www.mims.

com

e
lin
on
by IDI
dited
Accre

2 SKP

Mengoptimalkan Tata Laksana

s
im

Hipertensi dengan Aksi

Ganda Beta Blocker
m

Prof. Dr. dr. Yoga Yuniadi, SpJP(K), FIHA, FAsCC, FEHRA

for Healthcare Professional Only

 Mengoptimalkan Tata Laksana
Hipertensi dengan Aksi Ganda
Beta Blocker

Prof. Dr. dr. Yoga Yuniadi, SpJP(K), FIHA, FAsCC, FEHRA

e
Sebagai penyebab utama mortalitas dan morbiditas di Indonesia,1 hipertensi berkaitan erat

lin
dengan timbulnya penyakit kardiovaskular. Oleh karena itu diperlukan upaya penurunan
tekanan darah secara agresif untuk memperbaiki dampak kardiovaskular secara bermakna.2

Tata laksana hipertensi meliputi terapi non far-

Ilustrasi Kasus
makologi dan farmakologi. Terapi non farmakologi
on antara lain mengurangi kelebihan berat badan,
mengurangi asupan garam, mengurangi konsumsi
Tn A, 52 tahun adalah seorang top manager yang
alkohol, olahraga, berhenti merokok.1 Sedangkan
sangat aktif dan sedang di puncak kariernya. Sore itu untuk terapi farmakologi, panduan ESH/ESC 2013
ia datang ke klinik dengan keluhan sering semutan. menyatakan bahwa diuretik (thiazide, chlorthali-
Semutan terutama terasa di ujung jari ke dua tangan
pada saat harus menulis tangan atau mengetik done, dan indapamid), penyekat beta (beta blocker),
s
keyboard. Ybs adalah pasien lama dengan riwayat antagonis kalsium, penghambat angiotensin-
hipertensi sejak 3 tahun yang lalu dan terkontrol baik
dengan bisoprolol 5 mg. Tidak ada riwayat diabetes
converting enzyme (ACE inhibitor), dan penyekat
reseptor angiotensin, baik sebagai monoterapi
im

melitus. Dengan tingkat kompetisi perusahaan yang

tinggi, A sering menghadapi situasi yang stressful. maupun sebagai kombinasi, sesuai untuk terapi awal
Hal ini dirasakan makin kompleks karena keluhan
disfungsi ereksi yang dialaminya sejak 2 tahun dan perawatan (maintenance) antihipertensi.3 Pada
terakhir tidak kunjung membaik. Satu tahun yang lalu pasien hipertensi dengan penyakit kardiovaskular,
A sempat dirawat inap karena sesak berat tiba-tiba
dan dikatakan mengalami gagal jantung. Tn A paham
target tekanan darah yang dianjurkan yaitu <140
bahwa obat bisoprolol yang dikonsumsinya mungkin mmHg (sistolik) dan/atau <90 mmHg (diastolik).1
m

penyebab DE yang dialaminya, tetapi ia merasa sejak

minum bisoprolol hipertensinya terkontrol baik.
Pada pemeriksaan fisik didapatkan TD 130/80,
N 82 kpm, R 20 kpm. JVP tidak meningkat, dan
pemeriksaan fisik lain dalam batas normal kecuali
akral yang terasa lebih dingin. Tidak terdapat
sianosis. Pemeriksaan EKG menunjukkan irama sinus
tanpa tanda hipertrofi ventrikel kiri. Tidak terdapat
perubahan segmen ST dan gelombang T. Pemeriksaan
laboratorium dalam batas normal kecuali nilai
kreatinin 1,3 dan ditemukannya mikroalbuminuria.
Ekokardiografi memperlihatkan dimensi ruang
jantung yang normal, EF 65% tanpa abnormalitas
gerakan segmental, dengan nilai E/A < 1.
Tn A ingin mendiskusikan dengan Anda apa alternatif
terapi yang lebih baik untuk dirinya?
2
Nebivolol, Beta Blocker Generasi Ketiga
Golongan beta blocker merupakan obat yang
paling banyak digunakan untuk pencegahan
dan pengobatan penyakit kardiovaskular.
Beta blocker terdiri dari 3 generasi, mulai
dari generasi pertama yang non-selektif
(propranolol), generasi kedua yang merupakan
beta-1 blocker kardioselektif (atenolol,
bisoprolol, metoprolol), dan generasi ketiga
dengan profil kombinasi beta blocker dan
vasodilator (carvedilol, labetalol, nebivolol).
Berbeda dengan generasi pertama dan kedua,
beta blocker generasi ketiga, seperti Nebivolol, Nebivolol meningkatkan pelepasan NO dari endotel
bersifat kardioselektif dan sekaligus memiliki dan memperbaiki fungsi endotel sehingga mengura-
efek vasodilatasi sehingga dapat menurunkan ngi kekakuan arteri. Penurunan kekakuan arteri
tekanan darah sentral dan kekakuan aorta lebih lanjut memberikan efek hemodinamik positif,
secara lebih baik dan tidak menyebabkan yaitu penurunan tekanan aorta sentral, sehingga
peningkatan resistensi perifer.4 memperbaiki dampak kardiovaskular pada pasien
hipertensi.2 Mekanisme vasodilatasi ini berbeda
350 dengan (mekanisme) vasodilatasi yang dimediasi oleh
blokade reseptor alfa adrenergik (contohnya carvedilol,
300
labetalol).6 Pada subjek dengan hipertensi esensial,
250
nebivolol menyebabkan vasodilatasi yang kemungki-
B1/β2 selectivity

