PENDAHULUAN

Kulit memiliki jaringan sensorik yang padat yang memungkinkan manusia

merasakan rentang dan kualitas rasa sakit, pruritus, rangsangan mekanis yang
berbeda (misalnya sentuhan dan getaran), dan suhu. Indera-indera ini memiliki
peran dalam komunikasi nonverbal di antara manusia dan juga berfungsi sebagai
mekanisme perlindungan ketika mereka mengatur sensasi yang diambil dari
lingkungan yang dikirim ke otak. Otak tidak hanya memainkan peran penting
dalam persepsi sensasi ini tetapi juga dalam interpretasinya sebagai
menyenangkan, tidak menyenangkan, berbahaya, atau tidak berbahaya. Kulit
mengandung jaringan sensorik dan otonom kulit yang dirancang untuk merasakan
rangsangan ini yang juga berkomunikasi dengan sel-sel kulit di sekitarnya dan
memiliki jaringan komunikasi dua arah dalam sistem saraf pusat (SSP).
Jaringan kompleks ini diketahui memainkan peran sentral dalam pengembangan
nyeri kronis dan, seperti yang baru-baru ini ditemukan, juga pada pruritus
kronis. Yang terakhir merupakan area penelitian baru dan merupakan fokus
utama bab ini.

ANATOMI SISTEM NERVOUS YANG SANGAT LAYAK

Kecuali stratum korneum, keseluruhan kulit manusia dipersarafi. Saraf yang

menginervasi kulit, terlepas dari wajah, terdiri dari cabang kulit dari saraf
muskulokutaneus yang secara segmental muncul dari saraf tulang belakang.
Cabang-cabang saraf trigeminal dalam jaringan wajah bertanggung jawab atas
persarafannya. Di persimpangan subkutan dermal, batang saraf primer memasuki
jaringan lemak subkutan dan membelah, membentuk jaringan percabangan. Pleksus
saraf ini memasok pembuluh darah, struktur adneksa, dan saraf sensorik yang
dienkapsulasi (mis., Sel darah Pacinian). Serabut saraf kemudian disusun
kembali menjadi bundel saraf kecil, yang, bersama dengan darah dan pembuluh
limfatik, membentuk jaringan saraf yang saling bertautan baik di bawah maupun
di dalam epidermis (Gbr. 21-1) .1,2 Serabut saraf sensorik dan otonom
membentuk kulit serabut saraf. Impuls aferen dilakukan dari perifer saraf
sensorik ke badan sel di ganglia akar dorsal (DRG) dan ke ganglion trigeminal
di wajah. Karena sifat unipolar mereka, satu cabang akson tunggal sensorik
kulit meluas dari tubuh sel mereka ke arah pinggiran, dan yang lainnya meluas
ke arah SSP. Persarafan sensorik diatur ke dalam segmen yang terdefinisi
dengan baik yang disebut dermatom; Namun, persilangan yang tumpang tindih
mungkin dapat terjadi. Kulit dipersarafi oleh saraf otonom dengan cara yang
berbeda: jalur dua-neuron berurutan dibangun di antara serat preganglionik
saraf tulang belakang yang disinkronkan dengan serat postganglionik sebelum
menginervasi organ target seperti kelenjar kulit, pembuluh darah, dan otot
arang pili. Ujung saraf bebas dari serabut saraf sensorik ditemukan di
epidermis dan dermis papiler (Gbr. 21-2). Perbedaan spesifik wilayah mengenai
kepadatan dan spesifisitas persarafan serat saraf dapat diamati dari bagian
proksimal hingga distal tubuh. Struktur khusus (misalnya, cakram rambut,
penebalan epitel di sekitar folikel rambut) dan ujung yang dienkapsulasi,
seperti sel-sel Ruffini dan Pacinian, serta sel-sel Meissner dan Krause,
dilengkapi dengan saraf sensorik dan mampu merasakan berbagai jenis
rangsangan mekanik (getaran, tekanan, dan sebagainya). Saraf sensorik di
epidermis berada di dekat keratinosit, melanosit, sel Langerhans, dan sel
Merkel. Memiliki mikroskop elektron dan confocal
menunjukkan bahwa neuron intraepidermal berkontak dengan keratinosit karena
sedikit invaginasi mereka ke dalam sitoplasma keratinosit. Membran plasma
yang berdekatan dengan keratinosit telah ditemukan sedikit menebal, mirip
dengan spesialisasi membran pascasinaps di jaringan saraf. Saraf otonom,
berbeda dengan saraf sensorik, tidak menginervasi epidermis mamalia.
SUBGROUPS FUNGSIONAL SARAF SENSORI
Berbagai fungsi fisiologis dan patofisiologis dalam kulit dipengaruhi oleh
saraf sensorik dan otonom, termasuk embriogenesis, regulasi fungsi pembuluh
darah (vasokonstriksi, vasodilatasi), suhu tubuh dan mekanisme tambahan
(ekrin dan kelenjar apokrin dan aktivitas erektor pili), persepsi rangsangan
fisik, kimia, dan biologis pada permukaan kulit, penghalang epidermis
modulasi fungsi, perkembangan saraf, peradangan, pertahanan kekebalan tubuh,
dan penyembuhan luka. Saraf kulit melakukan fungsi tersebut dengan bantuan
aferen (deteksi pruritus, nyeri, sentuhan, suhu, dan sebagainya) dan
mekanisme eferen (pelepasan neuropeptida di kulit). Epidermis dan sistem
saraf tepi berfungsi sebagai garis depan sensorik kulit. Saraf kulit
mengirimkan informasi penting ke SSP setelah kontak atau cedera oleh parasit
dan racunnya, alergen, bahan kimia, radiasi ultraviolet, perubahan pH, dan
stres. Ini dianggap sebagai mekanisme perlindungan alami kulit dan biasanya
disertai dengan reaksi seperti peningkatan fokus pada area kulit yang
terkena, serta menggaruk atau kebutuhan untuk menahan diri. Informasi yang
ditransmisikan dapat, pada berbagai tingkat SSP, dimodulasi untuk memasukkan
otak, sumsum tulang belakang, neuron otonom, dan DRG..6,7 Saraf kulit dan
masing-masing mediatornya memengaruhi proses biologis kulit yang normal
seperti homeostasis kulit pascanatal dan perkembangan kulit prenatal. .
Patofisiologi berbagai penyakit sistemik dan kulit, mulai dari pruritus
kronis hingga sindrom nyeri kronis, juga dipengaruhi oleh saraf kulit.
Diperkirakan bahwa interaksi antara sistem saraf perifer dan SSP terlibat
dalam termoregulasi dan patofisiologi berbagai penyakit kulit, termasuk
psoriasis, dermatitis atopik dan jerawat, penyembuhan luka, serta kerontokan
rambut dan pertumbuhan kembali.

