MAKALAH KIMIA MEDISINAL

HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS OBAT

ANTIBIOTIK

OLEH KELOMPOK V :

SINTA JULIANTI

UMI RATNASARI

CICI KAMILA SARY

RULY SULASMIN

JURUSAN FARMASI

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM

UNIVERSITAS PANCASAKTI

MAKASSAR

2018
 KATA PENGANTAR

Dengan menyebut nama Allah SWT yang Maha Pengasih lagi Maha Panyayang, Kami panjatkan

puja dan puji syukur atas kehadirat-Nya, yang telah melimpahkan rahmat, hidayah, dan inayah-Nya kepada

kami, sehingga kami dapat menyelesaikan makalah kimia medisinal dengan judul “HUBUNGAN STRUKTUR

AKTIVITAS OBAT ANTIBIOTIK”.

Adapun makalah ini telah kami usahakan semaksimal mungkin dan tentunya dengan bantuan dari

banyak pihak, sehingga dapat memperlancar proses pembuatan makalah ini. Oleh sebab itu, kami juga ingin

menyampaikan rasa terima kasih yang sebesar-besarnya kepada semua pihak yang telah membantu kami

dalam pembuatan makalah ini.

Terlepas dari semua itu, kami menyadari sepenuhnya bahwa masih ada kekurangan baik dari segi

susunan kalimat maupun tata bahasanya. Oleh karena itu dengan tangan terbuka kami menerima segala

saran dan kritik dari pembaca agar kami dapat memperbaiki makalah ini.

Akhir kata kami berharap makalah ini dapat berguna dalam rangka menambah wawasan serta

pengetahuan kita mengenai antibiotik.

Makassar, 28 November 2015

Kelompok V
 KATA PENGANTAR

Dengan menyebut nama Allah SWT yang Maha Pengasih lagi Maha Panyayang, Kami panjatkan

puja dan puji syukur atas kehadirat-Nya, yang telah melimpahkan rahmat, hidayah, dan inayah-Nya kepada

kami, sehingga kami dapat menyelesaikan makalah kimia medisinal dengan judul “HUBUNGAN STRUKTUR

AKTIVITAS OBAT ANTIBIOTIK”.

Adapun makalah ini telah kami usahakan semaksimal mungkin dan tentunya dengan bantuan dari

banyak pihak, sehingga dapat memperlancar proses pembuatan makalah ini. Oleh sebab itu, kami juga ingin

menyampaikan rasa terima kasih yang sebesar-besarnya kepada semua pihak yang telah membantu kami

dalam pembuatan makalah ini.

Terlepas dari semua itu, kami menyadari sepenuhnya bahwa masih ada kekurangan baik dari segi

susunan kalimat maupun tata bahasanya. Oleh karena itu dengan tangan terbuka kami menerima segala

saran dan kritik dari pembaca agar kami dapat memperbaiki makalah ini.

Akhir kata kami berharap makalah ini dapat berguna dalam rangka menambah wawasan serta

pengetahuan kita mengenai antibiotik.

Makassar, 28 November 2015

Kelompok V
 DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL .............................................................................................................................i

KATA PENGANTAR ........................................................................................................................ ii

DAFTAR ISI ...................................................................................................................................... iii

BAB I PENDAHULUAN

A. Latar Belakang ............................................................................................................... 1

B. Tujuan ............................................................................................................................... 1

BAB II PEMBAHASAN

A. Uraian Tentang Antibiotika .........................................................................................2

B. Antibiotika β-Laktam ....................................................................................................4
C. Turunan Amfenikol .................................................................................................... 13
D. Turunan Tetrasiklin.................................................................................................... 14
E. Antibiotika Turunan Aminoglikosida .................................................................... 17
F. Antibiotika Turunan Makrolida..................................................................... ......... 19
G. Antibiotika Turunan Polipeptida ............................................................................ 20
H. Antibiotika Turunan Linkosamida ................................................................ . ....... 20
I. Antibiotika Polien .....................................................................................................22
J. Turunan Ansamisin ................................................................................................. 22
K. Turunan Antrasiklin ...................................................................................................23

BAB V PENUTUP
A. Kesimpulan .................................................................................................................. 23

DAFTAR PUSTAKA
 BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Kimia medisinal menurut batasan Taylor dan Kennewell (1981) adalah studi kimiawi senyawa

atau obat yang dapat menberikan efek menguntungkan dalam sistem kehidupan, yang melibatkan

studi hubungan struktur kimia senyawa dengan aktivitas biologis dan model kerja senyawa pada

sistem biologis, dalam usaha mendapatkan efek terapetikobat yang maksimal dan memperkecil efek

samping yang tidak diinginkan.

Akar dari ilmu ini terletak pada banyak cabang dari ilmu kimia dan biologi. Kimia medisinal

digunakan untuk memahami dan menjelaskan secara biokimia dari transpor dan mekanisme kerja

obat. Sebagai dasar adalah mencoba menetapkan hubungan struktur kimia dan aktivitas biologis

obat, serta menghubungkan perilaku biodinamik melalui sifat-sifat fisik dan kereaktifan kimia senyawa

obat.

Setelah ilmu pengetahuan makin berkembang, didapatkan bahwa struktur kimia obat

ternyata dapat menjelaskan sifat-sifat obat dan terlihat bahwa unit-unit struktur atau gugus-gugus

molekul obat berkaitan dengan aktivitas biologisnya.

B. Tujuan

Untuk mengetahui hubungan struktur dan aktivitas dari beberapa obat antibiotik.
 BAB II

PEMBAHASAN

Untuk mencari hubungan antara struktur kimia dan aktivitas biologis dapat dilakukan terutama

dengan mengaitkan gugus fungsional tertentu dengan respon biologis yang tertentu pula. Sifat-sifat kimia

fisika merupakan dasar yang sangat penting untuk menjelaskan aktivitas biologis obat, oleh karena :

1. Sifat kimia fisika memegang peranan penting dalam pengangkutan obat untuk mencapai reseptor.

Disini sifat kimia fisika berperan dalam proses penyerapan dan distribusi obat sehingga kadar obat

pada waktu mencapai reseptor cukup besar.

2. Hanya obat yang mempunyai struktur dengan kekhasan tinggi saja yang dapat berinteraksi dengan

reseptor biologis. Oleh karena itu sifat kimia fisika obat harus menunjang orientasi khas molekul pada

permukaan reseptor.

