Makalah Kelarutan Dan Permeabilitas Kelompok 1
Makalah Kelarutan Dan Permeabilitas Kelompok 1
Disusun oleh :
Ika Apriliani Putri 260112130504
Etika Wahyuning K. 260112130505
Risky Mailalhaq 260112130510
Megawati 260112130513
Anis Khoirunnisa 260112130531
Agustina Nur Fitriani 260112130532
Denny Hendra S. 260112130539
i
KATA PENGANTAR
Penyusun
ii
DAFTAR ISI
iii
BAB I
PENDAHULUAN
A. Latar Belakang
Biofarmasetika adalah ilmu yang mempelajari hubungan sifat fisikokimia formulasi obat
terhadap bioavailabilitas obat. Bioavailabilitas menyatakan kecepatan dan jumlah obat aktif
yang mencapai sirkulasi sistemik. Biofarmasetik bertujuan untuk mengatur pelepasan obat
sedemikian rupa ke sirkulasi sistemik agar diperoleh pengobatan yang optimal pada kondisi
klinik tertentu. Ada dua faktor yang mempengaruhi bioavaibilitas obat yaitu
1. Faktor-faktor fisiologik yang berkaitan dengan absorbsi obat yang meliputi
perjalanan obat melewati membran sel (difusi pasif, transpor aktif, difusi yang
dipermudah (Fasilitated Diffusion), pinositosis (transpor vesikular), transpor melalui
pori (konvektif)), waktu transit obat dalam saluran cerna dan aliran (perfusi) darah
dari saluran cerna.
2. Faktor-faktor farmasetik yaitu disintegrasi, pelarutan (disolusi), sifat fisikokimia obat
dan formulasi sediaan obat.
Hampir sekitar 40% dari obat yang baru ditemukan adalah lipofilik dan gagal mencapai
target penjualan karena obat tersebut sukar larut dalam air. Peningkatan bioavailabilitas obat
merupakan aspek penting dari pengembangan obat. Peningkatan bioavailabilitas dapat
ditingkatkan dengan cara meningkatkan luas permukaan obat yang meliputi micronization,
penggunaan dalam bentuk garam, penggunaan polimorf metastabil, deposisi pelarut (solvent
deposition), adsorpsi selektif pada pembawa tidak larut, dispersi padat, kompleksasi zat
terlarut pada pelarut (solute solvent complexation), kompleksasi dengan siklodekstrin.
Masalah kelarutan yang rendah merupakan topik yang banyak diamati dalam penelitian-
penelitian saat ini. Selain itu, permeabilitas dari suatu obat juga merupakan objek penelitian
yang cukup menarik untuk diamati. Kelarutan dan permeabilitas suatu obat berkaitan erat
dengan sistem klasifikasi biofarmasetika atau yang biasa disingkat BCS (Biopharmaceutics
Classification System) obat tersebut. Didalam makalah ini akan dibahas beberapa hasil
penelitian yang dapat meningkatkan kelarutan dengan beberapa metode.
B. Tujuan
1. Mengetahui sistem klasifikasi biofarmasetika.
2. Mengetahui metode terbaru untuk meningkatkan kelarutan dari obat.
1
BAB II
PEMBAHASAN
A. Kelarutan
Bioavaibilitas obat oral tergantung pada kelarutan atau laju disolusinya. Laju disolusi
dapat menentukan tahap penampilan efek obat. Oleh karena itu, upaya untuk meningkatkan
disolusi obat dengan kelarutan terhadap air yang terbatas sangat dibutuhkan. Banyak metode
untuk meningkatkan karakteristik tersebut antara lain dengan pembentukan garam,
mikronisasi, dan penambahan pelarut atau permukaan zat aktif.
Kelarutan atau solubilitas adalah kemampuan suatu zat kimia (solute) untuk larut dalam
suatu pelarut (solvent) . Secara kualitatif, kelarutan adalah interaksi spontan dari dua atau
lebih zat untuk membentuk dispersi molekuler yang homogen. Secara kuantitatif, kelarutan
adalah konsentrasi zat terlarut dalam larutan jenuh pada temperatur tertentu. Larutan
dinyatakan dalam mililiter pelarut yang dapat melarutkan satu gram zat (Martin et.al, 1990).