e
200 nan disebabkan oleh aktivasi jalur l-arginin/NO.7
150

lin
100 Farmakokinetik nebivolol tidak dipengaruhi oleh usia.
50
Nebivolol 5 mg/hari diindikasikan untuk hipertensi
esensial pada pasien dewasa, disarankan untuk
0
NEBIVOLOL Bisoprolol Metoprolol Bucindolol Propranolol Carvedilol diminum pada waktu yang sama setiap harinya dan
dapat diminum beserta makanan. Dosis awal yang
dianjurkan untuk pasien usia > 65 tahun serta pasien
Gambar 1. Selektivitas adrenoreseptor-beta1 vs.
on dengan gangguan ginjal adalah 2,5 mg/hari dan jika
adrenoreseptor-beta25
dibutuhkan dapat ditingkatkan menjadi 5 mg/hari.
Nebivolol merupakan antagonis reseptor beta- Nebivolol tidak dapat diberikan pada pasien dengan
1 adrenergik yang sangat selektif dengan profil gangguan fungsi hati karena masih terbatasnya data-
farmakologis yang berbeda dengan obat lainnya data penggunaan pada pasien ini.8
dalam golongan yang sama, yaitu menginduksi
s
vasodilatasi yang dimediasi oleh nitrit oksida (NO)
melalui agonisme reseptor beta-3. NO disintesis dari “Nebivolol memberikan
im

asam amino L-arginin dan berfungsi mengendalikan

tonus vaskular basal dan tekanan darah. NO juga proteksi vaskular
memiliki profil antiaterogenik yang poten. Gangguan
terhadap L-arginin/NO menyebabkan berkurangnya
tambahan pada
availabilitas NO yang mengakibatkan disfungsi hipertensi karena
endotel. Disfungsi endotel merupakan predisposisi
m

terjadinya aterogenesis yang mengakibatkan memiliki efek terhadap

peningkatan risiko kardiovaskular (diabetes,
hiperkolesterolemia, hipertensi) dan kejadian
bioaktivitas NO”9
kardiovaskular.2

Profil farmakodinamik nebivolol terkait dengan sejumlah efek hemodinamik antara lain:9
1. Beta-1 blocker: mengurangi denyut jantung pada saat istirahat dan melakukan aktivitas fisik,
menurunkan kontraktilitas miokard, dan tekanan darah sistolik dan diastolik
2. Vasodilatasi yang dimediasi NO menghasilkan penurunan resistensi vaskular perifer, peningkatan stroke
volume dan fraksi ejeksi, dan mempertahankan cardiac output
3. Vasodilatasi dan penurunan stres oksidatif yang berkontribusi terhadap metabolisme glukosa dan lemak
4. Penurunan volume dan agregasi platelet

3
 Nebilet® Bisoprolol
Nebivolol 3.2
*p < 0.05 versus washout
3.1 3.1
3.1
β3

Cardiac index (L.min-1 .m-2)

β1 β3 3.0
3.0
O2
NOX O2 2.9

NOX 2.8*
Heart rate eNOS O2 eNOS O2 2.8
Cardiac output
Stroke volume
Diastolic function 2.7
Vascular resistance L-Arg NO OONOO- L-Arg NO OONOO-
2.6
Washout Treatment
Reduced oxidative stress
Reduced oxidative stress increased NO bioavailability
increased NO bioavailability
HEART VESSELS 3250 Nebivolol
p<0.05 5 mg o.d.

e
SVRI (dyn.sec.cm-5.m²)
Apoptosis Peripheral vascular resistance 3000
*
Protection against ischemia Vasodilation Bisoprolol
Mechanic efficiency of contraction Endothelial function 10 mg o.d.