Sifat kimia fisika penting yang berhubungan dengan aktivitas biologis antara lain

adalah ionisasi, ikatan hidrogen, pembentukkan kelat, potensial redoks dan aktivitas permukaan.

A. URAIAN TENTANG ANTIBIOTIKA

Antibiotika adalah senyawa kimia khas yang dihasilkan atau diturunkan oleh organisme hidup,

termasuk struktur analognya yang dibuat secara sintetik, yang dalam kadar rendah mampu menghambat

proses penting dalam kehidupan satu spesis atau lebih mikroorganisme.

Antibiotik yang digunakan untuk membasmi mikroba, khususnya penyebab infeksi pada

manusia, harus memiliki sifat toksisitas selektif yang setinggi mungkin, artinya antibiotik tersebut

haruslah bersifat sangat toksik untuk mikroba, tetapi relatif tidak toksik
 untuk inang/hospes. Berdasarkan sifat toksisitas selektif, ada antibiotik yang bersifat menghambat

pertumbuhan mikroba, dikenal sebagai aktivitas bakteriostatik, dan ada yang bersifat membunuh

mikroba, dikenal sebagai aktivitas bakterisid. Antibiotik tertentu aktivitasnya dapat meningkat dari

bakteriostatik menjadi bakterisid bila kadar antibiotiknya ditingkatkan melebihi kadar hambat minimal.

Antibiotika daoat dikelompokkan berdasarkan tempat kerja, spektrum aktivitas dan struktur

kimianya.

1. Penggolongan antibiotika berdasarkan tempat kerjanya

Tempat kerja Proses yang dihambat Antibiotika Tipe aktivitas

- Penisilin Bakterisid
- Sefalosporin Bakterisid
Dinding sel Biosintesis peptidoglikan - Basitrasin Bakterisid
- Vankomisin Bakterisid
- Sikloserin Bakterisid

- Nistatin Fungisid
Fungsi dan integritas - Amfoterisin Fungisid
Membran sel
membran sel - Polimiksin B Bakterisid
-
- Biosintesi ADN Mitomisin Fansidal (Antikanker)
- Biosintesis mARN Rifampisin Bakterisid
Asam nukleat
- Biosintesis ADN dan Griseovulfin Fungisid
mARN
Ribosom

- Biosintesis protein - Aminosiklitol Bakterisid

- Sub unit 30 S
- Tetrasiklin Bakteriostatik
prokariotik
- Biosintesis protein - Amfenikol Bakteriostatik
- Sub unit 50 S
- Makrolida Bakteriostatik
prokariotik
- Linkosamida Bakteriostatik
- Biosintesis protein
- Glutarimid Fungisid
- Sub unit 60 S
- Asam fusidat Bakterisid
eukariotik
2. Penggolongan antibiotika berdasarkan spektrum aktivitasnya

a. Antibiotika dengan spektrum luas, efektif terhadap Gram-positif maupun Gram-negatif. Contoh :

turunan tetrasiklin, turunan amfenikol, turunan aminoglikosida, turunan makrolida, rifampisin,

beberapa turunan penisilin seperti ampisilin, amoksisilin, bakampisilin, karbenisilin, hetasilin,

pivampisilin, sulbenisilin, dan tikarsilin, dan sebagian besar turunan sefalosporin.

b. Antibiotika yang aktivitasnya lebih dominan terhadap bakteri Gram-positif.

Contoh : basitrasin, eritromisin, sebagian besar turunan penisilin seperti benzilpenisilin, penisilin G

prokain, penisilin V, fenetisilin K, metisilin Na, nafsilin Na, Oksasilin Na, kloksasilin Na, dikloksasilin Na

dan floksasilin Na, turunan linkosamida, asam fusidat dan beberapa turunan sefalosporin.

c. Antibiotika yang aktivitasnya lebih dominan terhadap bakteri Gram-negatif. Contoh :

kolistin, polimiksin B sulfat dan sulfomisin.

d. Antibiotika yang aktivitasnya lebih dominan terhadap Mycobacteriae (antituberkulosis). Contoh :

streptomisin, kanamisin, sikloserin, rifampisin, viomisin dan kapreomisin.

e. Antibiotika yang aktif trhadap jamur (antijamur).

Contoh : griseovulvin dan antibiotika polien seperti nistatin, amfoterisin B.

f. Antibiotika yang aktif terhadap neoplasma (antikanker).

Contoh : aktinomisin, bleomisin, daunorubisin, doksorubisin, mitomisin dan mitramisin. Berdasarkan

struktur kimianya antibiotika dibagi menjadi sepuluh kelompok yaitu

antibiotika β-laktam (turunan penisilin, sefalosporin dan β-laktam nonklasik), turunan amfenikol, turunan

tetrasiklin, aminoglikosida, antibiotika makrolida, antibiotika polipeptida, linkosamida, antibiotika polien,

turunan ansamisin dan turunan antraksilin.

B. ANTIBIOTIKA β -LAKTAM

Antibiotik yang strukturnya mengandung cincin β-laktam, banyak dikembangkan untuk

pengobatan infeksi bakteri. Pada tingkat molekul, mekanisme kerja antibiotika turunan β-laktam adalah

ditunjukkan oleh serangan nukleofil dari gugus hidroksil serin enzim transpeptidase pada karbonil karbon

cincin β-laktam yang bermuatan positif, sehingga terjadi hambatan biosintesis peptidoglikan. Akibatnya

dinding sel menjadi lemah, dan karena tekanan turgor dari dalam, dinding sel akan pecah atau lisis

sehingga bakteri mengalami kematian.

Antibiotika β-laktam hanya dapat membunuh bakteri pada fase pertumbuhan dan tidak dapat

mempengaruhi bakteri yang dalam bentuk tidak aktif atau persisten. Ini merupakan alasan mengapa

pemberian penisilin, suatu bakterisid, bersama-sama dengan senyawa bakteriostatik, seperti turunan

amfenikol, sulfonamida atau tetrasiklin, menjadi tidak rasional.

Antibiotika β-laktam dibagi menjadi dua kelompok yaitu penisilin dan sefalosporin.

1. Turunan Penisilin

Struktur umum

Penisilin yang digunakan dalam pengobatan terbagi dalam Penisilin alami dan Penisilin

semisintetik. Penisilin semisintetik diperoleh dengan cara mengubah struktur kimia Penisilin alam

atau dengan cara sintesis dari inti Penisilin.