2
Pelarut polar dapat melarutkan zat yang besifat polar dan pelarut nonpolar dapat
melarutkan zat yang bersifat nonpolar
c. Bentuk dan ukuran partikel zat terlarut
Semakin kecil ukuran partikel suatu zat, maka semakin besar luas permukaannya
sehingga interaksi antara solut dan solven pun semakin besar.
d. pH
Asam lemah mudah larut dalam basa dan basa lemah mudah larut dalam asam
B. Permeabilitas
Permeabilitas adalah kemampuan sebuah cairan mengalir melewati suatu bahan berpori.
Dalam ilmu biofarmasetika, permeabilitas membahas tentang kemampuan zat obat yang telah
terlarut melewati suatu membran. Terdapat beberapa metode dalam penentuan permeabilitas,
antara lain in vivo intestinal perfusion pada manusia, in vivo or in situ intestinal perfusion
pada hewan, in vitro permeation experiments dengan jaringan usus hewan atau manusia, dan
in vitro permeation experiments melewati epithelial cell monolayers.
3
rentang pH 1 - 7,5. Volume sebanyak 250 ml ditentukan dari protokol studi bioekuivalen
pada umumnya yang mengatur bahwa penggunaan produk obat hanya dengan segelas air
pada sukarelawan dengan kondisi puasa.
Permeabilitas secara tidak langsung didasarkan pada banyaknya obat yang diabsorpsi
dalam tubuh manusia dan secara langsung pada pengukuran kecepatan transfer massa yang
melewati membrane usus manusia. Sistem lain yang tidak menggunakan manusia dapat
memprediksi absorpsi obat dalam tubuh manusia boleh digunakan ( seperti metode kultur in
vitro) . Suatu zat aktif dikatakan sangat permeable bila jumlah obat yang terabsorbsi di dalam
tubuh yang diketahui > 90% atau lebih dari dosis yang digunakan berdasarkan keseimbangan
massa atau dalam perbandingan dengan dosis intravena.
Suatu produk obat yang lepas segera dianggap cepat terdisolusi bila > 85 % jumlah obat
yang tertera dapat terdisolusi dalam waktu 15 menit menggunakan aparatus I disolusi USP
pada 100 RPM atau aparatus II pada 50 RPM dalam larutan media sebanyak + 900 ml.
Larutan media terdiri dari 0,1N HCl yang dianggap sebagai cairan lambung buatan atau
larutan dapar pH 4,5 dan dapar pH 6,8 yang dianggap sebagai cairan usus buatan.
Dalam BCS, zat aktif obat diklasifikasikan menjadi 4 kelas :
4
laju disolusi. dengan cepat. Jika formulasi
tidak mengubah permeabilitas
atau durasi di dalam
gastrointestinal, maka kriteria
kelasi I bisa digunakan.
Penulis :
1. Pendahuluan
Hampir sekitar 40% dari obat yang baru ditemukan adalah lipofilik dan gagal
mencapai target penjualan karena obat tersebut sukar larut dalam air. Kelarutan dan laju
disolusi adalah langkah penentu bioavailabilitas obat dalam BCS kelas II. Masalah
bioavailabilitas obat BCS kelas II dapat diatasi dengan meningkatkan kelarutan dan laju
disolusi obat dalam cairan pencernaan.
Peningkatan bioavailabilitas obat oral yang sukar larut (poorly soluble) merupakan
aspek penting dari pengembangan obat. Suatu senyawa poorly soluble didefinisikan
sebagai satu proses pelarutan dalam waktu kurang dari 1 bagian per 10.000 air.
Dibutuhkan lebih banyak waktu untuk larut dalam cairan pencernaan dibandingkan
absorbsi pada saluran pencernaan.