2750

lin
Gambar 2. Mekanisme kerja nebivolol pada sistem 2500
kardiovaskular10
2250
- - - > stimulasi - - - -I inhibisi,
NADPH=nicotinamide adenine dinucleotide phosphate; NOX- 2000
=NADPH oksidase; eNOS= endothelial nitric oxide synthase; Washout 2 week treatment
NO=nitrit oksida
on Gambar 3. Cardiac output dan resistensi vaskuler
nebivolol vs. bisoprolol.17
Manfaat Ganda Nebivolol
Beberapa studi tersamar ganda terkontrol
Dengan profil hemodinamiknya yang unik, nebivolol
plasebo menunjukkan nebivolol 5 mg/hari secara menunjukkan kontribusinya dalam mempertahankan
bermakna menurunkan tekanan darah.11,12,13 kapasitas latihan. Hal ini terbukti pada sebuah studi
Sebagai monoterapi maupun sebagai terapi
s
toleransi latihan yang dilakukan pada sukarelawan
tambahan, nebivolol memiliki efektivitas serupa; sehat, dimana nebivolol menunjukkan kapasitas
pemberian jangka panjang sampai 6 bulan disertai latihan yang lebih tinggi dan kelelahan yang lebih
im

dengan toleransi yang baik.14,15 Dari sebuah studi rendah. Nebivolol juga secara bermakna menurunkan
observasional selama 6 minggu diketahui nebivolol resistensi perifer total selama latihan.10
menurunkan tekanan darah sistolik dan diastolik
yang disertai penurunan bermakna kolesterol, Sebuah studi telah melaporkan bahwa nebivolol
trigliserida, dan gula darah.16 mengurangi stres oksidatif pada hipertensi esensial
m

dan meningkatkan NO dengan mengurangi inaktivasi

Pada hipertensi esensial, nebivolol secara bermakna oksidatifnya. Studi yang lain menemukan adanya
menurunkan denyut jantung dan resistensi perifer, penurunan spesies oksigen reaktif (reactive oxygen
dan meningkatkan stroke volume sehingga terjadi species/ROS) dan konsentrasi anion superoksida
peningkatan cardiac output. Berbeda dengan pada pemberian nebivolol.18 Dibandingkan dengan
bisoprolol, pemberian nebivolol tidak disertai dengan obat dari golongan ACE inhibitor, penurunan
penurunan indeks kardiak (reduksi rerata 7,8% vs. tekanan darah dan kecepatan respons oleh nebivolol
0,6%). Hal ini menunjukkan bahwa nebivolol tidak secara bermakna lebih tinggi. Insidens batuk juga
menurunkan stroke volume maupun fraksi ejeksi lebih banyak dijumpai pada enalapril.19 Nebivolol
(Gambar 3a). Selain itu, nebivolol secara bermakna tidak memiliki efek terhadap sensitivitas insulin dan
menurunkan resistensi vaskular, yang membuktikan toleransi glukosa sehingga memberikan manfaat
aksi vasodilatasi sistemik dari nebivolol (Gambar terapeutik pada pasien DM tipe 2 dengan komorbid
3b).17 hipertensi.20,21

4
Nebivolol juga memberikan manfaat bagi pasien antihipertensi lain (misalnya antagonis kalsium atau
yang mengalami disfungsi ereksi yang disebabkan beta blocker lainnya), nebivolol memberikan kendali
oleh efek samping penggunaan golongan beta tekanan darah yang sama tetapi dengan efek samping
blocker lainnya. Pada 44 laki-laki hipertensi yang yang lebih sedikit, terutama pada pasien lanjut
mendapatkan atenolol, metoprolol, atau bisoprolol usia. Awitan (onset) efek antihipertensi maksimal
selama lebih dari 6 bulan, kemudian diganti dengan nebivolol dicapai setelah terapi 2-8 minggu.10
nebivolol selama 3 bulan menghasilkan perbaikan
fungsi ereksi pada 20 dari 29 pasien yang mengalami Suatu analisis retrospektif terhadap 2 studi
disfungsi ereksi, bahkan 11 dari 20 pasien tersebut acak tersamar ganda dengan total 1385 subjek
fungsi ereksinya kembali normal. Pemberian menyimpulkan bahwa nebivolol menurunkan
nebivolol tidak diikuti dengan penurunan rerata tekanan darah secara bermakna (P<0,001).23

