Lecture Note 12 KIS2104-Biokimia Semester III

GLUKONEOGENESIS DAN JALUR PENTOSA FOSFAT

Glukoneogenesis

Glukoneogenesis adalah suatu jalur metabolisme yang menghasilkan glukosa dari senyawa non-
karbohidrat seperti piruvat, laktat, gliserol dan asam amino glukogenik. Glukoneogenesis terjadi
pada semua organisme hidup; manusia, hewan, tanaman, jamur dan mikroorganisme. Reaksi
glukoneogenesis pada umumnya sama pada semua jaringan dan pada semua spesies. Pada
mamalia, glukoneogenesis terjadi terutama dalam jaringan hati dan sebagian kecil pada renal
cortex dan sel epitel yang berhubungan dengan usus kecil. Pada jaringan hewan dan manusia,
glukosa yang dihasilkan dari glukoneogenesis masuk ke dalam darah untuk dialirkan ke jaringan
lain.

Pada tunas tanaman, lemak simpanan dan protein diubah menjadi disakarida sukrosa melalui
jalur-jalur termasuk glukoneogenesis untuk ditransport selama pertumbuhan tanaman.

Pada hewan, prekursor yang penting adalah senyawa dengan 3 atom karbon; seperti laktat,
piruvat dan gliserol dan juga asam amino tertentu.

Pada banyak mikroorganisme, glukoneogenesis dimulai dari senyawa organik yang sederhana
(dengan dua atau tiga karbon) seperti asetat, laktat dan propionat.

Walaupun glukoneogenesis sama pada semua organisme, metabolik dan regulasinya berbeda
dari satu spesies ke spesies lainnya dan dari jaringan ke jaringan lainnya.

Secara ringkas, jalur glukoneogenesis dari bahan lipid maupun protein dijelaskan sebagai berikut:

1. Lipid terpecah menjadi komponen penyusunnya yaitu asam lemak dan gliserol. Asam lemak
dapat dioksidasi menjadi asetil KoA. Selanjutnya asetil KoA masuk dalam siklus Kreb’s.
Sementara itu gliserol masuk dalam jalur glikolisis.

2. Untuk protein, asam-asam amino penyusunnya akan masuk ke dalam siklus Kreb’s.

Reaksi-reaksi pada glukoneogenesis dikatalisa oleh 11 enzim. Glukoneogenesis diawali di

mitokondria atau sitoplasma bergantung pada substrat yang digunakan. Kebanyakan reaksi
glukoneogenesis adalah kebalikan dan reaksi glikolisis. Tujuh (7) reaksi enzimatik pada glikolisis
juga terdapat pada jalur gluconeogenesis tapi reaksi kebalikannya, ketujuh reaksi tersebut
merupakan reaksi dapat balik (reversible). Ada 3 (tiga) reaksi yang mencirikan reaksi
glukoneogeneis yang disebut sebagai reaksi jalan pintas (by pass) I, II dan III dan menggunakan
enzim yang berbeda dari jalur glikolisis. Ketiga reaksi ini merupakan reaksi yang tidak dapat balik
(irreversible) pada jalur gikolisis.
Tahap pertama dari reaki jalan pintas (by pass) I diawali di mitokondria dengan pembentukan
oksaloasetat melalui reaksi karboksilasi piruvat. Reaksi ini dikatalisa oleh enzim piruvat

RFK-INSTITUT TEKNOLOGI DEL 1

Lecture Note 12 KIS2104-Biokimia Semester III

karboksilase yang diaktivasi oleh asetil-KoA pada konsentrasi yang tingggi dan dihambat oleh
ADP pada konsentrasi yang tinggi. Enzim piruvat karboksilase mengandung biotin.
asetil-KoA
Piruvat + CO2 + ATP oksaloasetat + ADP + Pi (1)

Okasloasetat kemudian direduksi menjadi malat menggunakan NADH untuk ditransport keluar
dari mitokondria.
Oksaloasetat + NADH + H+  NAD+ + Malat (2)
Malat ditranspor ke sitosol melalui sistem transport dikarboksilasi khusus dalam membrann
mitokondria. Di dalam sitoplasma, malat kemudian dioksidasi kembali menjadi oksaloasetat. oleh
enzim malat dehidrogenase yang berikatan dengan NAD+

Malat + NAD+  oksaloasetat + NADH + H+ (3)

Oksaloasetat kemudian didekarboksilasi dan difosforilasi untuk menghasilkan fosfoenolpiruvat

oleh enzin fosfoenolpiruvat karboksikinase. Pada reaksi ini satu molekul guanosin trifosfat (GTP)
dihidrolisis menjadi GDP.
Oksaloasetat + GTP  fosfoenolpiruvat + CO2 +GDP (4)

Reaksi keseluruhan dari jalur pintas (by pass) I adalah:

Piruvat + ATP + GTP  fosfoenolpiruvat + ADP + GDP + Pi (5)

G’ = +0,2 kkal/mol

Reaksi berikutnya pada glukoneogenesis adalah sama dengan reaksi kebalikan glikolisis, sampai
tahap pembentukan fruktosa-1,6-bifosfat.
Reaksi pengubahan fruktosa 1,6-bisfosfat menjadi fruktosa-6-fosfat merupakan reaksi jalan
pintas (by pass) II. Pada tahap ini, fruktosa 1,6-bifosfat dihidrolisis menjadi fruktosa 6-fosfat oleh
enzim fruktosa 1,6-bifosfatase.
Mg2+
Fruktosa 1,6-bisfosfat + H2O Fruktosa 6-fosfat + Pi G’ = -3,9 kkal/mol

Reaksi pengubahan fruktosa 6-fosfat menjadi glukosa 6-fosfat dalam glukoneogenesis adalah
kennalikan dari reaki glikolisis yang dikatalisa oleh enzim glukoisomerase.

Pada jalur glukoneogenesis, glukosa-6-fosfat dihidrolisis oleh enzim glukosa-6-fosfatase

menghasilkan glukosa melalui reaksi jalan pintas (by pass) III.

Glukosa 6-fosfat + H2O  Glukosa + Pi G’ = -2,9 kkal/mol

RFK-INSTITUT TEKNOLOGI DEL 2

Lecture Note 12 KIS2104-Biokimia Semester III

Enzim glukosa 6-fosfatase membutuhkan Mg2+, yang terdapat pada retikulum endoplasma sel
hati vertebrata. Enzim ini tidak terdapat pada otot dan otak, oleh karena itu tidak dapat
memberikan glukos bebas ke dalam darah.

Gambar 1. Jalur glikolisis dan gluconeogenesis

(David L. Nelson and Michael M. Cox, 2005. Lehninger, Prinsciple of Biochemsutry 4th ed)

RFK-INSTITUT TEKNOLOGI DEL 3

Lecture Note 12 KIS2104-Biokimia Semester III

Jalur Pentosa Fosfat Oksidasi Glukosa

Pada hampir semua jaringan, glukosa-6-fosfat diubah ke piruvat, dan kemudian dioksidasi melalui
silus Krebs dan menghasilkan ATP. Glukosa-6-fosfat memiliki jalur katabolit lain yang
menghasilkan produk khusus yang dibutuhkan oleh sel. Pada beberapa jaringan tertentu glukosa-
6-fosfat dioksidasi menjadi pentosa fosfat melalui jalur pentosa fosfat yang disebut juga sebagai
jalur fosfoglukonat atau jalur heksosa monofosfat (Gambar 2). Pada jalur oksidatif ini, NADP+
berperan sebagai akseptor elektron menghasilkan NADPH. Sel yang membelah dengan cepat
seperti sel tulang sum-sum, kulit, mukosa intestinal dan sel tumor menggunakan pentosa ribosa
5-fosfat untuk membuat RNA, DNA dan koenzim tertentu sebagai ATP, NADH, FADH2 dan
koenzim A.
Pada jaringan lain, produk yang penting dari jalur pentosa fosfat bukanlah pentosa tetapi donor
elektron NADPH, yang diperlukan untuk biosintesis reduktif atau untuk melawan efek merusak
dari oksigen radikal. Jaringa dimana terjadi sintesis asam lemak (jaringan hati, adiposa, lactating
mammary gland) atau sintesis kolesterol dan hormon steroid (hati, adrenal gland, gonad)
membutuhkan NADPH yang dihasilkan oleh jalur pentosa fosfat. Sel eritrosit, dan kornea yang
terpapar langsung oleh oksigen dan dapat rusak oleh radikal bebas yang dihasilkan oleh oksigen.
Dengan mempertahankan atmosfir tereduksi (rasio yang tinggi antara NADPH dengan NADP +
dan rasio yang tinggi antara glutation tereduksi dengan glutation teroksidasi), sel dapat mencegah
terjadinya oksidatif yang merusak terhadap protein, lipid dan molekul sensitif lainnya. Pada
eritrosit, NADPH yang dihasillkan dari jalur pentosa fosfat sangat penting dalam mencegah
kerusakan oksidatif yang kerusakan genetik pada enzim 6-fosfat dehidrogenase, enzim pertama
pada jalur pentose fosfat, yang dapat menyebabkan penyakit serius.