Ada beberapa cara dimana bioavailabilitas obat dapat ditingkatkan yang bertujuan
untuk meningkatkan luas permukaan obat yang meliputi micronization, penggunaan dalam
5
bentuk garam, penggunaan polimorf metastabil, deposisi pelarut (solvent deposition),
adsorpsi selektif pada pembawa tidak larut, dispersi padat, kompleksasi zat terlarut pada
pelarut (solute solvent complexation), kompleksasi dengan siklodekstrin. Metode yang
paling menjanjikan untuk meningkatkan disolusi adalah pembentukan dispersi padat
dalam pembawa yang tepat. Dispersi padat merujuk pada dispersi dari satu atau lebih
bahan aktif dalam pembawa inert atau matriks dalam keadaan padat disiapkan dengan
peleburan (fusion), pelarut, atau metode “melting solvent”. Dispersi padat secara
tradisional telah digunakan sebagai metode efektifuntuk meningkatkan sifat disolusi dan
bioavailabilitas obat-obat yang sukar larut dalam air. Dalam sistem dispersi padat, obat
mungkin ada sebagai bentuk amorf pada carrier polimer, dan ini dapat menyebabkan
peningkatan kelarutan dan tingkat pelarutan dibandingkan denganbahan kristal. Obat
molekuler tersebar di carrier polimer dapat mencapaitingkat tertinggi pengurangan ukuran
partikel dan peningkatan luas permukaan, yang mengakibatkanmeningkatnya tingkat
pelarutan. Selain itu, tidak ada energi yang diperlukan untuk memecah kisi kristal obat
selama disolusi. Proses dan kelarutan obat dan keterbasahan dapat ditingkatkan dengan
carrier hidrofilik disekitarnya.
Carvedilol (CAR) yang merupakan agen antihipertensi digunakan dalam pengobatan
hipertensi, gagal jantung kongestif, aritmia jantung dan angina pectoris. Obat ini adalah β-
nonselektifadrenergik blocker selektif dengan α-adrenergik blocking. Carvedilol
mempunyai sifat sukar mengalir dan merupakan obat yang kompresibel.
carvediol dikategorikan sebagai senyawa kelas II sesuai klasifikasi BCS, mempunyai
bioavailabilitas yang sangat rendah dan menunjukkan first pass metabolism yang
signifikan.
Carvedilol (CRL), secara kimiawi (±)-1-(carbazol-4-yloxy)-3-[2-(o
methoxyphenoxy)etil]amino]-2-propanol. Obat ini memiliki warna bubuk yang putih
hingga putih bersih dengan berat molekul 406,5. Saat ini carvedilol mudah larut dalam
dimetilsulfoksida, larut dalam metilen klorida dan metanol, sedikit larut dalam 95% etanol
dan isopropanol, sedikit larut dalam etil eter dan praktis tidak larut dalam air.
6
Mumbai, dan PVP K90 diperoleh sebagai sampel hadiah dari Laboratorium Alkem
Ltd. Semua bahan kimia lainnya termasuk reagen dan pelarut yang digunakan adalah
bahan-bahan kimia dengan analytical grade.
b. Metode
1) Persiapan dispersi padat
Obat (carvedilol) dan polimer hidrofilik (poloxamer 188 dan PVP K90)
ditimbang dengan rasio yang berbeda 1:1, 1:2 dan 1:4 dan diuleni dalam mortar
dengan volume kecil pelarut campuran air:metanol (1:1). Bubur tebal yang terbentuk
diuleni selama 45 menit kemudian dikeringkan pada 55 º C sampai kering. Massa
kering yang terbentuk adalah bubuk dan diayak melalui ayakan No 120.
4) Studi kelarutan
Pengukuran kelarutan carvedilol diukur dengan cara membuat dispersi padat yang
setara dengan 100 mg carvedilol, lalu dikocok dengan 10 ml air suling dalam stopper
labu berbentuk kerucut dalam orbital shaker selama 24 jam pada suhu
kamar. Selanjutnya,larutan disaring melalui filter kertas Whatman no 1. Larutan yang
telah disaring diencerkan dengan 0,1 N HCl. Larutan yang telah diencerkan dianalisis
dengan UV pada 241nm. Kelarutan masing-masing sampel ditentukan dengan 3 kali
replikasi.