Sebagai respons stres terhadap rangsangan eksternal atau endogen, proses

patofisiologis dan fisiologis dimodulasi oleh saraf otonom, membentuk
hubungan komunikatif yang penting dengan sistem endokrin, kekebalan, dan
vaskular. Bergantung pada sejauh mana mielinisasi mereka, fungsi saraf
sensorik kulit dapat ditugaskan ke berbagai kelompok, termasuk kecepatan
konduksi, respons terhadap rangsangan trofik (misalnya, faktor neurotropik
turunan garis sel glial dan faktor pertumbuhan saraf), dan neuropeptide dan
ekspresi neuroreptoreptor : (1) serat sensorik Aβ, mielin hingga derajat
sedang (diameter serat saraf 6 hingga 12 μm) dan mampu merangsang reseptor
sentuhan; (2) serat Aδ, yang memiliki lapisan mielin tipis (diameter 1 sampai
5 μm) dan menunjukkan kecepatan konduksi menengah (4 hingga 30 m / detik),
serta memediasi sensasi dan tekanan nyeri dingin dan cepat; dan (3) serat C
konduksi lambat, tipis (berdiameter 0,2 sampai 1,5 μm), lambat (0,5 hingga
2,0 m / detik). Distribusi reseptor subtipe saraf sensorik yang beragam ini
jelas penting untuk kinerja berbagai fungsi dan sensasi termal, kimia, dan
mekanik seperti terbakar, pruritus, nyeri, tusukan, dan menyengat. Saluran
natrium Nav1.8 (SNS / PN3) dan Nav1.9 (SNS / SNS2), misalnya, diekspresikan
oleh neuron peptidergik dan berhubungan erat dengan subtipe nyeri tertentu.
Saluran ion potensial vanilloid 1 (TRPV1) sementara reseptor diekspresikan
oleh kelas serat saraf C dan A and. TRPV1 termasuk dalam kelompok termosensor
yang diekspresikan pada keratinosit dan saraf sensorik. Termosensor ini
merasakan rentang suhu yang beragam, mulai dari dingin (TRPA1 dan TRPM8)
hingga panas dan panas (TRPV1 hingga TRPV4). Selanjutnya,
panas, nyeri, dan pruritus juga dapat dimediasi oleh aktivasi TRPV1. CNS
dengan demikian dapat membedakan kualitas dan lokalisasi sinyal yang masuk
yang ditransmisikan oleh neuron yang berbeda berkat sistem yang kompleks ini.
PERAN CUTANEOUS C DAN SERAT DI PRURITUS
Rasa terbakar, nyeri, pruritus, kehangatan, dan sentuhan ditransmisikan oleh
serabut C, yang disusun dalam berbagai subkelompok. Nociceptors polymodal ini
dapat merespon rangsangan kimia, mekanis, dan termal, 9 walaupun tidak semua
subkelompok mampu merasakan kisaran penuh rangsangan tersebut. Dua
subkelompok serat C yang berperan sebagai pruriceptor memediasi pruritus, di
mana satu subkelompok merespons pensinyalan histamin melalui fosfolipase-β3
(PLCβ3) dan saluran ion TRPV1. Subkelompok yang sama ini, disebut CMIA (C
mechanoinsensitive afferences), tidak peka terhadap rangsangan mekanik.
Subkelompok serat C kedua responsif terhadap rangsangan pruritus seperti
cowhage. Mereka dinamai CMH (C mechano-heat sensitive) karena responsif
mereka terhadap panas dan rangsangan mekanik. Studi terbaru menunjukkan bahwa
serat Iklan dapat, setelah aktivasi beberapa pruritogen, juga menularkan
pruritus (Gambar 21-3). Meskipun subkelompok saraf kulit yang mentransmisikan
pruritus ini telah divalidasi pada manusia, tanda tangan molekul lain dari
subpopulasi saraf yang mentransmisikan pruritus telah diidentifikasi pada
hewan, dan sebagian besar pada tingkat tulang belakang, seperti dengan
penemuan peptida pelepas gastrin yang baru-baru ini terjadi ( GRP) / reseptor
GRP dan polipeptida natriuretik B (Nppb), dan reseptornya yang sesuai,
reseptor peptida natriuretik A (Npra), serta somatostatin dan neuron yang
mengekspresikan reseptor tirosin kinase Ret.10,11