Gambar 2. Jalur pentose fosfat; fase oksidatif dan fase non-oksidatif

(David L. Nelson and Michael M. Cox, 2005. Lehninger, Prinsciple of Biochemsutry 4th ed)

RFK-INSTITUT TEKNOLOGI DEL 4

Lecture Note 12 KIS2104-Biokimia Semester III

Fase oksidatif jalur pentosa fosfat

Tahap pertama dari jalur pentose fosfat oksidatif adalah reaksi oksidasi glukosa-6-fosfat menjadi
6-fosfoglukono--lakton oleh glukosa 6-fosfat dehidrogenase (G6PD). Pada tahap ini NADP+
adalah akseptor elektron dan kesetimbangan reaksi mengarah ke pembentukan NADPH. Lakton
kemudian dihidrolisis menjadi 6-fosfoglukonat oleh enzim laktonase, selanjutnya 6-fosfoglukonat
mengalami oksidasi dan dekarboksilasi menghasilkan ketopentosa ribulosa 5-fosfat yang
dikatalisa oleh enzim 6-fosfoglukonat dehidrogenase. Reaksi ini menghasilkan molekul NADPH
yang kedua. Ribulosa 5-fosfat dikonversi ke isomer aldosanya, ribose 5-fosfat oleh enzim
fosfopentosa isomerase. Pada beberapa jaringan jalur pentosa fosfat berakhir pada tahap ini,
dan reaksi keseluruhan adalah:
Glukosa 6-fosfat + 2NADP+ + H2O Ribosa 5-fosfat + CO2 + 2NADPH + 2H+
Hasil keseluruhan dari jalur ini adalah NADPH, pereduksi untuk reaksi biosintesis, CO2 dan ribosa
5-fosfat yang merupakan prekursor untuk sintesa nukleotida.

6-Phosphoglucono-
Glucose 6-phosphate
lactone
6-Phosphogluconate Ribulose 5-phosphate

Gambar 3. Fase oksidatif jalur pentose fosfat

Fasa non-oksidatif jalur pentosa fosfat

Pada jaringan yang membutuhkan NADPH, pentosa fosfat yang dihasilkan dari jalur oksidatif
pentosa fosfat didaur ulang menjadi glukosa 6-fosfat. Tahap awal dari jalur pentose fosfat non-
oksidatif adalah epimerisasi ribulosa 5-fosfat menjadi xilulosa 5-fosfat.

Gambar 4. Epimerisasi ribulosa 5-fosfat menjadi xilulosa 5-fosfat

(David L. Nelson and Michael M. Cox, 2005. Lehninger, Prinsciple of Biochemsutry 4th ed)

RFK-INSTITUT TEKNOLOGI DEL 5

Lecture Note 12 KIS2104-Biokimia Semester III

Setelah reaksi epimerisasi, dilanjutkan dengan serangkaian reaksi penataan ulang rangka
karbon, enam molekul gula fosfat dengan 5-C diubah menjadi lima molekul gula fosfat dengan
6-C, setelah siklus ini selesai, dilanjutkan dengan oksidasi glukosa 6-fosfat yang menghasilkan
NADPH. Pengulangan akhirnya menghasilkan konversi glukosa 6-fosfat menjadi 6 molekul CO2.
Dua enzim yang unik transketolase dan transaldolase berperan dalam reaksi interkonversi pada
jalur ini.
Transketolase mengkatalisa reaksi transfer fragmen 2-karbon dari donor ketosa ke akseptor
aldose. Transketolase mentransfer C-1 dan C-2 xilulosa 5-fosfat ke ribose 5-fosfat, membentuk
senyawa 7-C sedoheptulosa 7-fosfat. Fragmen 3-C yang tersisa dari xilulosa adalah
gliseraldehida 3-fosfat.
Transaldolase mengkatalisa reaksi yang mirip dengan reaksi aldolase pada glikolisis: fragmen 3-
C dilepaskan dari sedoheptulosa dan berkondensasi dengan gliseraldehida 3-fosfat membentuk
fruktosa 6-fosfat dan tetrosa eritrosit 4-fosfat. Transaldolase selanjutnya mengkatalisa
pembentukan fruktosa 6-fosfat dan gliseraldehida 3-fosfat dari eritrosit 4-fosfat dan xiluosa 5-
fosfat. Dua molekul gliseraldehida 3-fosfat yang dibentuk melalui iterasi reaksi ini dapat
dikonversi menjadi fruktosa 1,6 bifosfat seperti pada glukoneigenesis, dan akhirnya fruktosa
bisfosfatse-1 (FBPase-1) dan fosfoheksosa isomerase merubah fruktosa 1,6-bifosfat menjadi
glukosa 6-fosfat. Pada tahap ini siklus selesai, dimana enam pentosa fosfat telah diubah menjadi
lima heksosa fosfat.

Gambar 5. Reaksi non-oksidatif jalur pentosa fosfat

Reaksi ini mengubah pentosa fosfat menjadi heksosa fosfat yang selanjutnya mengalami reaksi oksidatif.
(David L. Nelson and Michael M. Cox, 2005. Lehninger, Prinsciple of Biochemsutry 4th ed)

RFK-INSTITUT TEKNOLOGI DEL 6