7
5) Kandungan obat
Dispersi padat setara dengan 10 mg carvedilol ditimbang secara akurat dan
dilarutkan dalam 10 ml metanol. Larutan disaring, diencerkan dan dianalisis pada 241
nm dengan spektrofotometer UV ((UV-Visible spektrofotometer)-Shimadzu-UV
1800). Konten obat dihitung menggunakan persamaan sebagai berikut:
6) Studi Disolusi
Studi disolusi in vitro dilakukan dalam alat disolusi jenis dayung (USP aparatus
II). Dispersi padat yang mengandung 25 mg carvedilol ditimbang akurat dari masing-
masing batch yang digunakan untuk studi disolusi. HCl 0,1 N digunakan sebagai
medium disolusi pada suhu 37 ± 0,5°C dengan 50 rpm. Studi disolusi dilakukan
selama 60 menit dan 5 ml sampel ditarik pada interval yang telah ditentukan dari 5,
10, 15, 20, 30, 40, 50 & 60 min. Sink condition dipertahankan dengan menambahkan
5 ml media segar setiap waktu. Sampel yang terdisolusi disaring dengan filter 0,45
µm dan dianalisis dengan UV-VIS spektrofotometer (Shimadzu UV 1800) pada
panjang gelombang 241 nm.
8
0.782 gm/ml sampai 0.087 gm/ml. Tapped density ditemukan pada kisaran 0.939±0.052
gm/ml sampai 1.073±0.06 gm/ml. Indeks kompresibilitas ditemukan 17.61±6.51%
sampai 24.98±5.95% menunjukkan sifat alir yang cukup baik. Rasio Hausner ditemukan
pada 1.19±0.04. Sudut istirahat ditemukan pada kisaran 37.31 dan 39.11.
b. Studi kelarutan
Kelarutan carvedilol dalam air sekitar 18 mg/ml, secara signifikan peningkatan
kelarutan diperoleh semua dispersi Carvedilol dengan polimer hidrofil. Kelarutan semua
dispersi padat dapat ditingkatkan jika dibandingkan dengan obat tunggal. Kelarutan PVP
K90 dan poloxamer 188 pada perbandingan 1:1, 1:2, 1:4 adalah 24.50, 30.14, 50,14,
41.50, 51.26, 61.12 mg/ml. Kelarutan maksimum diamati dalam dispersi padat
carvedilol dan poloxamer 188 dengan perbandingan 1:4 (B4), dianggap dispersi padat
yang optimal. Peningkatan kelarutan dimungkinkan karena sifat polimer hidrofilik,
9
penurunan aglomerasi dan agregasi partikel obat, pengurangan ukuran partikel hinnga
ukuran molekul. Peningkatan kelarutan dengan meningkatnya konsentrasi poloxamer
menunjukkan sifat pelarut dari poloxamer 188 untuk obat. Poloxamer 188 penyebab
penurunan tegangan antarmuka obat dan medium disolusi. Hasil penelitian ini dapat
menjelaskan bahwa penurunan kristalinitas (crystallinity) obat mengurangi energi yang
dibutuhkan untuk proses pelarutan dan meningkatnya dispersi obat tersebut.
c. Kandungan obat
Dispersi padat dengan metode kneading dievaluasi untuk memeroleh kandungan
obat. Kandungan obat ditemukan antara 91-99%. Kandungan obat pada tiap batch yang
berbeda masing-masing seperti A1 92,44%, A2 91.19%, A4 93.03%, B1 93.60%, B2
94,71% dan B4 99,34. Batch yang optimal adalah B4 yang menunjukkan kandungan
obat yang tinggi dibandingkan dengan batch lain. Hasil ditunjukkan pada tabel No.4
10
d. Studi disolusi
Profil pelepasan obat untuk semua formulasi ditunjukkan dalam tabel. Laju disolusi
Carvedilol dari berbagai dispersi padat dalam 0,1N HCl. Laju disolusi Carvedilol dari
semua dispersi secara signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan carvedilol. Pelepasan
obat dari PVP K90 dan poloxamer 188 pada rasio 1:1, 1:2, dan 1:4 masing-masing
memberikan 80.177, 86.760, 91.932, 89.58, 94.753, dan 99.935%. Batch yang optimal
adalah B4 mengandung poloxamer 188 dan carvedilol (1:4) yang memberikan pelepasan
obat 99,925% pada 60 menit dibandingkan dengan PVP K90 yang hanya memberikan
pelepasan obat 91,932% dalam 60 menit sehingga dapat diketahui bahwa meningkatkan
konsentrasi polimer meningkatkan laju disolusi obat.