FUNGSI afferen saraf sensory kutaneus

Lebih dari 20 neuropeptida, di antaranya substansi P (SP), neurotensin,
neurokinin A (NKA), peptida usus vasoaktif (VIP), peptida yang dihasilkan
kalsitonin (CGRP), pituitary adenilat cyclaseactivating polypeptide (PACAP),
peptida histidin isoleopine amida (NPY), somatostatin (SST), dynorphin, β-
endorphin, encephalin, secretoneurin, hormon perangsang tiroid (TSH), hormon
perangsang melanosit (MSH), dan hormon pelepas kortikotropin (CRH), telah
diidentifikasi dalam kulit , baik di saraf sensorik atau sel lain seperti
keratinosit. Vesikel sitoplasma menyimpan neuropeptida dalam saraf sensorik
kulit yang tidak distimulasi. Aktivasi antidromik dari serat CMIA peptidergik
dapat, setelah stimulasi, menghasilkan pelepasan neuropeptida vasoaktif
(misalnya, SP dan CGRP). Pembebasan mereka bisa, seperti akibat pensinyalan
autokrin dan parakrin, menghasilkan peradangan neurogenik dengan memulai
vasodilatasi dan degranulasi sel mast. Serat saraf dengan demikian mampu
mempengaruhi pertumbuhan epidermis, ekspresi sitokin, dan proliferasi
keratinosit karena efek eferen ini.12 Telah ditetapkan bahwa serat saraf dan
sel mast yang tidak bermielin memiliki koneksi langsung dan komunikasi
melalui neuropeptida ini di dermis papiler. Studi eksperimental telah
menetapkan bahwa injeksi SP intradermal menyebabkan pelepasan histamin
melalui pengikatan pada reseptornya pada sel mast, sehingga menginduksi efek
pruritogenik. Namun, masih kontroversial mengenai apakah hubungan yang sama
ini berlaku untuk kulit manusia yang sehat. Reseptor yang ditambah protein G
(GPCR), saluran ion, dan reseptor sitokin tertentu membentuk berbagai
reseptor neuropeptida yang diekspresikan dalam sel kulit berbeda dan dengan
demikian target neuropeptida yang dilepaskan. Selain itu, keratinosit, sel
Merkel, sel endotel mikrovaskuler, leukosit, dan fibroblas adalah sel kulit
yang melepaskan neuropeptida dalam keadaan fisiologis dan patofisiologis
tertentu. Endopeptidase (yaitu, endopeptidase netral, enzim pengonversi
endotelin, dan enzim angiotensinconverting) secara luas diekspresikan dalam
kulit, menurunkan neuropeptida, dan menghentikan respons inflamasi dan imun
yang diinduksi oleh neuropeptida. Neuropeptida dan reseptor afinitas tinggi
mereka sangat penting untuk mempertahankan dan memulihkan integritas
jaringan, serta mengatur kondisi patofisiologis kulit. Sebagai hasilnya,
telah menjadi jelas bahwa pemahaman yang lebih besar tentang interaksi
kompleks kulit dan sistem saraf dapat memberikan pendekatan terapi yang lebih
baik untuk penyakit kulit di masa depan. Arus
informasi menunjukkan bahwa jaringan saraf kulit memiliki peran vital dalam
memengaruhi beragam fungsi fisiologis dan patofisiologis, termasuk pertahanan
inang, peradangan, pruritus, nyeri, terbakar, penyembuhan luka, dan mungkin
kanker (misalnya, dengan memodulasi angiogenesis).