 Melalui modifikasi molekul telah dibuat turunan penisilin baru dengan sifat yang lebih baik

dibanding penisilin alami. Sifat-sifat tersebut antara lain adalah :

a. Penisilin yang tahan asam, yaitu karena ada gugus penarik elektron, misalnya gugus fenoksi,

yang terikat pada rantai samping amino. Gugus tersebut mencegah penataulangan penisilin

menjadi asam penilat, yang terjadi dalam suasana asam.

b. Penisilin yang kebal terhadap β-laktamase, yaitu karena ada gugus meruah (bulky) pada rantai

samping amino, misalnya cincin aromatik yang pada kedudukan orto mengandung gugus

halogen atau metoksi.

c. Penisilin yang tahan terhadap asam lambung atau kebal terhadap β-laktamase, yaitu karena

ada gugus meruah dan bersifat penarik elektron pada rantai samping amino.

d. Penisilin dengan spektrum luas, yaitu karena ada gugus hidrofil, seperti NH2, COOH atau SO3H

pada rantai samping amino, sehingga penembusan obat melalui pori saluran protein membran

terluar bakteri Gram-negatif menjadi lebih besar.

e. Penisilin yang bekerja sebagai pra-obat, didapat melalui beberapa cara sebagai berikut :

- Membuat bentik garamnya ;

- Menutupi gugus amino bebas, misalnya yang terdapat pada struktur ampisilin, dengan

membentuk gugus amida yang mudah diurai kembali pada in-vivo ;

- Membentuk ester pada gugus karboksil yang terikat atom C3.

Pada pra-obat harus ada keseimbangan pada sifat lipofil yang menentukan penyerapan pada

saluran cerna, da sifat hidrifil yang diperlukan untuk melarutkan pra-obat dalam cairan saluran

cerna.
 Penisilin yang banyak digunakan secara luas diantaranya adalah ampisilin dan amoksisilin.

Ampisilin adalah antibiotik dengan spektrum luas, tahan asam tetapi tidak tahan terhadap enzim

penisilinase. Bentuk D-isomer lebih aktif dibanding L-isomer. Penyerapan obat dalam saluran cerna cukup

baik (± 40%) dan akan meningkat dengan adanya makanan. Obat terikat oleh protein plasma ± 20%. Kadar

darah maksimalnya dicapai dalam 5 menit setelah injeksi intravena, 1 jam setelah injeksi intramuskular

dan 2 jam setelah pemberian oral. Waktu paruhnya 0,5-1 jam. Demikian pula dengan amoksisilin yang

juga merupakan antibiotik dengan spektrum luas, tahan asam tetapi tidak tahan terhadap enzim

penisilinase, tetapi terdapat beberapa keuntungan dibanding ampisilin, yaitu penyerapan obat dalam

saluran cerna lebih sempurna, sehingga kadar darah dalam plasma dan cairan seni lebih tinggi, serta

adanya makanan tidak mempengaruhi penyerapan obat. Kadar darah maksimalnya dicapai dalam 1 jam

setelah pemberian oral dengan waktu paruh ± 1 jam.

Efek samping penggunaan turunan penisilin antara lain adalah reaksi alergi (insiden 18%) yang

kadang-kadang dapat bersifat fatal. Reaksi alergi tersebut disebabkan penisilin dapat mengasilasi protein

tertentu serum dalam tubuh, membentuk penisiloil protein yang merupakan suatu protein asing (antigen)

yang merangsang pembentukkan antibodi. Efek samping lain adalah gangguan saluran cerna,

hematologis dan gangguan keseimbangan elektrolit.

2. Turunan Sefalosporin

Pada awalnya, turunan sefalosporin didapatkan sebagai hasil isolasi ekstrak jamur

Cephalosporium acremonium. Dari jamur ini dapat diisolasi tiga antibiotika, diantaranya adalah

cefalosporin C. Dari senyawa inilah kemudian dilakukan modifikasi molekul untuk mendapatkan turunan

sefalosporin yang digunakan sekarang ini.

 Turunan sefalosporin adalah antibiotika β-laktam yang mempunyai dasar struktur mirip dengan

penisilin, yaitu cincin β-laktam-dihidrotiazin (sefem), mengandung dua pusat atom asimetrik sehingga

dapat membentuk empat senyawa optis-aktif. Stereokimia isomer sefalosporin alami digambarkan

sebagai berikut :

Turunan sefalosporin adalah senyawa bakterisid dengan indeks terapetik (batas keamanan)

tinggi, efektif untuk pengobatan infeksi Staphylococcus sp. Dan Streptococcus sp. Yang telah kebal

terhadap Penisilin, E. coli, dan P. mirabilis dan digunakan secara luas untuk pencegahan infeksi selama

dan sesudah pembedahan.

Hubungan Struktur dan Aktivitas

1. Pada umumnya turunan sefalosporin berbeda pada gugus-gugus yang terikat pada posisi 7 atau 3 dari

cincin sefem. Modifikasi subtituen pada C-3 untuk mendapatkan sifat kimia fisika yang dikehendaki,

sedangkan modifikasi pada C-7 untuk mengubah spektrum aktivitas.

2. Adanya gugus pendorong elektro pada posisi 3 meningkatkan resonansi enaminsehingga kereaktifan

cincin β-laktam terhadap sisi aktif pada substrat D-alanin-D-alanin dalam biosintesis peptidoglikan

meningkat, akibatnya aktivitas antibakterinya juga meningkat.

 3. Aktivitas biologis sangat tergantung pada rantai samping yang terikat pada posisi 7, substitusi gugus

metoksi pada posisi 7, seperti pada sefamisin, meningkatkan ketahanan senyawa terhadap serangan

β-laktamase.

4. Pergantian isosterik dari atom S pada cincin dihidrotiazin dengan atom O menghasilkan oksasefamisin

atau oksasefem. Turunan baru tersebut yang didapatkan melalui sintesis total, menunjukkan adanya

spektrum antibakteri yang lebih luas.

Turunan sefalosporin berdasarkan sistem generasi dibagi menjadi tiga kelompok, yaitu :

1. Sefalosporin generasi pertama

Struktur umum

Turunan ini taha terhadap β-laktamase luar sel yang dihasilkan oleh S. aureus tetapi tidak tahan

bila dihasilkan oleh bakteri Gram-negatif. Waktu paruh eliminasinya relatif pendek dan kemampuan untuk

menembus cairan serebrospinal rendah.

