The New England

Journal of Medicine
© C opyright, 1998, by the Massachusetts Medical Society

VOLUME 339 D ECEMBER 17, 1998 NUMBE R 25

THE GUILLAIN–BARRÉ S Y N D R O M E AN D THE 1992–1 99 3 A N D 1993–1 99 4

INFLUENZA VACCINES

T AMAR L A S K Y , P H.D., G INA J. T ERRACCIANO , D.O., L AURENCE M AGDER , P H.D., C AROL L E E K OSKI , M.D.,
M ICHAEL B A L L E S T E RO S , M.S., DENIS NASH , M.P.H., SH E L L EY C L ARK , M.S., P ENINA HAB E R , M.P.H.,
P AU L D. STO LL EY , M.D., L AWRENCE B. SCHONBERGER , M.D., AND R OBERT T. C HEN , M.D.

S
ABSTRAK indrom Guillain-Barré ditandai dengan
Latar BelakangJumlah laporan influenza-vaccine– hilangnya refleks dan kelumpuhan simetris,
associated Guillain–Barré syndrome ke the national biasanya dimulai pada kaki, dengan
Vaccine Adverse Event Reporting System pemulihan klinis biasanya lengkap atau
meningkat dari 37 pada tahun 1992-1993 menjadi hampir lengkap pada kebanyakan kasus. 1,2
74 pada tahun 1993-1994, meningkatkan Hal ini dimediasi oleh respon imun yang
kekhawatiran mengenai kemungkinan peningkatan menyebabkan penghancuran langsung selubung
risiko terkait vaksin. mielin yang mengelilingi saraf perifer atau akson,
Metode Pasien diagnosis the Guillain–Barré dan hal ini mungkin disebabkan oleh suatu
syndrome pada tahun 1992-1993 dan 1993-1994 pemicu, termasuk vaksinasi. 3,4 Diantara vaksin
telah mengidentifikasi influenza-vaccination yang dilaporkan dalam timbulnya sindrom
seasons berdasarkan data rumah sakit dari empat Guillain-Barré adalah flu babi ( A / New Jersey)
negara. Riwayat vaksinasi didapatkan melalui vaksin pada tahun 1976-1977, vaksin virus polio
wawancara telepon selama tahun 1995-1996 dan oral, dan tetanus toxoid. 5 Hubungan dengan
dikonfirmasi oleh penyedia vaksin. Penyakit dengan vaksin flu babi A / New Jersey terkenal karena
onset dalam waktu enam minggu setelah vaksinasi risiko relatif sindrom Guillain-Barré mulai 4,0-7,6
didefinisikan sebagai terkait vaksin. Cakupan vaksin untuk periode enam atau delapan minggu setelah
dalam populasi diukur menggunakan random-digit– vaksinasi. 6-10 Penelitian selanjutnya terhadap
dialing telephone survey. sindrom Guillain-Barré dan vaksin influenza
Hasil Kami mewawancarai 180 dari 273 pasien memiliki risiko yang relatif rendah yaitu 1,4 pada
dewasa dengan sindrom Guillain-Barré; 15 menolak tahun 1978-1979, 0,6-1,4 pada 1979-1980 dan
untuk berpartisipasi, dan sisanya 78 tidak dapat 1980-1981, dan 1,1 pada 1980-1988; risiko ini
dihubungi. Penyedia vaksin telah mengkonfirmasi relatif tidak berbeda secara signifikan 1,11-13
vaksin influenza dalam enam minggu sebelum Untuk musim influenza 1990-1991, peningkatan
timbulnya sindrom Guillain-Barré pada 19 pasien. risiko ditemukan di antara pasien-pasien yang
Risiko relatif dari sindrom Guillain-Barré terkait divaksinasi yang berusia 18-64 tahun (risiko
dengan vaksinasi, disesuaikan dengan usia, jenis relatif, 3,0; interval kepercayaan 95 persen, 1,5-6,3)
kelamin, dan musim vaksin, 1,7 (interval tetapi tidak pada pasien yang berusia 65 tahun
kepercayaan 95 persen, 1,0-2,8; P = 0,04). Risiko atau lebih. 14
relatif disesuaikan adalah 2.0 selama 1992-1993 Laporan vaksin terkait sindrom Guillain-Barré
(interval kepercayaan 95 persen, 1,0-4,3) dan 1,5 dipantau oleh Vaccine Adverse Event Reporting
selama 1993-1994 (interval kepercayaan 95 persen, System (VAERS) dari Centers for Disease Control
0,8-2,9). Dalam 9 dari 19 kasus terkait vaksin, onset
terjadi pada minggu kedua setelah vaksinasi, antara From the Department of Epidemiology and Preventive Medicine (T.L.,
hari 9 dan 12. L.M., M.B., D.N., S.C., P.D.S.) and the Department of Neurology
Kesimpulan Tidak terdapat peningkatan risiko (C.L.K.), School of Medicine, University of Maryland, Baltimore; the Vac-
cine Safety and Development Activity, Epidemiology and Surveillance Di-
vaksin terkait sindrom Guillain-Barré dari 1992-1993 vision, National Immunization Program (G.J.T., P.H., R.T.C.), and the Di-
hingga 1993-1994. Selama dua musim, the vision of Viral and Rickettsial Diseases (L.B.S.), National Center for
adjusted relative risk 1,7 menunjukkan sedikit Infectious Diseases, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta.
lebih dari satu kasus tambahan sindrom
Guillain-Barré per satu juta orang yang divaksinasi
influenza. (N Engl J Med 1998;339:1797-802.)
©1998, Massachusetts Medical Society.
Address reprint requests to Dr. Lasky at the Department of Epidemiology
and Preventive Medicine, School of Medicine, University of Maryland, Bal-
timore, 660 West Redwood St., Baltimore, MD 21201.