SARAF OTOMATIS
Saraf otonom, dibandingkan dengan saraf sensorik, mewakili sebagian kecil
dari serat saraf kulit. Serabut saraf otonom di kulit manusia jarang berasal
dari neuron parasimpatis tetapi sebaliknya hampir seluruhnya terdiri dari
neuron simpatis. Serabut saraf ini menginervasi anastomosis arteriovenosa,
pembuluh darah, kelenjar apokrin, pembuluh limfatik, otot erektor pili,
kelenjar ekrin, dan folikel rambut dan didistribusikan secara ketat ke
seluruh dermis. Saraf otonom menginduksi efeknya terutama melalui melepaskan
neurotransmiter klasik (misalnya, asetilkolin dan noradrenalin) dan, pada
tingkat lebih rendah, neuropeptida tertentu, termasuk VIP, NPY, dan peptida
natriuretik atrium. Sistem saraf otonom kulit mempengaruhi fungsi kelenjar
keringat dan dengan demikian mengatur suhu tubuh, modulasi air, dan
pemeliharaan keseimbangan elektrolit di banyak organ. Noradrenalin, NPY, atau
keduanya dilepaskan oleh serabut saraf simpatis untuk menginervasi
anastomosis arteriovenosa, arteriol, dan sinusoid vena, menghasilkan
vasokonstriksi. Sebaliknya, serabut saraf parasimpatis memediasi vasodilatasi
melalui aktivasi AUTONOMIC

sinusoid vena. Pelepasan asetilkolin dan VIP atau peptida histidin metionin
membantu dalam proses ini. Serabut saraf sensorik dan otonom terkait erat
dengan pembuluh darah dermal. Pembuluh ini tidak hanya mensintesis
neuropeptida tetapi juga mengekspresikan reseptor untuk neuropeptida. Daerah
yang tampaknya paling dipersarafi terdiri dari bagian arteri anastomosis
arteriovenosa, arteri, kapiler, metarteriol, dan sfingter preapiler.
Peningkatan yang cukup dalam aliran darah kulit memberikan jumlah yang
diperlukan dari kehilangan panas konvektif selama sakit panas dan aktivitas
fisik. Vasokonstriksi kulit refleks diperlukan untuk menghambat dispersi
panas yang berlebihan selama paparan suhu dingin. Saraf sensorik sangat
penting untuk vasodilatasi. Sebaliknya, neuropeptida yang terdiri dari neuron
simpatis (misalnya, NPY) memediasi vasokonstriksi, sehingga mengadopsi peran
kunci dalam beberapa proses, termasuk termoregulasi, kontrol aliran darah
selama peradangan dan tumorigenesis, serta aktivasi sel otot endotel dan
halus. Kedua jenis sel telah ditemukan responsif terhadap modulasi neuronal
pada penyakit inflamasi (misalnya, dermatitis atopik) dan mekanisme
pertahanan inang, neovaskularisasi, dan penyembuhan luka. Fungsi kelenjar
apokrin, sebasea, dan keringat, serta unit pilosebasea, dimodulasi oleh saraf
sensorik dan otonom. Saraf otonom, dalam kondisi patofisiologis tertentu,
terlibat dalam hiperhidrosis dan hipohidrosis dan memainkan peran patologis
pada penyakit bawaan (misalnya, hipohidrosis segmental progresif dan
neuropati sensorik bawaan tipe IV) dan sejumlah kondisi lain, termasuk
neuropati diabetik, sindrom nyeri regional kompleks, sindrom nyeri regional
kompleks , syringomyelia, dan disfungsi setelah simpatektomi. Penting untuk
dicatat bahwa melalui peningkatan reseptor yang sesuai selama trauma atau
peradangan, nociceptor Ciber memiliki potensi untuk mengembangkan respons
terhadap neurotransmiter adrenergik. Sistem saraf sensorik dan otonom
terbukti untuk berkomunikasi dan berinteraksi dengan penyakit pada tingkat
molekuler.