Contoh : sefadroksil, sefazolin, sefasetril, sefaleksin, sefaloridin, sefalotin Na, sefapirin dan sefradin.

2. Sefalosporin generasi kedua

 Struktur umum

Spektrum antibakterinya hampir sama dengan generasi pertama, tetapi secara umum turunan ini

lebih aktif terhadap bakteri Gram-negatif enterik. Waktu paruh eliminasinya relatif sama dengan generasi

pertama tetapi kemampuan menembus cairan serebrospinal lebih baik.

Contoh : sefaklor, sefamandol, sefamandol nafat, sefotetan di-Na, sefbuperazon, sefmetazol, sefoksitin,

sefuroksim Na dan sefuroksim aksetil.

3. Sefalosporin generasi ketiga

Struktur umum

Spektrum antibakterinya lebih luas dibanding generasi sebelumnya. Secara umum turunan ini

aktif terhadap bakteri Gram-negatif yang telah kebal, lebih tahan terhadap β-laktamase, tetapi kurang aktif

terhadap bakteri Gram-positif.

Contoh : sefmenoksim HCl, sefiksim, sefidizim, sefotaksim Na, sefotiam, sefpimizol, sefsulodin dan

moksalaktam.
 Efek samping yang umum adalah reaksi hipersensitivitas seperti urtikaria, eosinofilia dan demam,

tetapi jarang yang fatal. Efek samping lain adalah leukopenia, neutropenia, trombositopenia, gangguan

saluran cerna, perubahan fungsi ginjal dan hati, kandidiasis dan suprainfeksi enterococcus. Sefalosporin

yang mengandung rantai samping metiltiotetrazol menimbulkan hipoprotrombinemia karena dapat

menekan pertumbuhan flora saluran cerna sehingga biosintesis vitamin K menurun.

3. Turunan β-laktam Nonklasik

β-laktam nonklasik adalah antibiotika yang mengandung cincin β-laktam yang kadang-kadang

bergabung dengan cincin lain yang terdiri dari 5 atau 6 atom. Dibandingkan dengan turunan penisiin atau

sefalosporin, strukturnya mempunyai gambaran dasar yang berbeda, demikian pula sifat biologisnya.

β-laktam nonklasik dibagi menjadi 5 kelompok yaitu turunan asam amidinopenisilanat, turunan

asam penisilanat, karbapenem, oksapenem dan β-laktam monosiklik.

a. Turunan Asam Amidinopenisilanat

Struktur turunan asam amidinopenisilanat berhubungan dengan penisilin. Aktivitasnya

terhadap bakteri Gram-positif dan Pseudomonas sp. rendah, tetapi cukup efektif terhadap bakteri

Gram-negatif, termasuk Enterobacteriaceae. Kombinasi dengan antibiotika β-laktam lain

menunjukkan efek sinergis, karena turunan ini terikat oleh protein bakteri yang berbeda dengan β-

laktam klasik. Contoh : amdinosilin, bakmesilinam dan pivmesilinam.

 Struktur umum

b. Turunan Asam Penisilanat

Turunan ini didapat dari hasil modifikasi 6-APA dan digunakan sebagai penghambat enzim

β-laktamase. Biasanya diberikan dalam bentuk kombinasi dengan β-laktam klasik seperti ampisilin

atau amoksisilin.

Contoh : sulbaktam, pivsulbaktam dan sultamisilin.

Struktur umum

c. Turunan Karbapenem

Karbapenem adalah analog penisilin alami, yaitu atom S pada cincin tiazolidin diganti

dengan ikatan rangkap dan gugus metilen. Karbapenem mengandung atom S

 tidak dalam cincin tetapi terikat oleh atom C3. Aktivitas antibakterinya tergantung pada tegangan

cincin dan efek elektronik dari ikatan rangkap yang berdekatan. Contoh : asparenomisin,

karpetimisin C dan D, imipenem dan asam olivanat.

Struktur umum

d. Turunan Oksapenem Contoh

: asam klavulanat.

Asam klavulanat mempunyai aktivitas antibakteri rendah tetapi sangat aktif sebagai

deaktivator β-laktamase yang dihasilkan oleh bakteri yang kebal terhadap penisilin atau sefalosporin.

Asam klavulanat digunakan dalam bentuk kombinasi dengan

turunan penisilin untuk memperpanjang efek antibakterinya.

Struktur asam klavulanat

e. Turunan β-laktam Monosiklik

Contoh : nokarsidin A, astreonam dan sulfazesin.

Nokarsidin A dihasilkan oleh Nicordia uniformis, mengandung gugus oksimino dalam

bentuk konfigurasi sin dan rantai samping D-3-amino-3-karboksipropil yang

berperan terhadap aktivitas antibakterinya. Tidak adanya gugus dan rantai samping tersebut

menyebabkan senyawa kehilangan aktivitasnya.

Struktur nokarsidin A

Astreonam adalah turunan monobaktam yang mempunyai stabilitas tinggi terhadap β-

laktamase. Adanya gugus sulfamat yang bersifat elektronegatif kuat dan gugus hidrofil lain

meningkatkan aktivitas cincin β-laktam. Pemasukan gugus 4-metil meningkatkan stabilitas terhadap

β-laktamase.

Struktur astreonam

Sulfazesin adalah turunan monobaktam yang efektif terhadap bakteri Gram-negatif terutama

Enterobacteriaceae, sedangkan aktivitas terhadap Gram-positif rendah. Adanya gugus α-metoksi

meningkatkan stabilitas terhadap β-laktamase tetapi menurunkan stabilitas terhadap hidrolosis kimia.
 Struktur sulfazesin

C. TURUNAN AMFENIKOL

Turunan amfenikol adalah antibiotika yang terdiri dari kloramfenikol dan senyawa sintetik

analognya. Merupakan senya bakteriostatik dengan spektrum luas, bersifat mudah larut dalam lemak

sehingga mudah menembus sel bakteri.