e
subskor fungsi ereksi dari indeks internasional Temuan dari sebuah studi acak fase IV menunjukkan
skala fungsi ereksi (P, 0,01) dengan rerata jumlah bahwa nebivolol sebagai terapi tambahan pada
hubungan seksual yang memuaskan tetap sama lisinopril atau losartan menghasilkan penurunan

lin
dalam 1 bulan (P<0,01).22 tekanan darah diastolik yang bermakna secara
statistik. Studi ini juga menunjukkan bahwa
Nebivolol memberikan manfaat pada populasi nebivolol ditoleransi dengan baik.24 Nebivolol jangka
hipertensi yang sulit diobati, seperti pasien panjang menunjukkan tolerabilitas yang baik, dan
hipertensi dengan gagal jantung disertai komorbid aktivitas antihipertensinya terus meningkat selama
seperti diabetes dan obesitas, dan pasien lanjut usia
on 6 bulan pertama pengobatan. Efek samping yang
yang disfungsi endotelnya lebih menonjol. Data juga terjadi umumnya bersifat ringan dan sementara
menunjukkan bahwa nebivolol merupakan terapi (diantaranya ekstremitas dingin, sakit kepala,
dengan biaya yang efektif untuk pasien hipertensi lelah, batuk, palpitasi, edema, impotensi), dengan
lanjut usia dengan gagal jantung, dibandingkan frekuensi yang lebih rendah dibandingkan dengan
dengan terapi standar. Jika dibandingkan dengan antihipertensi lainnya (Gambar 4).15
s

Prevalensi efek samping Nebivolol monoterapi dibandingkan dengan obat monoterapi lainnya
im

Ekstremitas dingin
25 Sakit kepala
Lelah
15 Batuk
Palpitasi
Edema
Impotensi
% pasien dengan efek samping

10

0
Nebivolol -blocker lain ACE inhibitor Calcium channel Angiotensin II receptor
(n=3741) (n=994) (n=250) blocker (n=235) blockers (n=235)

Catatan: tidak semua anti hipertensi dimasukkan ke dalam grafik

Gambar 4. Prevalensi efek samping monoterapi nebivolol vs. antihipertensi lainnya