SARAF TULANG BELAKANG

Neuron inhibitor aferen dan desendens yang turun, serta interneuron,
merupakan neuroanatomi kompleks sumsum tulang belakang dan, terutama, sirkuit
yang mentransmisikan sinyal pruritus dan nyeri. Penularan pruritus terutama
telah dipelajari dalam model hewan dan melalui pengamatan klinis pasien yang
terkena. Kedua metode telah memberikan informasi berharga tentang mekanisme
pruritus pada manusia. Traktus spinotalamikum medulla spinalis dan jalur
sensoris asendenaris lainnya terbagi dalam pruritus dan nyeri.6 Banyak fungsi
pruritus dan proses nyeri berbeda, walaupun kedua gejala tersebut memiliki
beberapa mekanisme dan neuroanatomi mereka.14 κ-opioid diketahui bersifat
analgesik dan antipruritus. . Meskipun μ-opioid (misalnya, morfin) juga
analgesik, mereka berpotensi menginduksi pruritus. Studi terbaru menggunakan
model hewan untuk menemukan lebih banyak tentang neurotransmitter
terlibat dalam transmisi pruritus tulang belakang dan trigeminal. Studi-studi
ini telah memberikan penekanan khusus pada reseptor peptida (GRPR) yang
melepaskan gastrin dan reseptor neurokinin-1 (reseptor SP; NK1R) .6 Ditemukan
bahwa GRPR dan MOR1D, isoform reseptor μ-opioid, sangat dilokalisasi dalam
superfisial. sumsum tulang belakang dan antagonis GRPR memberantas goresan
yang diinduksi morfin. Temuan ini didirikan dengan percobaan pada tikus dan
menunjukkan bahwa ada jalur tulang belakang khusus yang disediakan untuk
pruritus. Zat lain yang saat ini sedang dievaluasi termasuk glutamat dan
pengaruhnya terhadap reseptor AMPA / kainate, natriuretic polypeptide B
(Nppb) dan reseptornya Npra, dan somatostatin dan reseptor tyrosine kinase
Ret. Menariknya, berspekulasi bahwa Nppb dilepaskan dari pruriceptor aferen
primer untuk merangsang interneuron spinal urutan kedua. Dengan demikian,
rantai neuron tulang belakang dan interneuron mungkin memainkan peran dalam
transmisi atau penghambatan pruritus yang mengalir, tergantung pada mediator
yang dikeluarkan. Pengetahuan yang benar tentang proses ini akan memungkinkan
penetapan target terapi baru untuk mereka yang menderita pruritus. Meskipun
informasi ini membutuhkan adaptasi untuk manusia dengan pruritus kronis, data
eksperimental ini menjanjikan dan mewakili langkah pertama menuju pemahaman
yang lebih baik tentang mekanisme fisiologis kompleks pruritus. Mekanisme di
balik garukan juga sangat penting. Sementara seorang pasien menggaruk
pruritusnya, pruritusnya lega. Dengan demikian berspekulasi apakah menggaruk
memicu interneuron memodulasi nyeri, yang berpotensi menghambat sistem yang
melakukan penularan pruritus. Reseptor μ-opioid dan κ-opioid keduanya
diyakini diekspresikan dan terlibat dengan interneuron yang memediasi
pruritus. Perawatan sistemik dengan μ-antagonis (misalnya, naltrexone dan
naloxone) dan κ-agonis (nalfurafine) dapat mengendalikan berbagai bentuk
pruritus kronis, termasuk pruritus kolestatik dan uremik.
NEUROBIOLOGI PRURITUS
Untuk mengidentifikasi rangsangan lingkungan dengan lebih baik, serabut saraf
kulit dilengkapi dengan beberapa kelas reseptor yang berbeda. Terutama GPCR,
saluran potensial reseptor transien (TRP), dan sitokin dan reseptor seperti
tol (TLR) adalah yang ditemukan terutama pada pruriceptor. GPCR tidak secara
langsung menghasilkan produksi aksi potensial tetapi digabungkan ke saluran
TRP melalui jalur pensinyalan intraseluler. Aktivasi saluran TRP, dengan
masuknya ion yang cukup, memungkinkan untuk generasi potensial aksi. 15,16
Histamin, misalnya, mengaktifkan reseptor H1 pada CMIA, memulai aktivasi
fosfolipase Cβ3 (PLCβ3) dan kaskade sinyal intraseluler (Tabel 1). 21-1). Ini
menghasilkan aktivasi TRPV1 dan memungkinkan masuknya ion, oleh karena itu
menghasilkan potensi aksi.15 Banyak kaskade pensinyalan baru-baru ini
terdeteksi dalam pruriceptor dan relevan untuk penelitian pruritus. GPCR
terkait Mas (Mrgprs) membagikan koneksi ke reseptor limfopoietin stroma timus
(TSLP) dan telah diidentifikasi di antara mekanisme pruritus yang diinduksi
klorokuin dan atopik. Mrgprs diketahui menginduksi pruritus melalui reseptor
sensorik dingin TRPA1 dalam serat CMH. Serat-serat ini dapat diaktifkan
secara selektif dengan cowhage, suatu protease sistein yang muncul dalam
spikula tanaman Mucuna pruriens. Saat ini, cowhage dan histamin sering
diadopsi untuk digunakan dalam studi pruritus eksperimental pada manusia.
Cowhage diduga bertindak melalui reseptor proteaseaktivasi (PAR) 2 dan 4 yang
terletak di serat CMH. Studi baru-baru ini menunjukkan bahwa fungsional yang
tumpang tindih dari PAR dan Mrgprs mungkin dan mengusulkan bahwa aktivasi
Mrgprs terkait dengan efek cowhage.17 Protein sistein manusia cathepsin S dan
cowhage sangat homolog. Di bawah kondisi patologis tertentu, cathepsin S
diinduksi dalam keratinosit oleh γ interferon. Ini juga memiliki peran dalam
pruritus yang terkait dengan dermatitis atopik dan dermatitis seboroik18,19
dan berikatan dengan PAR dan Mrgprs. Namun, respons terhadap pruritus berbagi
hubungan yang lebih besar dengan Mrgprs pada tikus. TSLP, yang dilepaskan
oleh keratinosit pada dermatitis atopik, diregulasi melalui aktivasi PAR pada
keratinosit. Singkatnya, fungsi PAR dan Mrgpr tetap tidak jelas, meskipun
keduanya tampaknya memiliki peran dalam induksi pruritus.17