Struktur umum turunan amfenikol

Contoh : kloramfenikol dan tiamfenikol

Mekanisme kerja

Mekanisme kerja antibakteri turunan amfenikol adalah dengan menghambat biosintesis protein

pada siklus pemanjangan rantai asam amino, yaitu dengan menghambat

pembentukkan ikatan peptida. Setelah menembus sel bakteri, turunan amfenikol mengikat subunit ribosom

50-S secara terpulihkan, menghambat enzim peptidil transferase sehingga mencegah penambahan asam

amino pada rantai peptida. Akibatnya terjadi hambatan pembentukkan ikatan peptida dan biosintesis

protein, dan hal ini terjadi selama antibiotika tetap terikat oleh ribosom.

Hubungan struktur dan aktivitas

1. Modifikasi pada cincin benzen :

a. p-Nitrobenzen dapat diganti dengan bifenil, 4-brombifenil atau 4-metil bifenil tanpa kehilangan

aktivitas antibakteri secara bermakna.

b. Penggantian gugus fenil dengan gugus aromatik atau siklik lain seperti sikloheksil, furil, naftil,

piridil, kuinolil dan tienil menghilangkan aktivitas.

c. Penggantian gugus nitro dengan gugus penarik elektron kuat seperti asetil (setofenikol) atau

metilsulfonil (tiamfenikol), senyawa tetap aktif sebagai antibakteri. Penggantian dengan subtituen

lain seperti CN, CONH2, halogen, NH2, NHR, NHCH2R, N(CH3)2, OH, SO2R, SO2NHR atau

gugus heterosiklik menghilangkan aktivitas karena terjadi perubahan-perubahan

keelektronegatifan, volume molekul dan sistem tipe p-kuinoid.

d. Pemindahan gugus nitro ke posisi orto atau meta juga menurunkan aktivitas antibakeri.

2. Rantai samping asli sangat penting untuk aktivitas antibakteri. Peningkatan ukuran rantai

menyebabkan penurunan aktivitas.

3. Stereokimia sangat berperan untuk aktivitas antibakteri. Karena kloramfenikol mempunyai dua pusat

kiral, maka dapat membentuk empat isomer yaitu (-)treo, (+)treo, (-

 )eritro dan (+)eritro. Dari keempat isomer tersebut yang aktif sebagai antibakteri hanyalah isomer D-

(-)treo.

4. Penggantian dua gugus hidroksil, perluasan atau pemendekkan gugus CH2OH ujung dan subtitusi

atom H pada C2 menghilangkan aktivitas antibakteri.

5. Penggantian atom dikloro dengan dibromo menurunkan kekuatan antibakteri, sedangkan

penggantian dengan gugus CF3 dapat meningkatkan aktivitas (1,7 kali) terhadap E. coli.

D. TURUNAN TETRASIKLIN

Tetrasiklin merupakan turunan oktahidronaftasen yang terbentuk oleh gabungan empat buah

cincin. Stereokimianya sangat kompleks karena mempunyai 5 atau 6 pusat atom C asimetrik.

Tetrasiklin bersifat amfoter karena mengandung gugus-gugus yang bersifat asam, seperti gugus

hidroksil, dan basa seperti gugus dimetilamino. Dengan asam kuat tetrasiklin dapat membentuk garam

asam yang mudah larut dalam air dan cukup stabil, melalui protoma gugus dimetilamino pada C-4. Garam

basanya yang dibentuk dengan basa kuat seperti NaOH, KOH atau Ca(OH)2 tidak stabil dalam larutan air.

Tetrasiklin mengandung gugugugus yang

dapat membentuk ikatan hidrogen intramolekul dan dapat membentuk kompleks dengan garam-garam

Ca, Fe atau Mg. Oleh karena itu tetrasiklin tidak boleh diberikan bersama-sama dengan susu, antasida,

obat anti anemia dan lain-lain sediaan yang mengandung garam-garam diatas.

Pada larutan dengan pH 2-6 tetrasiklin mengalami epimerisasi pada atom C-4, membentuk

epitetrasiklin yang mempunyai aktivitas antibakteri lebih rendah ± 5% aktivitas tetrasiklin.

 Struktur tetrasiklin

Mekanisme kerja

Turunan tetrasiklin adalah senyawa bakteriostatik dengan spektrum antibakteri luas dan pada

kadar tinggi bersifat bakterisid. Karena mempunyai sifat pembentuk kelat, diduga aktivitas antibakterinya

disebabkan oleh kemamuan untuk menghilangkan ion-ion loga-logam yang penting bagi kehidupan

bakteri, seperti ion Mg. Kemungkinan lain, pembentukan kelat tersebut memudahkan pengangkutan

tetrasiklin menuju ke sisi kerjanya.

Tempat kerja turunan tetrasiklin adalah pada ribosom bakteri. Turunan ini mencapai sasaran

melalui dua proses, yaitu :

1. Difusi pasif melalui pori hidrofil pada membran terluar sel. Doksisiklin dan minosiklin mempunyai

kelarutan dalam lemak tinggi, sehingga secara langsung dapat melalui lemak membran ;

2. Sistem pengangkutan aktif yang tergantung energi. Pompa dari semua turunan tetrasiklin adalah

melalui membran sitoplasma terdalam, kemungkinan dengan bantuan pembawa protein periplasma.

Di dalam sel bakteri, tetrasilklin mengikat secara khas dan terpulihkan ribosom 30-S,

menghambat jalan masuk aminoasil-tARN ke tempat aseptor A pada kompleks mARN-ribosom,

menghalangi penggabungan asam amino ke rantai peptida dan menyebabkan

 hambatan sintesis protein. Lebih tepatnya tetrasiklin menghambat interaksi kodon-antikodon pada tempat

A dari subunit ribosom yang terkecil, yaitu 30-S atau 40-S dan hal ini dapat menjelaskan mengapa

tetrasiklin bersifat kurang selektif dan menimbulkan efek samping yang relatif rendah. Sifat penghambatan

turunan tetrasiklin berhubungan dengan struktur elektronuik yang melibatkan secara langsung interaksi

atom C-6 dan gugus fenoldiketon dengan sisi reseptor.

Hubungan struktur aktivitas

1. Gugus farmakofor dengan aktivitas biologis penuh adalah senyawa semisintetik sansiklin karena

mengandung struktur yang dibutuhkan untuk pembentukan kelat dan dipandang mempunyai peran penting

pada pengangkutan turunan tetrasilin ke dalam sel bakteri dan penghambatan biosintesa protein di dalam

sel.