11
puncak atau hilangnya puncak atau modifikasi dari puncak yang menunjukkan bahwa
tidak ada ada interaksi antara obat dan eksipien.
12
13
14
15
4. Kesimpulan
Profil kelarutan dan disolusi carvedilol secara signifikan ditingkatkan melaui
dispersi padat metode kneading dengan pembawa yang larut dalam air seperti PVP K90
dan poloxamer 188. Dispersi padat dievaluasi untuk studi kelarutan, kandungan obat dan
studi disolusi . Teknik-teknik dieksplorasi relatif mudah, sederhana, cepat, dan murah.
Studi IR menunjukkan tidak ada tanda-tanda interaksi obat dengan pembawa.
Selanjutnya, dapat diasumsikan bahwa kelarutan dan laju disolusi dapat ditingkatkan
karena konversi kristal menjadi bubuk amorf. Oleh karena itu dapat disimpulkan bahwa
dispersi padat Carvedilol dengan menggunakan pembawa larut air poloxamer 188 (1:4)
dengan metode kneading menghasilkan pelepasan obat yang paling baik (pelepasan obat
99,925% dalam 60 menit) di antara semua formulasi dan perbandingan ini dapat
digunakan untuk meningkatkan kelarutan dan laju disolusi carvedilol.
1. Pendahuluan
Self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS) adalah sistem atau jalur pemberian
obat yang menggunakan mikroemulsi yang telah diperoleh secara kimia bukan secara
mekanis. Artinya, dengan properti intrinsik dari formulasi obat, bukan oleh pencampuran
khusus dan atau perlakuan khusus. Self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS)
merupakan campuran minyak isotropik, surfaktan dan co-surfaktan yang telah terbukti
berhasil meningkatkan bioavailabilitas oral beberapa senyawa dengan kelarutan rendah
tetapi permeabilitas tinggi (BCS II).
Dalam penggunaannya, BCS II dapat tercapai jika dua syarat dipenuhi, yaitu obat
harus bersifat sangat lipofil dan mempunyai loading rate yang rendah. Obat yang bersifat
sangat lipofil dapat berikatan dan terlarut dalam SEDDS pre-konsentrat meskipun dalam
dosis tinggi. Obat yang mempunyai loading rate yang rendah dapat mencegah
pengendapan obat setelah SEDDS teremulsi di sistem gastrointestinal.
16
Untuk mengatasi keterbatasan di atas, terdapat dua cara yang umum digunakan
yaitu:
1. Metode fospolipid kompleks
Metode ini digunakan untuk memodifikasi senyawa dengan liposolubility yang
rendah dari berbagai senyawa agar sesuai dengan sistem kerja SEDDS.
2. Super-SEDDS
Metode ini telah banyak dipertimbangkan untuk administrasi obat dosis tinggi yang
tidak bisa digunakan pada metode SEDDS konvensional. Super-SEDDS dirancang
untuk mencegah pengendapan obat dengan menambahkan inhibitor pengendap,
seperti PVP (Polivinil Pirolidon) dan HPMC (Hidroksi Propil Metil Selulosa).
Dalam studi ini, kompleks fosfolipid dan Super-SEDDS yang dikombinasikan untuk
pertama kalinya untuk memperluas penggunaan SEDDS. SPC dipersiapkan secara optimal
dengan desain respon permukaan dan sifat fisikokimianya termasuk keadaan fisik dan
distribusi oktanol-air yang telah diteliti. Berdasarkan kelarutan dan diagram fasa terner,
disiapkan Super-SEDDS mengandung SPC (Scutellarin Phospolipid Complex) hingga
200% dari S(eq), kemudian dilanjutkan dengan studi invitro lipolisis dan penelitian tentang
absorbsi intestinal secara exvivo. Setelah itu, penelitian terakhir yang harus dilakukan
adalah uji invivo pada tikus untuk mendeteksi penyerapan dosis oral Scutellarin dalam
Super-SEDDS.
Scutellarin merupakan komponen utama ekstrak Breviscapine dari herbal China
Erigerin Breviscapus (Vant.) Hand-Mazz. Mempunyai kelarutan dalam air yang rendah
(14,4 + 0,7 µg/mL), permeabilitas membran yang buruk (Log P = -2,56 + 0,04), tetapi
mempunyai dosis oral yang tinggi.