Upaya penelitian untuk mempelajari lebih lanjut tentang ini terbukti

bermanfaat dalam beberapa tahun terakhir. Beberapa
pruritogen yang berbeda baru-baru ini telah diidentifikasi, dan pengetahuan
para ahli tentang mekanisme molekuler pruritus terus berkembang. Endothelin,
sitokin (mis. Interleukin [IL] 6, 8, 31, dan 33), leukotrien, neuropeptida
(SP, CGRP), serotonin, dan prostaglandin adalah contoh mediator yang
diketahui menyebabkan pruritus baik secara langsung melalui aktivasi
neuroreceptor atau secara tidak langsung. melalui peningkatan regulasi ligan
yang menargetkan saraf dan kepekaan serat saraf (lihat Tabel 21-1). IL-31
adalah protein yang telah menerima jumlah perhatian moderat untuk kadar yang
tinggi pada kulit yang lesi dan serum pasien dengan dermatitis atopik dan
juga dikenal untuk mengaktifkan reseptor IL-31 (IL-31R). Subunit IL-31RA dan
subunit reseptor oncostatin M membentuk reseptor IL-31 heterodimerik (IL-
31R). Antibodi yang sesuai ditemukan dengan cepat mengurangi pruritus pada
pasien yang terkena.20,21 Selanjutnya, IL-31 dilepaskan oleh sel-sel
inflamasi (misalnya sel T, termasuk sel Th2 pada dermatitis atopik dan
eosinofil). Diperkirakan ada jalur komunikasi antara eosinofil dan
keratinosit yang ada pada penyakit kulit radang pruritus. TLR3, TLR4 dan TLR7
adalah TLR yang berfungsi sebagai sensor bawaan dalam sistem kekebalan tubuh
dan dianggap memiliki peran dalam pruritus. Mereka diekspresikan dalam DRG,
saraf sensorik perifer, sel-sel glial tulang belakang, dan neuron tanduk
dangkal superfisial dan dikolocalisasikan dengan GRP, saluran ion, dan
Mrgprs. Eksperimen dilakukan dengan KO tikus telah menunjukkan bahwa TLR
mempromosikan penularan pruritus22,23 yang disebabkan oleh beberapa
pruritogen seperti kloroquin, endotelin-1, imiquimod, dan agonis Mrgpr;
Namun, mereka tidak secara langsung menyebabkan pruritus. TLR3 dalam DRG,
misalnya, mengintensifkan aktivitas TRPV1 dan dengan demikian meningkatkan
transduksi sinyal pruritus yang diinduksi histamin.

Patofisiologi pruritus kronis pada manusia masih belum jelas; Namun,

mekanisme pruritus akut jauh lebih jelas. Dapat diasumsikan bahwa mekanisme
kompleks pada kulit dan SSP berkontribusi pada perkembangan pruritus kronis
dan menyebabkan sensitisasi perifer pada saraf kulit, sensitisasi sentral,
gangguan fungsi interneuron, dan penurunan neuron penghambatan pada tingkat
tulang belakang. Singkatnya, model hewan percobaan baru-baru ini tentang
penyakit tertentu menunjukkan peran klinis pruritogen tertentu dalam penyakit
kulit inflamasi dan pruritus sistemik. Namun dalam kebanyakan kasus, ini
masih harus divalidasi secara klinis pada manusia.