Volume 339 Number 25 · 1797

The New England Journal of Medicine
Downloaded from nejm.org on June 24, 2016. For personal use only. No other uses without permission.
Copyright © 1998 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
 The New Eng land Jour nal of Medicine
80
74
70
60
50
No.ofCases
Prevention (CDC) dan Food and Drug
Administration. 15 Peningkatan jumlah kasus sindrom
Guillain- Barré setelah pemberian vaksin influenza
dilaporkan VAERS pada minggu 29 musim 1993-1994.
Jumlah ini meningkat dari 21 pada tahun 1991-1992
menjadi 37 pada tahun 1992-1993 dan 74 pada tahun
1993-1994 (Gambar. 1) .16 Karena laporan VAERS hanya
terdiri dari data jumlah kasus terkait vaksin tanpa
menunjukkan jumlah pasien yang berisiko, CDC dan
University of Maryland School of Medicine melakukan
penyelidikan bersama untuk memperkirakan risiko relatif
yang berhubungan dengan vaksinasi terhadap influenza
selama musim 1992-1993 dan 1993-1994.
METODE
Sumber data dari resume medis rumah sakit yang
digunakan untuk mengidentifikasi kasus sindrom
Guillain-Barré di empat negara: Illinois, Maryland, North
Carolina, dan Washington. Pasien yang pulang dengan
kode 357,0 dari International Classification of
Diseases,9th edition (ICD-9), 17 dan dengan onset
penyakit antara tanggal 1 September 1992, dan 28
Februari 1993, atau antara tanggal 1 September 1993,
dan 28 Februari 1994, ditinjau oleh abstractors yang
tidak mengetahui riwayat vaksinasi pasien. Pengumpulan
data berdasarkan metode yang telah diterima secara
luas dan melalui kriteria klinis yang ada.1,9,18 Penelitian
ini melibatkan subyek manusia, seperti yang
dipersyaratkan oleh the institutional review boards
berkerjasama dengan the University of Maryland at
Baltimore, CDC, dan negara-negara yang berpartisipasi.
Kasus dikategorikan menjadi definite, probable, atau
possible, tanpa Guillain-Barré syndrome, atau
membutuhkan penilaian oleh ahli saraf. Dalam kasus
tertentu, pasien dapat dikeluarkan dan pasien demam
1798 · December 17, 1998
The New England Journal of Medicine
Downloaded from nejm.org on June 24, 2016. For personal use only. No other uses without permission.
Copyright © 1998 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
ketika masuk (kecuali pasien demam karena penyakit
selain sindrom Guillain-Barré) dan memiliki kelumpuhan
progresif sistemik di lebih dari satu anggota gerak,
arefleksia atau hiporefleksia di kaki dan lengan, protein
cairan serebrospinal di atas 40 mg per dL dengan jumlah
sel mononuklear kurang dari 10 per mililiter, dan pasien
yang meninggal atau mencapai puncak penyakit dalam
onset waktu empat minggu. Pasien yang memenuhi
semua kriteria tersebut diatas tetapi tidak memiliki hasil
pungsi lumbal, hasil tes cairan cerebrospinal yang hilang,
atau cerebrospinal fluid-sel mononuklear count antara 11
dan 50 per mililiter digolongkan probable mengalami
sindrom Guillain-Barré. Pasien dengan informasi yang
hilang untuk satu atau lebih kriteria klinis diklasifikasi
sebagai probable mengalami sindrom. Pasien dengan
grafik yang memberikan informasi pasti bahwa pasien
tidak memenuhi satu atau lebih kriteria yang menjadi
syarat dikalsifikasikan sebagai tanpa Guillain-Barré
syndrome. Jika refleks normal atau informasi refleks
pasien hilang dan jika semua kriteria lain sesuai, grafik
telah diperiksa oleh ahli saraf dan penyakit dikategorikan
sebagai case atau non-case. Algoritma untuk
mengkategorikan kasus sebagai definite atau probable
diadaptasi dari kriteria yang diterbitkan oleh ahli saraf
ahli dalam menentukan suatu kasus. Kasus-kasus definite
dan probable hanya dibedakan dengan adanya evaluasi
cairan serebrospinal, yang bukan merupakan suatu
kriteria diagnosis untuk sindrom Guillain-Barré. Setelah
menerapkan computer algorithm, kami menemukan
bahwa kelengkapan evaluasi cairan serebrospinal tidak
cukup untuk memastikan suatu kasus probable, sehingga
kami menggabungkan dua kelompok tersebut.
Riwayat vaksinasi pasien didapatkan melalui wawancara
telepon. Penyedia vaksin juga kemudian dihubungi untuk
mendapatkan tanggal pasti vaksinasi. Kasus terkait vaksin
didefinisikan sebagai pasien-pasien dengan sindrom
Guillain-Barré dalam periode enam minggu setelah
vaksinasi influenza. Sebelumnya peneliti menggunakan
baik periode enam maupun delapan minggu setelah
vaksinasi untuk menentukan kasus-kasus terkait vaksin;
Namun, studi melaporkan bahwa peningkatan risiko
terjadi dalam enam minggu pertama setelah vaksinasi. 6-12
Empat negara studi memiliki total populasi 21,2 juta
orang berusia 18 tahun atau lebih pada tahun 1992-1993
dan 21,4 juta pada tahun 1993-1994. 19,20 Cakupan vaksin
influenza pada masyarakat umum diperoleh melalui
random-digit–dialing telephone survey yang dirancang
untuk menentukan apakah responden menerima vaksin
influenza selama musim gugur dan musim dingin pada
tahun 1992-1993 atau 1993-1994, 21 instrumen survei
terdiri dari 49 item, termasuk pertanyaan-pertanyaan
berikut tentang vaksinasi influenza: "apakah An da
mendapatkan vaksin flu selama musim gugur terakhir ini
atau untuk musim dingin 1993-1994? "" Kira-kira kapan
Anda menerima suntikan vaksin flu selama musim dingin
1993- 1994? "pertanyaan serupa diajukan pada tahun
1992-1993, serta pertanyaan pada penyedia vaksin, faktor
yang mempengaruhi keputusan untuk divaksinasi, dan
indikasi untuk vaksinasi influenza. Sebanyak 1.015
wawancara telepon dilakukan pada penduduk dewasa dari
empat negara studi, 19 persen di antaranya berusia 65
tahun atau lebih tua dan 58 persen di antaranya adalah
perempuan. Survei memiliki tingkat respons 81 persen.
Sebuah studi respon-validasi dari 1993-1994
memperkirakan bahwa 90 persen laporan vaksinasi sesuai
dengan musim vaksin. Validasi laporan 1992-1993
dengan membandingkan perubahan laporan cakupan
vaksin antara 1992-1993 dan 1993-1994 dengan data
surveilans. 22
 THE GUILLAIN–BARRÉ S Y NDROME AND THE 1992–1993 AND 1993–1994 INFLUENZA VACCINES

