CYSTIC FIBROSIS (CF)

Kelompok 1

Dyah Ayuwati Waluyo 1806171053

Ifa Nadia Khairinnisa 1806256534
Novita Handayani Latuconsina 1806256572
Putu Eka Sukarya Diantri 1806256603
Putri Stephanie Ong 1806256591

PROGRAM PASCASARJANA ILMU KEFARMASIAN

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS INDONESIA
DEPOK
2018
 PEMBAHASAN MATERI

PENDAHULUAN EPIDEMIOLOGI ETIOLOGI MANIFESTASI KLINIK

STRUKTUR GEN CFTR

STRUKTUR PROTEIN CFTR

FUNGSI DAN EKSPRESI PROTEIN CFTR

MACAM –MACAM MUTASI GEN

PROSES SINTESIS PROTEIN CFTR

KELAS MUTASI
PENDAHULUAN
PENDAHULUAN

APA ITU ?
CYSTIC FIBROSIS
(CF)
Gen CFTR
(cystic Fibrosis
Transmembrane
Autosomal recessive Gen Conductance
Regulator)

Kromosom 7
Pola Pewarisan untuk Cystic Fibrosis
EPIDEMIOLOGI
EPIDEMIOLOGI

Di Inggris, populasi yang memiliki sifat carrier sekitar 5%. Frekuensi di ras lain sangat kecil,
yaItu 1 dari 17000 orang ras kulit hitam dan 1 dari 90.000 di populasi Asia .

MUTASI

2.4%
1.6%
• Mutasi F508del di Eropa Utara = 70%,
• Australasians (berasal dr Eropa) = 74,6 %
• Amerika Tengah = 45 %
• Timur Tengah 28,5%
66%

alel F508del G451X G551D

ETIOLOGI
 Struktur Gen CFTR

[Sumber: https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=CFTR]

Gen CFTR mengkodekan protein yang merupakan member dari ATP-binding cassette
(ABC) transpotter.
Gen CFTR terdiri dari 27 ekson dan mencakup sekitar 250 kb basa

Gen ini terletak pada lengan panjang kromosom 7 di 7q31.2 dan mengkodekan 6.5 kb mRNA.
 Protein CFTR

Protein CFTR terdiri dari 1480 asam amino.

Protein CFTR terdiri dari:

• 2 Membran Spanning Domain (MSD)
• 2 Nucleotide Binding Domain (NBD)
• Regulatory Domain yang menghubungkan
dua 2 NBD

Sumber: https://www.cftrscience.com/CFTR-protein-structure
 Fungsi dan Ekspresi Protein CFTR
Protein CFTR berperan dalam pengaturan kanal clorida yang
menghasilkan ATP. Proses ini dapat dideskripsikan menjadi
4 tahapan:

• Siklus transportasi akan diinisiasi oleh pengikatan substrat

pada site MSD, yang kemudian akan memfasilitasi
pengikatan ATP pada NBD dan pembentukan konformasi
NBD dimer tertutup
• Dimerisasi ATP-dependent pada NBD akan menyediakan
“tenaga” dengan menginduksi perubahan pada RMD untuk
melepaskan substrat yang terikat.
• Hidrolisis ATP menyebabkan NBD dimer tertutup menjadi
tidak stabil
• Pelepasan sekuensial dari fosfat inorganic (Pi) kemudian ADP
dari NBD akan mengembalikan protein ke posisi awalnya
 Macam-Macam Mutasi Gen

Nonsense Mutation Frameshift Mutation

 Macam-Macam Mutasi Gen (Lanjutan ...)

Missense Mutation Splicing Defect

 Proses Sintesis Protein CFTR

→ Transkipsi Gen

→ Transalasi Protein
 Pelipatan Protein
 Modifikasi Pasca Translasi dan
Pengemasan
→ Trafficking dan ekspresi permukaan
 Kelas Mutasi Protein CFTR
(Gangguan Produksi Protein / Mutasi Stop Kodon)

http://www.cftr.info/about-cf/cftr-mutations/the-six-classes-of-cftr-defects/
 Kelas Mutasi 1
 Kelas Mutasi 1 (Lanjutan... )
Legacy
Protein Name Region Description Consequence
Name
p.Glu479X E479X exon 11 G to T at 1567 Glu to Stop at 479

p.Gly486X G486X exon 11 G to T at 1588 Gly to Stop at 486

p.Ser489X S489X exon 11 C to A at 1598 Ser to Stop at 489

deletion of A at
frameshift, stop codon at
p.Gln552HisfsX7 1787delA exon 12 position 1787 or
558
1788
1565 del deletion of CA
p.Ser478X Exon 11 Frameshift
CA from 1565

deletion of TT from
p.Phe640X 2051delTT exon 14 Frameshift
2051

Jenis mutasi: Nonsense Mutation dan Frameshift Mutation

Exon 11 : Nonsense Mutation
ACT TCA CTT CTA ATG GTG ATT ATG GGA GAA CTG GAG CCT TCA GAG GGT AAA ATT AAG
CAC AGT GGA AGA ATT TCA TTC TGT TCT CAG TTT TCC TGG ATT ATG CCT GGC ACC ATT
AAA GAA AAT ATC ATC TTT GGT GTT TCC TAT GAT GAA TAT AGA TAC AGA AGC GTC ATC
AAA GCA TGC CAA CTA GAA GAG
G(1567)  T
G(1588)  T C (1598)  A Glu  PTC
Gly  STOP (PTC) Ser  PTC

Exon 11 Frameshift Mutation

ACT TCA CTT CTA ATG GTG ATT ATG GGA GAA CTG GAG CCT TCA GAG GGT AAA ATT AAG CAC AGT GGA
AGA ATT TCA TTC TGT TCT CAG TTT TCC TGG ATT ATG CCT GGC ACC ATT AAA GAA AAT ATC ATC TTT GGT GTT
TCC TAT GAT GAA TAT AGA TAC AGA AGC GTC ATC AAA GCA TGC CAA CTA GAA GAG