2. Pengaturan linier dari empat cincin adalah persyaratan ubtuk dapat menimbulkan aktivitas biologis.

Konfigurasi pusat kiral pada C-4, C-4a dan C-12a sangat penting untuk aktivitas. Konfigurasi pada C-5a

dan C-6a kemungkinan dapat berubah-ubah. Sistem fenol diketon pada cincin BCD adalah planar dan

penting untuk aktivitas, sedangkan cincin AB dapat mengalami perubahan bentuk konformasi.

Penambahan atau pengurangan jumlah cincin dan pembukaan cincin menyebabkan senyawa kehilangan

aktivitas.

3. Adanya dua sistem elektron π yang berbeda (gugus kromofor fenoldiketon dan trikarbonilmetan) cukup

penting untuk aktivitas bakteri. Perluasan atau pengurangan gugus kromofor menyebabkan penurunan

atau hilangnya aktivitas. Substituen yang dapat meningkatkan kemampuan donor elektron dari gugus

fenoldiketon akan meningkatkan aktivitas.

4. Adanya gugus 4-dimetilamino penting untuk pembentkan ion Zwitter untuk distribusi optimum dalam

tubuh dan untuk aktivitas in vivo.

5. Pada gugus 2-karbonamid, hanya gugus karbonil yang penting untuk aktivitas.

6. Daerah hidrofob dari C-3 sampai C-9 dapat diubah dengan cara yang bbervariasi, asal tidak

mempengaruhi bentuk konformasi esensialnya. Modifikasi pada C-6 dan C-7 menghasilkan turunan yang

mempunyai stabilitas kimia yang lebih besar, memperbaiki sifat farmakokinetik

dan meningkatkan aktivitas antibakteri.

- Tetrasiklin alami : tetrasiklin, klortetrasiklin, oksitetrasiklin dan demeklosiklin.

- Tetrasiklin semisintetik : sansiklin, doksisiklin, metasiklin dan minosiklin.

- Bentuk laten (pra-obat) tetrasiklin.

- Produk manipulasi molekul tetrasiklin : eritromisin, kafsiklin, penisiklin dan kolimesiklin. Efek samping

yang dapat ditimbulkan antara lain gangguan saluran cerna, gangguan

ginjal dan kerusakan hati bila diberikan dalam dosis berlebih. Tidak boleh diberikan kepada wanita hamil

dan anak dibawah usia 8 tahun karena bersifat teratogenik dan dapat menekan pertumbuhan tulang. Selain

itu turunan ini juga dapat menyebabkan warna kekuningan pada gigi yang bersifat tetap karena dapat

membentuk kelat dengan kalsium fosfat dalam struktur tulang dan gigi.

E. TURUNAN AMINOGLIKOSIDA

Aminoglikosida adalah antibiotika dengan struktur kimia yang bervariasi, mengandung basa

deoksistreptamin atau streptidin dan gula amino 3-aminoglukosa, 6-aminoglukosa, 2,6 diaminoglukosa,

garosamin, D-glukosamin, L-N-metilglukosamin, neosamin dan purpurosamin. Pada umumnya

merupakan senyawa bakterisid, dapat

menghambat pertumbuhan bakteri Gram-positif dan Gram-negatif serta efektif terhadap mikobakterri.

Dalam bentuk garam sulfat untuk hidroklorida bersifat mudah larut dalam air. Tidak diserap oleh saluran

cerna sehingga untuk pemakaian sistematik tidak dapat diberikan secara oral dan harus diberikan secara

parenteral, biasanya melalui injeksi intramuskular.

Turunan aminoglikosida yang sering digunakan antara lain adalah streptomisin, kanamisin,

gentamisin, neomisin, tobramisin, amikasin, netilmisin, dibekasin dan spektinomisin.

Hubungan struktur dan aktivitas

Pada umumnya turunan aminoglikosida mengandung tiga cincin yang dihubungakan melalui

jembatan eter. Sebagai contoh adalah strutur kanamisin.

1. Modifikasi pada cincin I

Cincin I sangat penting untuk aktivitas oleh karena merupakan sasaran utama dalam

penginaktifkan enzim bakteri dan menenntukan karateristik luas spektrum antibakteri.

 - Gugus-gugus amino pada 6’ dan 2’ berhubungan dengan kekuatan antibakteri. Kanmisin A yang

mengandung kedua gugus tersebut lebih aktif dibandng kanamisin B (6’-amino, 2’-hidroksil) atau

kanamisin C (6’-hidroksil, 2’-amino).

- Metilasi pada posisi C-6’ menyebabakan senyawa tahan terhadap proses asetilasi enzimatik

dari gugus 6’-amino tanpa menurunkan aktivitas antibakteri secara bermakna.

- Hilangnya gugus 3’hidroksil atau 4’-hidroksil atau keduanya tdak menurunkan kemampuan anti

bakteri kanamisin. Gentamisin, netilmisin, dan sisomisin tidak mengandung gugus tersebut,

sehingga tidak diinaktifkan oleh enzim fosfotranferase, tetapi kemampuan antiiotik untuk

mengikat ribosom bakteri berkurang.

2. Modifikasipada pada cincin II

Cincin II sangat sensitif terhadap perubahan struktur, modifikasi gugus fungsional akan

menghilangkan aktivitas antibakteri, kecuali :

- Asetilasi pada gugus I-amino dari kanamisin. Menghasilkan amikasin, tidak menyebabkan

hilangnya aktivitas.

- N-etilasi dari sisomisin, menghasilkan netilmisin, memperpanjang masa kerja senyawa induk

karena tahan terhadap penginaktifkan oleh beberapa enzim endogen.

- Hilangnya atom O dari gugus 5-hidroksil sisomisin, mengasilkan 5-deoksisisomisin,

menyebabkan senyawa tahan terhadap enzim yang mengasetilasi gugus 3-amino.

3. Modifikasi pada cincin III

Gugus fungsional pada cincin III dapat diganti tanpa menimbulkan penurunan aktivitas

yang bermakna.
 Turunan aminoglikosida adalah antibiotika dengan spektrum luas, efektif terhadap basil Gram-

negatif seperti E. coli, Enterobacter sp., Klebsiella sp., Proteus sp., salmonella sp., Shigella sp. Serratia

sp. Beberpa diantaranya seperti streptomisin dan kanamisin efektif terhadap Mycobacterium tuberculosis.