Pemastian kasus (terkait vaksin dan tidak terkait
vaksin) dan perkiraan yang digunakan untuk
memperkirakan risiko relatif Guillain- Barré selama enam
minggu setelah vaksinasi influenza. Kami menggunakan
analisis regresi Poisson untuk memperkirakan efek vaksin
terhadap resiko berdasarkan umur, musim vaksin, dan
jenis kelamin. Kami mengontrol usia dengan memasukkan
variabel dummy pada kelompok usia berikut: 18 sampai
34, 35 sampai 44, 45 sampai 54, 55 sampai 64, 65 sampai
74, dan 75 tahun atau lebih. Regresi standar Poisson
didasarkan pada asumsi bahwa jumlah pasien terhadap
waktu pasien dimana diketahui lama waktu terpapar dan
tidak terpapar telah diketahui. Namun, dalam penelitian
kami hanya memiliki perkiraan waktu paparan, karena
kami harus memperkirakan cakupan vaksin. Untuk
menyesuaikan kesimpulan kami pada keterbatasan ini,
kami menggunakan metode multiple imputasi (dijelaskan
di bawah). 23 Metode ini juga digunakan untuk
menyesuaikan ketidakpastian dalam klasifikasi enam
kasus yang menyebabkan interval kepercayaan menjadi
lebih luas dibandingkan yang dihasilkan dari analisis
standar (rincian tersedia dari penulis).
HASIL
Kami memperoleh 1109 dari 1201 grafikmedis rumah
sakit (92 persen) dengan kode ICD-9 357,0 selama
periode studi, termasuk 288 grafik dengan beberapa
keadaan. Dari 821 pasien yang grafik medisnya kami
peroleh, 62 (8 persen) tinggal di luar negara studi, dan
lain 153 (19 persen) memiliki onset penyakit diluar
periode studi; pasien ini dikeluarkan dari penelitian.
Distribusi akhir kasus pada 606-pasien yang tersisa
sebagai berikut: 87 definiete (14 persen), 211 probable
(35 persen), 123 posible (20 persen), dan 185 noncases
(31 persen). Dari 298 pasien dengan sindrom
Guillain-Barré, 273 berusia 18 tahun atau lebih tua. Dalam
kelompok ini terdapat 37 pasien definite dan 81 kasus
probable pada tahun 1992-1993, dibandingkan dengan 40
definite dan 115 pasien probable pada tahun 1993-1994.
Usia rata-rata dari 273 pasien saat masuk adalah 54
tahun (kisaran, 18-90). Kelompok ini didominasi kulit
putih (84 persen) dan laki-laki (62 persen). Nilai rata-rata
protein cairan serebrospinal pada pasien adalah 128,9 mg
per dl, dan jumlah sel mononuklear rata-rata adalah 1,6
per ml. Sementara pasien yang dirawat di rumah sakit, 56
persen pasien menjalani plasmapheresis, dan 22 persen
mendapat dukungan ventilator.
Kami mewawancarai 180 dari 273 pasien (66 persen)
melalui telepon; 15 menolak untuk berpartisipasi, 58 tidak
dapat ditemukan, dan izin dari dokter untuk
mewawancarai pasien tidak diperoleh pada 20 pasien. Dari
180 wawancara pasien, 141 (78 persen) dilakukan secara
langsung dengan pasien dan 39 (22 persen) dilakukan
dengan pasangan hidup, anak-anak, orang tua, atau proxy
lainnya. Meskipun proporsi pasien yang diwawancarai
No.ofCases
terkait vaksin (116 pasien melaporkan tidak menerima
vaksin influenza, dan 32 divaksinasi diluar periode enam
minggu sebelum onset sindrom Guillain-Barré). Enam
pasien yang melaporkan menerima vaksin influenza tidak
memberi kami izin untuk menghubungi penyedia vaksin
mereka. Dengan demikian, kita tidak bisa mengkonfirmasi
apakah mereka divaksinasi dalam waktu enam minggu
sebelum timbulnya penyakit. Karena terdapat
kemungkinan bahwa proporsi kasus terkait vaksin,
termasuk pasien akan menyebabkan Bias dalam analisis.
Untuk mempertahankan kasus ini dalam analisis, kami
menggunakan pendekatan multiple imputasi. Berdasarkan
imputatisi pada proporsi kasus terkait vaksin sehingga
tanggal dari vaksinasi dapat dikonfirmasi. Pendekatan ini
tepat menngembangkan interval kepercayaan agar
menyesuaikan dengan status dari enam kasus tersebut.
Tambahan tujuh pasien yang dilaporkan telah divaksinasi,
namun vaksinasi tidak dapat secara independen
dikonfirmasi dari catatan penyedia. Ketujuh pasien
tersebut dikeluarkan dari analisis selanjutnya. Dua pasien
menyediakan catatan vaksinasi influenza yang mungkin
terjadi dalam enam minggu sebelum onset sindrom
Guillain-Barré. Termasuk pasien dalam analisis (dua kasus
terkait vaksin) tidak merubah titik estimasi tetapi
membuat interval kepercayaan yang sedikit sempit
(1,1-2,8).
Distribusi pasien terkait vaksin sesuai dengan
tanggal onset penyakit menunjukkan puncak pada
minggu kedua setelah vaksinasi (Gbr. 2). Dari 19 kasus
terkait vaksin, 9 memiliki onset pada minggu kedua
setelah vaksinasi, antara hari 9 hari 12. Probabilitas
mengamati distribusi selama enam minggu dengan
derajat perubahan yang sangat rendah (P = 0,009,
berdasarkan simulasi 5000 set data). Menurut grafik
rumah sakit, bukti penyakit gastro-intestinal, penyakit
pernapasan, infeksi virus Epstein-Barr, infeksi
cytomegalovirus, atau pembedahan kurang sering pada
pasien dengan vaksin terkait sindrom Guillain-Barré
dibandingkan dengan pasien dengan kasus tidak terkait
vaksin (33 persen vs 57 persen, P = 0,06). Usia rata-rata
pasien dengan vaksin terkait sindrom Guillain-Barré lebih
tinggi dibandingkan pasien tidak terkait vaksin (66 vs 55
Volume 339 Number 25 · 1799