5
 Ringkasan
 Berbeda dengan beta blocker lainnya, nebivolol adalah beta blocker kardioselektif yang memiliki
efek vasodilatasi yang dimediasi oleh pelepasan NO endotel.
 Nebivolol menunjukkan manfaat hemodinamik berupa penurunan resistensi vaskular perifer,
peningkatan stroke volume dan fraksi ejeksi, perbaikan cardiac output, dan penurunan stress
oksidatif.
 Nebivolol memberikan manfaat pada pasien yang mengalami disfungsi ereksi pada pemberian beta
blocker lainnya dan pada populasi hipertensi dengan komorbid.
 Pemberian jangka panjang nebivolol disertai dengan tolerabilitas yang baik, efek samping yang
terjadi umumnya bersifat ringan dan sementara.
lin
Daftar Pustaka
1. Perhimpunan Dokter Spesialis Kardiovaskular Indonesia (PERKI).
Dalam: Soenarta AA, Erwinanto, dkk. Pedoman Tatalaksana
Hiper-tensi pada Penyakit Kardiovaskular. Edisi pertama. Jakarta.
2015.
on
2. Cockcroft J. A review of the safety and efficacy of nebivolol
in the mildly hypertensive patient. Vascular Health and Risk
Management. 2007;3:909-17.
3. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, et al. The Task Force
for the management of arterial hypertension of the European
Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of
Cardiology (ESC). 2013 ESH/ESC Guidelines for the management
of arterial hypertension. Journal of Hypertension. 2013;31:1309.
DOI: http://dx.doi.org/10.1097/01.hjh.0000431740.32696.cc.
s
4. Maffei A, Lembo G. Nitric oxide mechanisms of nebivolol.
Ther Adv Cardiovasc Dis. 2009;3: 317–327. DOI: http://dx.doi.
org/10.1177/1753944709104496.
im
5. Prisant LM. Nebivolol: pharmacologic profile of an
ultraselective, vasodilatory beta1-blocker. J Clin Pharmacol.
2008;48:225-39. Epub 2007 Dec 14. DOI: http://dx.dor.
org/10.1177/0091270007310378.
6. Fongemie J, Felix-Getzik E. A review of nebivolol pharmacology
and clinical evidence. Drugs. 2015;75:1349-71. DOI: http://
dx.doi.org/10.1007/s40265-015-0435-5.
7. Dawes M, Brett SE, Chowienczyk PJ, Mant TGK, et al. The
m
vasodilator action of nebivolol in forearm vasculature of subjects
with essential hypertension. Br J Clin Pharmacol. 1999;48:460-3.
8. Nebilet. Local product information approved by BPOM.
9. Tzemos N, Lim PO, MacDonald TM. Nebivolol reverses endothelial
dysfunction in essential hypertension: A randomized, double-
blind, crossover study. Circulation. 2001;104:511-4.
10. Toblli JE, DiGennaro F, Giani JF, Dominici FP. Nebivolol: impact
on cardiac and endothelial function and clinical utility. Vascular
Health and Risk Management. 2012:8 151-60.
11. Van Bortel LMAB, Van Baak MA. 1992. Exercise tolerance with
nebivolol and atenolol. Cardiovasc Drugs Ther, 6:239–47.
12. Van Nueten L, Dupont AG, Vertommen C, et al. 1997a. A dose-
response trial of nebivolol in essential hypertension. J Hum
Hypertens, 11:139–44.
13. Van Bortel LMAB, Breed JGS, Joosten J, et al. 1993. Nebivolol in
hypertension:a double-blind placebo-controlled multicenter
study assessing its antihypertensive efficacy and impact on
quality of life. J Cardiovasc Pharmacol, 21:856–62.
e
14. Cleophas TJ, Agrawal R, Lichtenthal A, et al. 2006. Nationwide
efficacy safety study of nebivolol in mildly hypertensive patients.
Am J Ther, 13:192–7.
15. Cleophas TJ, Grabowsky I, Niemeyer MG, et al. 2001. Long-term
efficacy of nebivolol monotherapy in patients with hypertension.
Curr Ther Res, 62:451–61.
16. Fallois JV, Faulhaber H-D. 2001. Nebivolol, a third generation
beta-blocker: the current treatment of arterial hypertension.
Praxis, 90:435–41.
17. Brett SE, Forte PJ, Chowienczyk NB, et al. Comparison of the
effects of nebivolol and bisoprolol on systemic vascular resistance
in patients with essential hypertension: Beta-blockade and hae-
modynamics in hypertension. Clin Drug Investig. 2002;22:355-9.
18. Agabiti-Rosei E, Porteri E, Rizzoni D. Arterial stiffness,
hypertension, and rational use of nebivolol. Vascular Health and
Risk Management. 2009;5:353-60.
19. Van Nueten L, Schelling A, Vertommen C, et al. 1997b. Nebivolol
versus enalapril in the treatment of essential hypertension:a
double-blind randomised trial. J Hum Hypertens, 11:813–9.
20. Fogari R, Zoppi A, Lazzari P, et al. 1997. Comparative effects of
nebivolol and atenolol on blood pressure and insulin sensitivity
in hypertensive patients with type II diabetes. J Hum Hypertens,
11:753–7.
21. Kannel WB, Wilson PW, Zhang TJ. 1991. The epidemiology of
impaired glucose tolerance and hypertension. Am Heart J,
121:1268–73.
22. Doumas M, Tsakiris A, Douma S, Grigorakis A, Papadopoulos A,
Hounta A, et al. Beneficial effects of switching from betablockers
to nebivolol on the erectile function of hypertensive patients.
Asian J Androl. 2006;8:177–82.
23. Germino FW. Efficacy and tolerability of nebivolol monotherapy
by baseline systolic blood pressure: a retrospective analysis
of pooled data from two multicenter, 12-week, randomized,
double-blind, placebo-controlled, parallel-group, dose-ranging
studies in patients with mild to moderate essential hypertension.
Clin Ther. 2009;31:1946-56. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.
clinthera.2009.08.028.
24. Weiss JR, Stapff M, Lin Y. Placebo effect and efficacy of nebivolol
in patients with hypertension not controlled with lisinopril
or losartan: a phase IV, randomized, placebo-controlled trial.
Am J Cardiovasc Drugs. 2013;13:129-40. DOI: http://dx.doi.
org/10.1007/s40256-013-0010-y.