Pada pengobatan infeksi tertentu, turunan aminoglikosida sering dikmbinasi dengan antibiotika β-

laktan karena :

1. Mempunyai efek sinergis;

2. Dapat mencegah ketahanan yang mendadak;

3. Dapat memperluas spectrum antibakteri.

Contoh : kombinasi penisilin G dengan strptomisin.

Turunn amino glikosida menimbulakn toksisitas pada kedua cabang saraf cranial VIII dan

kemungkinan dapat menyebabkan ketulian yang tak terpulihkan. Efek samping lain adalah nefrotoksik,

pemblok saraf otot, reaksi alergi, kelinan darah dan menimbulakn suprainfeksi.

F. ANTIBIOTIKA TURUNAN MAKROLIDA

Makrolida merupakan kelompok obat antibiotik yang aktivitasnya disebabkan karena

keberadaan cincin makrolida, cincin lakton besar yang berikatan dengan satu atau lebih gula deoksi,

biasanya kladinose dan desosamine. Cincin laktonnya biasanya tersusun dari 14-, 15-, atau 16- atom.

Antibiotik makrolida digunakan untuk menyembuhkan infeksi yang disebabkan oleh bakteri-

bakteri Gram-positif seperti Streptococcus, Pnemoniae dan Haemophilus influenzae. Penggunaannya

merupakan pilihan pertama pada infeksi paru-paru. Digunakan untuk mengobati infeksi saluran nafas

bagian atas seperti infeksi tenggorokan dan infeksi

telinga, infeksi saluran nafas bagian bawah seperti pneumonia, untuk infeksi kulit dan jaringan lunak,

untuk sifilis, dan efektif untuk penyakit legionnaire (penyakit yang ditularkan oleh serdadu sewaan).

Sering pula digunakan untuk pasien yang alergi terhadap penisilin. Spektrum antimikrobial makrolida

sedikit lebih luas dibandingkan penisilin. Contoh : eritromisin, oleandomisin, spiramisin, roksitromisin dan

azithromisin.

Karakteristik makrolida :

1. Cinicin lakton sangat besar, biasanya mengandung 12 – 17 atom;

2. Gugus keton;

3. Satu atau dua gula amin seperti glikosida yang berhubungan dengan cincin lakton;

4. Gula netral yang berhubungan dengan gula amino atau pada cincin lakton;

5. Gugus dimetilamino pada residu gula, yang menyebabkan sifat basis dari senyawa dan

kemungkinan untuk dibuat bentuk garamnya.

Mekanisme kerja

Turunan makrolida, seperti eritromisin adalah senyawa bakteriostatik dan hanya efektif pada

mikroorganisme yang aktif membelah. Turunan ini mengikat secara takterpulihkan subunit ribosom 50-S

bakteri atau dekat dengan donor P sehingga memblok ikatan tRNA dengan tempat tersebut dan mencegah

translokasi peptida-peptida dari tempat aseptor A ke tempat donor P, pengikatan ini hanya terjadi bila

subunit 50-S bebas dari molekul tRNA yang berhubungan dengan rantai peptida nasen sehingga yang

diblok hanyalah sintesis homopeptida polimer tinggi, sedang peptida-peptida kecil tetap diproses secara

normal.

Efek samoing relatif rendah antara lain gangguan saluran cerna yang ringan (sakit kepala, mual,

pusing dan diare) dan reaksi alergi.

G. ANTIBIOTIKA TURUNAN POLIPEPTIDA

Antibiotik polipeptida mempunyai struktur sangat kompleks, mengandung polipeptida yang biasa

membentuk suatu siklik. Sumber utama turunan antibiotika ini adalah Bacillus sp. dan Strptomyces sp.

Turunan ni mempunyai karateristik tertentu yang unik bila dibandingkan dengan peptide hewan atau

tanaman alam, yaitu :

1. Sebagian besar mikroorganisme yang mensintesis antibiotika polipeptia menghasilakan banyak

senyawa yang gugus-gugus kimianya saling berhubungan, daripada substansi tunggal.

2. Antibiotika peptida yang sama dapat dihasilakan oleh mikroorganisme dengan taksonomi yang

berbeda.

3. Banyak dari antibiotik polipeptida mengandung lemak selain asam amino, yang tidak terdapat pada

peptida hewan atau tanaman alam.

4. Aktivitas antibakteri antibiotika polipeptida secara langsung berhubungan dengan struktur

kimianaya. Sedikit modifikasi kimia menghasilkan perubahan yang nyata dasi sifat biologis.

5. Antibotika peptida yang strukturnya bervariasi kemungkinan menghambat pertumbuahan bakteri

melalui mekanisme kerja yang sama.

Penggunaan antibiotika polipeptida terbatas karena menimbulkan toksisitas yang

besar terutama pada ginjal. Berdasarkan sifatnya antibiotika polipeptida dibedakan dalam tiga

kelompok, yaitu :

1. Antibiotika yang bersifat asam, mengandung gugus karboksilat bebas dan menunjukan bagian

srtuktur yang nonosiklik.

2. Antibiotic yang bersifat basa, mengandung gugus amino bebas dan juga menunjukan bagian

stuktur yang nonsiklik.

3. Antibiotika yang bersifat netral, tidak mempunyai gugus karboksilat dan amino bebas,

karena strukturnya dalam bentuk siklik, atau gugus reaktif diatas dinetrlkanmelalui formilasi.

Antibiotika polipeptida pada umumnya mempunyai spektrum sempit, contoh gramisidin

hanya aktif terhadap bakteri Gram-positif sedangkan polimiksin hanya aktif terhadap bakteri Gram-

negatif.

Mekanisme kerja

Beberapa antibiotika polipeptida, seperti tirotrisin, polimiksin B dan kolistin merupakan

molekul yang amfililik, mengandung gugus-gugus lipofil dan hidrofil yang terpisah. Bentuk siklik dan

gugus-gugus yang bersifat basa cukup berperan dalam menunjang aktivitas antibakteri.

Antibiotika polipeptida dapat menyebabkan ketidakteraturan struktur membran sitoplasma

dan kehilangan fungsinya sebagai rintangan permeabel, sehingga ion-ion yang secara normal ada dalam

sel akan keluar dan menyebabkan bakteri mengalami kematian.

Gramisidin dapat membentuk saluran transmembran (“pori”), dimana ion-ion keluar masuk

secara difusi melalui “pori” yang berbeda sehingga membran kehilangan fungsinya sebagai rintangan

yang permeabel.