lebih rendah, alasan utama bahwa beberapa pasien tidak

diwawancarai adalah ketidakmampuan untuk menemukan
faktor terkait dengan riwayat vaksin atau recall vaksinasi.
Dalam membandingkan pasien interviewed dengan
noninterviewed, kami menemukan dua kelompok yang
mirip secara klinis dan sedikit berbeda demografis;
median usia pasien noninterviewed adalah 51 tahun,
dibandingkan dengan 56 tahun untuk pasien yang
diwawancarai (P = 0,03).
Penyedia vaksin menegaskan bahwa 19 pasien telah
menerima vaksin influenza dalam waktu enam minggu
sebelum timbulnya sindrom Guillain-Barré. Seratus empat
puluh delapan kasus dikategorikan sebagai kasus tidak

The New England Journal of Medicine

Downloaded from nejm.org on June 24, 2016. For personal use only. No other uses without permission.
Copyright © 1998 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
 The New Eng land Jour nal of Medicine

1.0
Cakupan vaksin di empat negara studi meningkat
0.9 pada semua kelompok umur antara tahun 1992-1993
dan 1993-1994, 2.8 juta-3.6 juta orang berusia 18-64
0.8
tahun dan 1.7 juta-2.1 juta orang usia 65 tahun atau
lebih tua (Gambar. 3). Selama dua musim studi selama
enam bulan, terdapat 61 juta orang terpapar (ketika
ProportionCovered

pasien dalam periode enam minggu setelah vaksinasi

influenza) dan 1048 juta pasien nonexposure (ketika
orang-orang di luar periode enam minggu setelah
vaksinasi, termasuk pasien yang tidak divaksinasi sama
sekali, serta pasien di luar periode paparan enam
minggu bagi mereka yang menerima vaksinasi
influenza).

Risiko relatif keseluruhan sindrom Guillain-Barré dalam

0.7
TABLE 1. O VER AL L AND ADJ US TED R E L AT I V E R ISKS
OF G UIL L A IN –BARR É SYNDROME A SSOCIATED W ITH INFLUENZ A
V ACCINE ACCOR DING TO SEASON , AGE G ROUP , AND SEX .
enam minggu setelah vaksinasi influenza adalah 2,4
(interval kepercayaan 95 persen, 1,5-3,8; P <0.001) (Tabel
1). Setelah penyesuaian dengan kelompok usia, jenis
kelamin, dan musim influenza, risiko relatif adalah 1,7
(interval kepercayaan 95 persen, 1,0-2,8; P = 0,04).
(Perkiraan awal dari risiko relatif 1,8 dan interval
kepercayaan 95 persen dari 1,2-3,0 berdasarkan
pemberian vaksin pada tahun 1998-1999.) Tidak
terdapat perbedaan yang signifikan dalam efek vaksin
terhadap musim (P = 0.56) , kelompok besar usia (P =
0.71), atau jenis kelamin (P = 0,65). perkiraan risiko
relatif yang berhubungan dengan vaksinasi dalam
kelompok usia 10 tahun adalah sebagai berikut: 2.1
(interval kepercayaan 95 persen, 0,3-15,4) pada pasien
berusia 45 sampai 54 tahun, 2,2 (interval kepercayaan 95
persen, 0,8-6,0) pada pasien berusia 55-64, 1,9 (interval
kepercayaan 95 persen, 0,8-4,5) pada pasien berusia
65-74, dan 1,8 (interval kepercayaan 95 persen, 0,7-4,9)
pada pasien berusia 75 atau lebih. Tidak ditemukannya
kasus terkait vaksin yang diamati antara 4 juta penerima
vaksin yang berusia di bawah 45 tahun, sehingga efek
diperkirakan 0 pada kelompok usia ini.