Keratinosit, sel mast, dan sel inflamasi memainkan peran penting dalam
induksi dan pemeliharaan pruritus. Menariknya, neuroanatomi kulit juga diubah
pada penyakit pruritus. Para peneliti menemukan bahwa ekspresi berlebih dari
IL-31 pada tikus transgenik menyebabkan kulit pruritus. IL-31 ditemukan
mempengaruhi anatomi saraf kulit dan menginduksi pemanjangan dan percabangan
saraf kulit. Ini mungkin juga merupakan faktor yang berkontribusi terhadap
hiperinervasi kulit yang disebabkan oleh dermatitis atopik. Pada manusia, ini
mungkin disebabkan oleh perpanjangan saraf yang tidak proporsional (misalnya,
faktor pertumbuhan saraf [NGF]) dan faktor tolakan saraf (misalnya,
semaphorin 3A) yang diproduksi oleh keratinosit. Hipervinnervasi saraf kulit
telah dikonfirmasi untuk pruritus kronis dan prurigo nodularis. . Saraf
intraepidermal yang menembus membran basal berkurang jumlahnya, yang mungkin
disebabkan oleh garukan.25 Ketidakseimbangan neuroanatomikal saraf
intraepidermal ini (disebabkan oleh garukan) dan saraf kulit (disebabkan oleh
mediator pruritus yang dilepaskan oleh keratinosit dan sel-sel inflamasi)
sehingga jelas membawa signifikansi untuk fungsi dan induksi pruritus.

PERAN SISTEM NERVOUS DALAM PENYAKIT KULIT

Dermatitis atopik, prurigo nodularis, psoriasis vulgaris, rosacea, herpes
zoster, urtikaria, dan penyembuhan luka mewakili sejumlah kecil beberapa
dermatosis dengan komponen neurogenik yang vital (selain induksi pruritus).
Meskipun sistem saraf tepi memodulasi respons peradangan, mediator neuron
membantu dalam proses penyembuhan luka dengan mengelola produksi fibroblast
dan keratinosit, serta angiogenesis. Telah diketahui selama beberapa tahun
bahwa neuropeptida memiliki kemampuan untuk merangsang sel mast manusia dan
menginduksi urtikaria. Urtikaria spontan kronis dan, pada tingkat lebih
rendah, urtikaria tekanan menunjukkan peningkatan kadar SP dan reaksi whare
dan flare yang diinduksi CGRP. Saraf dan mast sensorik
Sel mengekspresikan saluran ion TRP yang dapat dipicu oleh faktor-faktor
seperti kehangatan, dingin, dan alergen makanan yang menyebabkan urtikaria.

Sekelompok neuron sensorik yang mengekspresikan TRPV1 dan Nav1.8 menegaskan

komponen neurogenik yang terlibat dalam patofisiologi psoriasis dan sangat
penting untuk memfasilitasi respons inflamasi psoriatik. Sel dendritik dermal
yang memproduksi IL-23 telah ditemukan berhubungan dekat dengan nociceptor
positif TRPV1 / Nav 1.8 ini. Setelah ablasi farmakologis atau genetik
selektif dari nosiseptor, sel-sel dendritik dermal gagal menghasilkan IL-23
dan dengan demikian memulai peradangan kulit psoriasiform.26 Link ini
tampaknya relevan secara klinis karena aplikasi capsaicin topikal (mengurangi
neuropeptida dari saraf sensorik dan menghancurkan superfisial) saraf
sensorik) dapat menyebabkan peningkatan signifikan dari psoriasis.27
Formulasi topikal novel dengan liposom yang mengandung capsaicin baru-baru
ini dikembangkan untuk indikasi ini.

Sistem saraf kulit memainkan peran penting dalam berbagai proses, termasuk
penyembuhan luka. Beberapa neuropeptida yang disekresikan oleh serabut saraf
sensorik dan otonom sangat penting untuk fase penyembuhan luka yang berbeda,
29 termasuk neurotropin-3 (misalnya, regenerasi saraf), CGRP (misalnya,
angiogenesis), faktor neurotropik yang diturunkan dari otak (BDNF; misalnya,
kontraksi luka dan epitelisasi), NGF (misalnya, regenerasi saraf dan
diferensiasi fibroblast menjadi miofibroblast), dan SP (misalnya, maturasi
kolagen dan remodeling).

PRURITUS
KLASIFIKASI DAN MANIFESTASI KLINIS
Pruritus, gejala paling umum dalam dermatologi, didaftarkan oleh studi Global
Burden of Disease dari Organisasi Kesehatan Dunia sebagai salah satu dari 50
gejala interdisipliner yang paling sering.30,31 Jika ada selama lebih dari 6
minggu, pruritus dianggap kronis. Diperkirakan bahwa seperlima populasi
global memiliki pruritus kronis, dengan sejumlah besar individu yang terkena
ini memiliki kualitas hidup yang sangat terganggu.