Pada mulanya, pelepasan obat dari SPC adalah yang paling lambat dan mempunyai
dispersi yang buruk. Begitu pula dengan Super-SEDDS jika dibandingkan dengan SEDSS-
konvensional. Tetapi persentasi kumulatif dari pelepasan SPC adalah 80,2 + 2,8 %, yang
secara signifikan lebih tinggi daripada bubuk Scutellarin, yaitu sebesar 70,1 + 3,2%. Ini
diperkirakan terjadi karena efek kelarutan pada fospolipid. Lipid yang dapat dicerna dalam
SEDDS akan menghasilkan asam lemak selama lipolisis yang akan memudahkan dalam
pembentukan dan penggabungan obat dalam empedu-garam-lemak (misel) yang akan
18
meningkatkan kelarutan. Sebaliknya, tidak terdapat lipid dalam bubuk Scutellarin akan
menyebabkan pengendapan.
Dalam studi ini, ditemukan strategi baru untuk mengatasi kekurangan SEDDS-
konvensional melalui kombinasi dari fospolipid kompleks dan super-SEDDS. SPC harus
disiapkan terlebih dahulu untuk meningkatkan liposolubility dari Scutellarin.
3. Kesimpulan
Berdasarkan hasil penelitian, SEDDS yang mengandung SPC mempunyai sifat yang
lebih baik daripada yang mengandung Scutellarin bubuk, sehingga dirancang untuk
mencapai dispersi obat yang baik meskipun dalam dosis efektif. Super-SEDDS (200%
S(eq)) dan SEDDS-konvensional (50%S(eq)) menunjukkan peningkatan disolusi pada uji
invitro dan absorbsi intestinal exvivo dari Scutellarin. Selain itu, hasil dari uji invivo
menegaskan bahwa hasil dari Super-SEDDS menunjukkan hasil terbaik dari semua
formulasi. Jadi, Super-SEDDS yang mengandung SPC tidak hanya kombinasi sederhana
dari SPC dan SEDDS, tetapi juga menyediakan suatu sistem penghantaran yang canggih
untuk senyawa seperti Scutellarin dengan sifat sukar larut dalam air, liposolubility rendah,
dan dosis yang tinggi. Sebagai alternatif potensial, tipe SEDDS ini diharapkan dapat
memperbaiki kekurangan dari SEDDS-konvensional, khususnya untuk obat yang bersifat
lipofilik dengan loading rate obat yang sempit.
19
BAB III
PENUTUP
A. Kesimpulan
Masalah kelarutan yang rendah atau banyaknya obat yang sukar larut dalam air, saat ini
sudah dapat diatasi. Dari kedua jurnal diatas dapat diketahui bahwa banyak metode yang
digunakan untuk meningkatkan karakteristik tersebut. Upaya untuk meningkatkan disolusi
obat dengan kelarutan terhadap air erat kaitannya dengan bioavaibilitas obat. Sehingga
dengan meningkatnya bioavaibilitas obat maka tujuan dari biofarmasetika untuk mengatur
pelepasan obat sedemikian rupa ke sirkulasi sistemik agar diperoleh pengobatan yang optimal
dapat tercapai.
B. Saran
Penelitian-penelitian lanjutan perlu dilakukan untuk mengembangkan aspek
biofarmasetika obat-obat tertentu sehingga memiliki klasifikasi BCS yang baik dan sesuai
yang diharapkan.
20
DAFTAR PUSTAKA
Departemen Kesehatan RI. 1995. Farmakope Indonesia. Edisi IV. Jakarta: Direktorat
Jenderal Pengawasan Obat dan Makanan
Siti Sjamsiah, 2005. Biofarmasetika dan Farmakokinetika Terapan Edisi kedua terjemahan
dari Shargel, L.,Wu-Pong, S., and Yu, A.B.C., 1985., Applied Biopharmaceutics &
Pharmacokinetics, McGraw Hill, Boston., Airlangga University Press: Surabaya
Zhou H, et all. 2013. A New Strategy for Enhancing the Oral Bioavailability of Drugs with
Poor Water-Solubility and Low Liposolubility Based on Phospholipid Complex and
Supersaturated SEDD. Huazhong University of Science and Technology, Wuhan :
China
21