DISKUSI
Kami memperkirakan bahwa setelah kami
mengendalikan faktor usia, jenis kelamin, dan musim,
risiko sindrom Guillain-Barré meningkat dengan sebesar
tahun, P <0,001). Proporsi pasien yang menerima 1,7 setelah enam minggu pemberian vaksinasi influenza.
ventilasi mekanik (masing-masing, 21 persen dan 24 Sedikit lebih tinggi dibandingkan risiko relatif yang telah
persen) dan pasien meninggal di rumah sakit dilaporkan pada studi vaksin influenza dan sindrom
(masing-masing, 6 persen dan 4 persen) mirip pada Guillain-Barré sebelumnya, tetapi memiliki risiko yang
jauh lebih tinggi terkait dengan vaccine flu babi. 6-14
pasien terkait vaksin dan kelompok tidak terkait vaksin.
Meskipun berbagai penyebab terkait dengan
Tiga dari 19 kasus terkait vaksin yang terlibat evaluasi Guillain-Barré sindrom, termasuk vaksinasi, infeksi
cairan serebrospinal lengkap dan definite, dan 13 terlibat Campylobacter jejuni, dan infeksi virus, peristiwa
evaluasi-lengkap dan probable. imunologi yang mengarah pada sindrom Guillain-Barré
belum sepenuhnya dapat dijelaskan. 24,25
Kami mengamati kejadian rata-rata sindrom
Guillain-Barré yang tidak terkait vaksin antara pasien
dewasa dari 0.145 kasus per juta orang per minggu, atau