Perbedaan antara pruritus akut dan kronis tidak hanya bersifat akademis.
Meskipun penyebab pruritus akut sering mudah diidentifikasi (misalnya, reaksi
terhadap alergen atau episode urtikaria) dan mudah diobati, ini bukan kasus
untuk pruritus kronis.33 Proses kompleks, termasuk kepekaan perifer dan pusat
yang melibatkan kebanyakan orang neuromodulator dan reseptor di semua
tingkatan sistem saraf, diyakini terjadi, menjelaskan kegigihan pruritus
bahkan setelah penyebab semula dihilangkan.

Karena pruritus adalah gejala yang sangat kompleks yang berpotensi timbul
dari banyak penyakit klinis yang berbeda, pendekatan diagnostik sistematis
sangat menentukan untuk manajemen klinisnya. Sebuah sistem klasifikasi klinis
yang dikembangkan oleh Forum Internasional untuk Studi Gatal (IFSI) membagi
pasien pruritus kronis menjadi kelompok sesuai dengan kondisi kulit mereka
(Gambar 21-4) .33 Pasien dapat mengalami pruritus pada kulit yang meradang
(IFSI grup I) , pada kulit yang tampaknya normal (IFSI kelompok II), atau
disertai dengan lesi gores kronis (IFSI kelompok III) (Gbr. 21-5). Sistem
klasifikasi ini memiliki relevansi diagnostik. Misalnya, walaupun biopsi
kulit untuk pemeriksaan histologis mungkin berguna dalam mengkarakterisasi
lebih lanjut kemungkinan dermatosis pada pasien dengan kulit yang meradang
atau mereka yang memiliki lesi goresan kronis, pemeriksaan laboratorium untuk
menyelidiki kemungkinan kondisi sistemik atau neurologis mendapatkan
relevansi pada pasien dengan pruritus pada kulit normal atau dengan kronis
lesi awal (Gbr. 21-4) .

Berguna untuk mengelompokkan pasien ke dalam kategori etiologis setelah

mengambil riwayat medis mereka dan melakukan pemeriksaan fisik, laboratorium,
dan radiologis. Ini sangat membantu dalam merencanakan strategi terapi. IFSI
telah mengusulkan klasifikasi pruritus kronis ke dalam kategori yang terdiri
dari penyakit kulit dan kondisi sistemik, neurologis, atau somatoform sebagai
entitas penyebab pruritus kronis (lihat Gambar 21-4). Beberapa penyebab
penting dapat ditemukan pada pasien yang sama (pruritus multifaktorial), atau
tidak ada penyebab yang dapat diidentifikasi (pruritus yang tidak diketahui
asalnya.

PENDEKATAN TERAPEUTIK

Pendekatan langkah demi langkah direkomendasikan untuk pengobatan pruritus

kronis (Gbr. 21-6). Langkah-langkah dasar seperti penggunaan emolien secara
konsekuen untuk mencegah xerosis atau menghindari alergen dan zat yang
berpotensi mengiritasi harus diadopsi terlepas dari penyebab pruritus. Salep
mengandung senyawa antipruritic, seperti urea, mentol, dan polidocanol harus
direkomendasikan kepada pasien. Selain itu, antihistamin telah terbukti
menghilangkan gejala untuk berbagai penyakit pruritus dan dapat diresepkan
bahkan sebelum etiologi ditemukan.

Jika asal usul pruritus dapat ditentukan, dokter harus menyiapkan terapi yang
ditargetkan, misalnya, obat imunosupresif (misalnya, siklosporin) untuk
dermatitis atopik, gabapentinoid untuk pruritus neuropatik, dan antidepresan
(misalnya paroxetine) untuk pruritus paraneoplastik.

Jika etiologi tetap tidak diketahui atau terapi yang ditargetkan tidak
berhasil, terapi topikal simtomatik atau sistemik (atau keduanya) dianjurkan.
Penggunaan topikal inhibitor kalsineurin mungkin berguna ketika berhadapan
dengan kondisi inflamasi, dan capsaicin telah menunjukkan kemanjuran dalam
banyak gangguan seperti neuropatik dan pruritus aquagenik. Anestesi lokal
dapat digunakan untuk notalgia paraesthetica. Antidepresan adalah agen
sistemik yang berguna untuk pruritus dari berbagai asal, dan naltrexone dapat
membantu melawan pruritus kolestatik dan nefrogenik. Banyak obat lain telah
digunakan dalam pengobatan pruritus dari berbagai asal dan dapat
dikonsultasikan dalam pedoman yang tersedia.

Pruritus kronis sering menyebabkan gangguan yang menyertainya, termasuk

gangguan tidur, depresi, dan kecemasan. Ini harus ditangani dari tahap awal
untuk mengurangi penurunan kualitas hidup dan mencegah perkembangannya
menjadi kondisi kronis. Penggunaan zat hipnotik, obat penenang antidepresan,
dan teknik relaksasi harus didiskusikan dengan pasien. Konsultasi dengan
spesialis psikosomatik harus didorong jika ada faktor mental.