalnya : CO dan O 2 terhadap Hb

Ekstrapolasi Bioessei Ke Manusia

Tujuan uji bioessei :

Mencari dosis aman bagi manusia

Membuat standar kualitas lingkungan

Ekstrapolasi hasil bioessei ke manusia ditentukan oleh 2 sifat xenobiotik sbb :

Zat yang bersifat karsinogenik

Zat yang bersifat tidak karsinogenik

Ekstrapolasi didasarkan pada :

Berat badan atau luas permukaan

Atau atas dasar farmakokinetika Physiologically based pharmacokinetic model (PBPM)

Ekstrapolasi Bioessei Ke Manusia

Klasifikasi Karsinogenitas menurut International Agency Reseach on Cancer (IARC) :

Kategori

Bobot bukti

Karsinogenik bagi manusia

Ada data pada manusia

Mungkin sekali karsinogen bagi manusia

Data manual terbatas, data hewan cukup

Mungkin karsinogen bagi manusia

Data pada manusia dan hewan terbatas

Tidak dapat diklasifikasi

Data tidak cocok untuk kedua kategori

Mungkin bukan karsinogen bagi manusia

Tidak ada data pada hewan & manusia

Ekstrapolasi Zat Tidak Karsinogenik

Berdasarkan atas berat badan (BB) dengan memasukkan berbagai faktor keamanan (safety factors), sbb

Safe Human Dose =

(SHD)

ThD 00 (mg/kg/h) x 70 kg -----------------------------

SF

ThD = dosis threshold/ ambang, tanpa ada efek yang nyata

SF = Safety Factor 10-1000

Ekstrapolasi Zat Tidak Karsinogenik

SHD inhalasi:

()(BR)(C)(t)

SHD = ------------------mg/kg

BB

= % zat yang diabsorpsi paru-paru (= 100% bila tdk diketahui)

BR = breathing rate

t = waktu paparan

BR x t = 30 m 3 /h = 24 jam BB : 70 kg bagi laki-laki dan 60 kg bagi wanita

Ekstrapolasi Zat Karsinogenik

Semua zat yang dianggap karsinogenik, dalam analisis ini dianggap tidak mempunyai ambang aman

Dalam ekstrapolasi diambil angka yang diperkirakan dapat

diterima oleh masyarakat

Misalnya : apakah orang dapat menerima atau mentolerir pertambahan satu orang penderita kanker dalam 100.000 penduduk atau satu orang per 10.000.000 penduduk

Maka SHD dapat dituluskan sbb :

SHD = … x 10 -5 10 -7

dapat dituluskan sbb : SHD = … x 10 - 5 – 10 - 7 Artinya

Artinya :

Eksposur seumur hidup akan menambah satu penderita kanker per 100.000 dan/atau 10.000.000 penduduk

Permasalahan Uji Toksisitas

Adanya berbagai Kontroversi & Argumentasi dari berbagai pihak :

Organisme berbeda jauh dari manusia

Masyarakat penyayang binatang sangat menentang uji toksisitas sdemikian

Keadaan laboratorium berbeda dengan realitas

Masalah Organisme Percobaan

Hasil uji dengan menggunakan organisme percobaan yang sedapat mungkin sensitivitasnya menyerupai/ mendekati manusia Tidak sempurna

Contoh : obat penenang ibu hamil Thalomide yang pada uji

toksisitas hewan tidak didapat efek jelek, tetapi pada

manusia terjadi focomelia

Dosis yag didapat dari percobaan (NOEL,

NOAEL,LOEL,LOAEL) merupakan fungsi dari berbagai

faktor :

Spesies, patologi, jumlah sampel, rute eksposur, usia pertama mendapat eksposur, perioda eksposur, lamanya observasi (dari awal sampai akhir eksperimen)

Perbedaan Lingkungan Alamiah & Lingkungan Laboratorium

 

Laboratorium

 

Alam/Riil

Dapat dibuat bebas patogen

Tidak dapat dibuat bebas patogen

Keadaan steril

Tidak dapat disterilkan

Cahaya buatan

Eksposur konstan Populasi homoogen

Cahaya alamiah tidak terkontrol

Eksposur tidak jelas Populasi heterogen

Zat racun murni

Racun campuran

Pemantauan

Latar belakang : banyak sekali racun di dalam lingkungan yang belum diketahui efeknya perlu pemantauan secara kontinyu

Pemantauan dilakukan pada :

Aspek lingkungan

Kesehatan masyarakat

Menentukan efektifitas pemantauan masyarkat untuk berbagai xenobiotik :

BEI (Biological Effect Indicators)

menetukan jaringan tubuh tertentu yang paling efektif dipantau

dan telah pula ditentukan kadar normal bagi xenobiotik tsb di dalamnya

daftar dapat dilihat pada standar lingkungan kerja yang dibuat oleh Govermental Industrial Hygienist (ACGIH)

jaringan yang dipantau : darah, urin, cairan cerebro-soinalis, kuku, rambut, enzim, protein dalam serum, elektolit, DNA, perilaku, alat reproduksi, dll

Pemantauan

Pemantauan perlu dilakukan terhadap Flora & Fauna :

terdapat katak-katak yang cacat, seperti bermata satu, berkaki

tiga, dst (mengindikasikan ada zat pencemar mutagenik)

perubahan biomassa, populasi berbagai fauna dan flora di alam bebas