1800 · December 17, 1998

The New England Journal of Medicine

Downloaded from nejm.org on June 24, 2016. For personal use only. No other uses without permission.
Copyright © 1998 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
 THE GUILLAIN–BARRÉ S Y NDROME AND THE 1992–1993 AND 1993–1994 INFLUENZA VACCINES
kejadian background pada 0,87 kasus per juta orang per
periode enam minggu. Usia, jenis kelamin, dan risiko
relatif musim-disesuaikan pada periode enam minggu
setelah vaksinasi adalah 1,7. Dengan demikian, risiko yang
disebabkan oleh vaksin pada periode enam minggu
setelah vaksinasi adalah 0,61 kasus per juta vaksinasi.
Perkiraan risiko vaksin ini merupakan hal yang konservatif
karena empat faktor: kami menerima 92 persen grafik
rumah sakit, kami tidak mengikutkan pasien yang tidak
dirawat di rumah sakit di negara sampel, baseline kami
tidak memasukkan pasien yang tidak dilakukan
wawancara, dan baseline kami tidak memasukkan pasien
dengan kemungkinan kasus sindrom Guillain-Barré.
Setelah penyesuaian terhadap tiga faktor pertama,
estimasi risiko menjadi 1,1 kasus per sejuta vaksinasi.
Dengan demikian, risiko relatif sebesar 1,7 menunjukkan
bahwa lebih dari satu kasus tambahan sindrom
Guillain-Barré terjadi per juta vaksinasi. Sesuai pada
empat faktor yang akan meningkatkan estimasi risiko
maksimum (pada semua kasus definite) menjadi 1,6 kasus
per sejuta vaksinasi.
Distribusi waktu onset setelah vaksinasi
menunjukkan puncaknya pada minggu kedua,
menjelaskan hubungan antara vaksinasi dan timbulnya
penyakit. Temuan ini berbeda dengan temuan bahwa
vaksin flu babi dikaitkan dengan puncak kasus pada
minggu kedua dan ketiga setelah vaksinasi (dengan lebih
banyak kasus terjadi pada minggu ketiga). 6 Namun, Winer
et al, dalam membahas timbulnya sindrom Guillain -Barre
setelah infeksi saluran pernapasan (atau mungkin pemicu
lain), mencatat bahwa risiko relatif terbesar dari sindrom
Guillain-Barré terlihat dalam dua minggu pertama setelah
infeksi. 26 Meskipun perbedaannya tidak signifikan,
persentase yang lebih rendah dari kejadian sebelumnya
disimpan dalam grafik rumah sakit dengan kasus terkait
vaksin yang dibandingkan dengan pasien lain yang juga
konsisten dengan hipotesis bahwa vaksin influenza
memicu terjadinya beberapa kasus ini. 6
Peningkatan laporan VAERS mungkin dikarenakan
adanya peningkatan efisiensi pelaporan, ca kupan vaksin,
tingkat latar belakang penyakit atau peristiwa, atau risiko
yang terkait dengan vaksin. Hanya yang terakhir
merupakan sinyal positif dalam masalah keamanan
vaksin. 27 Studi kami menunjukkan bahwa peningkatan
laporan vaksin terkait sindrom Guillain-Barré pada
1993-1994 mungkin karena peningkatan cakupan vaksin
influenza dan baseline dari sindrom Guillain-Barré, tetapi
tidak adanya peningkatan risiko pada vaksin yang spesifik.
Tidak adanya publikasi sindrom Guillain-Barré terkait
vaksin selama masa studi berpengaruh dalam perubahan
efisiensi laporan dalam menjelaskan perubahan jumlah
laporan. Studi ini menyoroti sulitnya dalam menggunakan
pasif surveilance (seperti VAERS) untuk mengidentifikasi
masalah sebenarnya terhadap keprihatinan mengenai
vaksin safety. 28
The New England Journal of Medicine
Downloaded from nejm.org on June 24, 2016. For personal use only. No other uses without permission.
Copyright © 1998 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
Pada bulan Februari 1997, temuan awal dari studi ini
dipresentasikan kepada the Advisory Committee on
Immunization Practices of theU.S Public Health Service
untuk mengembangkan rekomendasi mengenai