Basitrasin adalah bakteriolitik hanya pada fase pertumbuhan bakteri. Senyawa ini dapat

secara langsung menghambat enzim peptidoglikan sintetase dan menyebabkan hambatan

pembentukkan dinding sel bakteri sehingga bakteri mengalami kematian.

H. ANTIBIOTIKA TURUNAN LINKOSAMIDA

Turunan linkosamida adalah antibiotika yang mengandung sulfur, dikarakterisasi oleh 4-alkil

asam pipekolat atau asam higrat yang terikat pada alkil 6-amino-α-tiooktopiranosida melalui sambungan

amida. Turunan ini mengandung gugus yang bersifat basa, yaitu N-pirolidin atau N-piperidin, dan dapat

membentuk garam yang mudah larut dalam air.

Contoh : linkosamin HCl dan klindamisin HCl.

Mekanisme kerja

Turunan linkosamida adalah senyawa bakteriostatik, tetapi pada kadar yang tinggi bersifat

bakterisid. Efektif terhadap banyak coccus dari Gram-positif dan bakteri anaerob, Gram-negatif yang

patogen. Turunan linkosamida dapat mengikat secara kuat ribosom subunit 50-S bakteri dan

menghambat reaksi enzim peptidil transferase sehingga mencegah pembentukan ikatan peptida dan

menghambat sintesis protein bakteri.

Turunan linkosamida menimbulkan efek samping “antibiotik-associated pseudomembranous colitis”

(AAPMC) dengan gejala-gejala diare, nyeri abdominal, demam, tinja berlendir dan ada darah, yang

kadang-kadang bersifat fatal. AAPMC disebabkan oleh toksin yang dikeluarka oleh Clostridium difficile

yang telah kebal terhadap klindamisin. Oleh karena itu turunan linkosamida hanya digunakan bila ada

indikasi yang jelas. Efek samping lain dari turunan linkosamida adalah mual, pusing dan alergi.

I. ANTIBIOTIKA POLIEN

Antibiotika polien diproduksi oleh Streptomyces sp., dikarakterisasi oleh adanya cincin besar

yang mengandung lakton dan ikatan rangkap terkonjugasi. Antibiotika polien tidak mempunyai aktivitas

antibakteri atau antiriketsia, tetapi aktif terhadap jamur dan yeast.

 Contoh antibiotika polien yang banyak digunakan sebagai antijamur adalah amfoterisin B, kandisidin

dan nistatin.

J. TURUNAN ANSAMISIN

Turunan ansamisin pada umumnya dihasilkan oleh Streptomyces sp., dikarakterisasi oleh

adanya struktur siklik yang mengandung gugus aromatik dan jembatan makrosiklik alifatik panjang, yang

dinamakan ansa diantara posisi dua aromatik yang tidak saling berdekatan. Pada umumnya turunan

ansamisin menimbulkan toksisitas tinggi dan hanya satu yang digunakan dalam klinik, yaitu rifampisin.

Rifampisin mengandung 17 anggota rantai ansa, dan mempunyai spektrum antibakteri yang

luas dan pada umumnya digunakan sebagai obat antituberkulosis.

K. TURUNAN ANTRASIKLIN

Turunan antrasiklin adalah antibiotika turunan antrasiklinon, pada umumnya tertrasiklik dan

dihasilkan oleh Streptomyces sp. Mengandung gula pada konfigurasi L yang terikat pada gugus 7-

hidroksil antrasiklinon melalui ikatan glikosodik. Antrasiklinon adalah aglikon yang mengandung kromofor

antrakuinon dalam rangka hidrokarbon yang linier, mirip dengan tetrasiklin. Perbedaab struktur diantara

turunan antrasiklin adalah pada jumlah dan posisi gugus hidroksil fenol, derajat oksidasi dari dua atom

C rantai samping pada posisi 9 dan adanya ester asam karboksilat pada posisi 10.

Pada umumnya turunan antrasiklin digunakan sebagai obat antikanker. Contohnya

daunorubisin HCl, doksorubisin HCl, epirubisin dan plikamisin (mitramisin).

 BAB III

PENUTUP

A. Kesimpulan

1. Efek biologis suatu senyawa merupakan fungsi dari struktur kimianya. Sifat-sifat kimia fisika

merupakan dasar yang sangat penting untuk menjelaskan aktivitas biologis obat. Sifat kimia fisika

penting yang berhubungan dengan aktivitas biologis antara lain adalah ionisasi, ikatan hidrogen,

pembentukkan kelat, potensial redoks dan aktivitas permukaan.

2. Dasar dari aktivitas obat adalah proses-proses kimia yang kompleks mulai dari saat obat diberikan

sampai terjadinya respon biologis. Hubungan struktur aktivitas merupakan bagian penting rancangan

obat dalam usaha mendapatkan suatu obat baru dengan aktivitas yang lebih besar, keselektifan yang

lebih tinggi, serta toksisitas atau efek samping yang lebih rendah.

3. Tidak semua antibiotika ampuh terhadap bakteri tertentu. Setiap antibiotika mempunyai daya bunuh

terhadap bakteri yang berbeda-beda. Karena itu, antibiotika harus dipilih dengan seksama.
 DAFTAR PUSTAKA

Anonim, (2013), Antibiotic, Wikipedia, diambil tanggal 10 Juni 2013, dari http://en.wikipedia.org/wiki/Antibiotic

Bhat, V., (2013), Classification of Antibiotik, Mediacal Notebook, diambil tanggal 10 Juni 2013, dari http://pre-

pg.blogspot.com/2007/03/classification-of-antibiotics.html

Darmansjah, I., Nelwan, R., (1994) Antibiotic guideline : Farmacological, medical journal of university of Indonesia.

diambil tanggal 10 Juni 2013, dari http://www.iwandarmansjah.web.id/attachment/at_antibiotic%20guidelines.pdf

Katzung, E.G, (1997), Obat-Obat Kemoterapeutika, dalam Farmakologi Dasar & Klinik, EGC : Jakarta

Rosen, E.J., Quinn, F.B., (2000), Microbiology, infections, and antibiotic therapy, diambil tanggal 10 Juni 2013, dari

http://www.utmb.edu/ otoref/grnds/Infect-0003/Infect-0003.pdf