pencegahan dan pengendalian influenza, dan hasilnya
ditinjau kembali pada bulan Oktober 1997, 29 Hasil
rekomendasi sebagai berikut,
Pada orang-orang yang menerima vaksin flu babi pada
tahun 1976, sindrom Guillain-Barré sedikit kurang dari 10
kasus per sejuta vaksin. Bahkan jika sindrom
Guillain-Barré benar-benar memiliki efek samping,
perkiraan risiko sindrom Guillain-Barré hanya 1 sampai 2
kasus per sejuta orang yang divaksinasi dan secara
substansial berkurang pada influenza berat, yang dapat
dicegah dengan vaksinasi pada semua kelompok usia,
terutama yang berusia >65 tahun dan mereka yang
memiliki indikasi medis untuk vaksinasi influenza. Selama
epidemi influenza 1969-70 hingga 1993-1994, perkiraan
jumlah pasien influenza yang dirawat di rumah sakit
berkisar dari sekitar 20.000 sampai> 300.000 per epidemi
dengan rata-rata sekitar 130.000 ke 170.000 per epidemi.
Diperkirakan> 20.000 kematian terkait influenza terjadi
selama masing-masing 11 epidemi AS yang berbeda
1972-73 hingga 1994-1995, dan 40.000 kematian terkait
influenza yang terjadi selama masing-masing 6 hingga 11
epidemi ini. 29
Oleh karena itu, tidak menyarankan peningkatan
risiko terkait vaksin influenza dari 1993-1994
dibandingkan dengan 1992-1993, seperti yang pertama
kali diusulkan oleh peningkatan kasus yang dilaporkan ke
VAERS. Sebaliknya, temuan kami mendukung hipotesis
bahwa risiko kecil sindrom Guillain-Barré dikaitkan
dengan vaksin influenza pada 1992-1993 dan 1993-1994.
Supported by the C D C through a cooperative agreement with the Asso-
ciation of Teachers of Preventive Medicine (No. U 50/ CC U 300860-10).
We are indebted to the Maryland Department of Health and
Mental Hygiene, the North Carolina Department of Environment,
Health, and Natural Resources, the Illinois Department of Public
Health, and the Washington Department of Health.
REFERENCES
1. Asbury AK, Cornblath D R . Assessment of current diagnostic criteria
for Guillain-Barre syndrome. Ann Neurol 1990;27:Suppl:S21-S24.
2. Asbury A. Diagnostic considerations in Guillain-Barre syndrome. Ann
Neurol 1981;9:Suppl:1-5.
3. Koski C L. Humoral mechanisms in immune neuropathies. Neurol Clin
1992;10:629-49.
4. Idem. Guillain–Barre syndrome and chronic inflammatory demyelinat-
ing polyneuropathy: pathogenesis and treatment. Semin Neurol 1994;14:
123-30.
5. Stratton KR, Howe CJ, Johnston R B Jr, eds. Adverse events associated
with childhood vaccines: evidence bearing on causality. Washington, D.C.:
National Academy Press, 1994:464.
6. Schonberger LB, Bregman DJ, Sullivan-Bolyai JZ, et al. Guillain-Barre
syndrome following vaccination in the National Influenza Immunization
Program, United States, 1976–1977. Am J Epidemiol 1979;110:105-23.
7. Marks JS, Halpin TJ. Guillain-Barre syndrome in recipients of A/New
Jersey influenza vaccine. JAMA 1980;243:2490-4.
8. Langmuir AD, Bregman DJ, Kurland LT, Nathanson N, Victor M. An
epidemiologic and clinical evaluation of Guillain-Barre syndrome reported
in association with the administration of swine influenza vaccines. Am J
Epidemiol 1984;119:841-79.
Volume 339 Number 25 · 1801
 The New Eng land Jour nal of Medicine
9. Safranek TJ, Lawrence DN, Kurland LT, et al. Reassessment of the as-
sociation between Guillain-Barre syndrome and receipt of swine influenza
vaccine in 1976–1977: results of a two-state study: Expert Neurology
Group. Am J Epidemiol 1991;133:940-51.
10. Breman JG, Hayner NS. Guillain-Barre syndrome and its relationship
to swine influenza vaccination in Michigan, 1976–1977. Am J Epidemiol
1984;119:880-9.
11. Hurwitz ES, Schonberger LB, Nelson DB, Holman RC. Guillain-Bar-
ré syndrome and the 1978-1979 influenza vaccine. N Engl J Med 1981;
304:1557-61.
12. Kaplan JE, Katona P, Hurwitz ES, Schonberger LB. Guillain-Barre
syndrome in the United States, 1979–1980 and 1980–1981: lack of an as-
sociation with influenza vaccination. JAMA 1982;248:698-700.
13. Roscelli JD, Bass JW, Pang L. Guillain-Barre syndrome and influenza
vaccination in the US Army, 1980–1988. Am J Epidemiol 1991;133:952-5.
14. Chen R, Kent J, Rhodes P, Simon P, Schonberger L. Investigation of
a possible association between influenza vaccination and Guillain-Barre
syndrome in the United States, 1990–91. Post Mark Surveill 1992;6:5-6.
abstract.
15. Chen RT, Rastogi SC, Mullen JR, et al. The Vaccine Adverse Event
Reporting System (VAERS). Vaccine 1994;12:542-50.
16. Prevention and control of influenza: recommendations of the Advisory
Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Morb Mortal
Wkly Rep 1995;44(RR-3):1-21.
17. Department of Health and Human Services. The international classi-
fication of diseases, 9th rev., clinical modification: ICD-9-CM. Vol. 1. Dis-
eases: tabular list. Washington, D.C.: Government Printing Office, 1980.
(DHHS publication no. (PHS) 80-1260.)
18. Koobatian TJ, Birkhead GS, Schramm MM, Vogt R L . The use of hos-
pital discharge data for public health surveillance of Guillain-Barre syn-
drome. Ann Neurol 1991;30:618-21.
1802 · December 17, 1998
The New England Journal of Medicine
Downloaded from nejm.org on June 24, 2016. For personal use only. No other uses without permission.
Copyright © 1998 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
19. Bureau of the Census. RPotU, regions, and states by selected age
groups and sex: population estimate and population distribution branches.
Washington, D.C.: Government Printing Office, 1992.
20. Idem. RPotU, regions, and states by selected age groups and sex: pop-
ulation estimate and population distribution branches. Washington, D.C.:
Government Printing Office, 1993.
21. Macro International. Final report: rapid assessment of influenza
vaccination in the United States. Calverton, Md.: Macro International,
1995.
22. Pneumococcal and influenza vaccination levels among adults aged 65
and over — United States, 1995. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1997;
46:913-9. [Erratum, MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1997;46:974.]
23. Rubin DB, Schenker N. Multiple imputation for interval estimation
from simple random samples with ignorable nonresponse. J Am Stat Assoc
1986;81:366-74.
24. Hughes RAC, Rees JH. Clinical and epidemiologic features of Guil-
lain-Barre syndrome. J Infect Dis 1997;176:Suppl2:S92-S98.
25. Ropper AH, Wijdicks EFM, Truax BT. Guillain-Barre syndrome. Phil-
adelphia: F.A. Davis, 1991.
26. Winer JB, Hughes RAC, Anderson MJ, Jones DM, Kangro H , Wat-
kins RPF. A prospective study of acute idiopathic neuropathy. II. Anteced-
ent events. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988;51:613-8.
27. Chen RT. Special methodological issues in pharmacoepidemiology
studies of vaccine safety. In: Strom BL, ed. Pharmacoepidemiology. 2nd
ed. Chichester, England: John Wiley, 1994:581-94.
28. Chen RT, Glasser JW, Rhodes PH, et al. Vaccine Safety Datalink
project: a new tool for improving vaccine safety monitoring in the United
States. Pediatrics 1997;99:765-73.
29. Prevention and control of influenza: recommendations of the Advisory
Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Morb Mortal
Wkly Rep 1998;47(RR-6):1-26.