ACT TCA CTT CTA ATG GTG ATT ATG GGA GAA CTG GAG CCT T__ <- GAG GGT AAA ATT AAG CAC AGT GGA
AGA ATT TCA TTC TGT TCT CAG TTT TCC TGG ATT ATG CCT GGC ACC ATT AAA GAA AAT ATC ATC TTT GGT GTT
TCC TAT GAT GAA TAT AGA TAC AGA AGC GTC ATC AAA GCA TGC CAA CTA GAA GAG

https://genome.ucsc.edu/
(Gangguan Proses Pembentukkan Protein)

http://www.cftr.info/about-cf/cftr-mutations/the-six-classes-of-cftr-defects/
 Kelas Mutasi 2 (Lanjutan... )

Protein Name Legacy Name Region Description Consequence

p.Asn1303Lys N1303K exon 24 C to G at 4041 Asn to Lys at 1303

deletion of 3 bp
p.Phe508del [delta]F508 exon 11 between 1652 deletion of Phe at 508
and 1655
F508C
p.Phe508Cys exon 11 T to G at 1655 Phe to Cys at 508

Jenis mutasi: Missense Mutation dan Delesi Mutation

MUTASI KELAS II (∆F508)
(Gangguan Regulasi Kanal Cl-)

http://www.cftr.info/about-cf/cftr-mutations/the-six-classes-of-cftr-defects/
 Kelas Mutasi 3 (Lanjutan... )
Legacy
Protein Name Region Description Consequence
Name
p.Gly551Ser G551S exon 12 G to A at 1783 Gly to Ser at 551

p.Gly551Asp G551D exon 12 G to A at 1784 Gly to Asp at 551

p.Ser549Asn S549N exon 12 G to A at 1778 Ser to Asn at 549

Jenis mutasi: Missense Mutation
Exon 12 :
GAC ATC TCC AAG TTT GCA GAG AAA GAC AAT ATA GTT CTT GGA GAA GGT GGA ATC ACA CTG AGT GGA
GGT CAA CGA GCA AGA ATT TCT TTA GCA

GAC ATC TCC AAG TTT GCA GAG AAA GAC AAT ATA GTT CTT GGA GAA GGT GGA ATC ACA CTG AAT GGA
AGT CAA CGA GCA AGA ATT TCT TTA GCA G (1778)  A
Ser  Asn
G (1783)  A GAT G (1784)  A
Gly  Ser Gly  Asp
(Perubahan Konduktivitas)

http://www.cftr.info/about-cf/cftr-mutations/the-six-classes-of-cftr-defects/
 Kelas Mutasi 4 (Lanjutan... )
Protein Name Legacy Name Region Description Consequence

p.Gly126Asp G126D exon 4 G to A at 509 Gly to Asp at 126

p.Ser364Pro S364P exon 8 T to C at 1222 Ser to Pro at 364

p.Asp924Asn D924N exon 17 G to A at 2902 Asp to Asn at 924

p.Arg347Pro R347P Exon 8 G to C at 1172 Arg to Pro at 347

p.Arg334Trp R334W Exon 8 C to T at 1132 Arg to Trp at 334

Jenis mutasi: Missense Mutation

(Pengurangan Jumlah Protein CFTR)

http://www.cftr.info/about-cf/cftr-mutations/the-six-classes-of-cftr-defects/
 (Penurunan Stabilitas Protein CFTR)

Legacy
Protein Name Region Description Consequence
Name

p.Gln1412X Q1412X exon 26 C to T at 4366 Gln to STOP at 1412

http://www.cftr.info/about-cf/cftr-mutations/the-six-classes-of-cftr-defects/
MANIFESTASI KLINIK
 Manifestasi Klinik
Karena sifat penurunannya yang autosomal resesif, penderita dengan dua alel resesif akan memberikan manifestasi
klinis, sementara carrier akan tetap asimptomatik

 Pasien Cystic Fibrosis kelas mutasi I-III (kategori berat) mempunyai fungsi CFTR
yang sangat kurang hingga tidak ada, sehingga  insufisiensi pankreas serta semakin
↑ konsentrasi Cl- pada keringat.

 Pasien Cystic Fibrosis kelas mutasi IV-V (kategori ringan), fungsi pankreas masih
dapat berjalan dengan baik yang diikuti dengan kadar Cl- dalam keringat ↓.
Sehingga penyakit penyerta lain lebih dapat muncul pada kelas mutasi I-III (Derichs,
Nico. 2013).
 Manifestasi Klinik (lanjutan...)
Bagian-bagian tubuh yang paling dipengaruhi oleh cystic fibrosis adalah kelenjar keringat, sistem pernapasan, sistem
pencernaan dan sistem reproduksi.
 Kelenjar keringat
Orang dgn CF  jumlah garam tubuh
Kelenjar
Keringat (natrium dan klorida) yang hilang dalam
keringat me ↑.

 Sistem pernapasan
Sistem pernapasan (atas &bawah). Dalam
Manifestasi Sal.pernapasan terdapat silia-silia.
Sistem klinis Sistem
Reproduksi CF
Pernapasan Orang dgn CF silia tidak dapat dengan
mudah memindahkan lendir yang tebal dan
lengket dari bagian yang lebih kecil. Lendir
menyumbat saluran udara, menyebabkan
batuk kronis dan infeksi paru-paru.
Sistem
Pencernaan
 Manifestasi Klinik (lanjutan...)
Bagian-bagian tubuh yang paling dipengaruhi oleh cystic fibrosis adalah kelenjar keringat, sistem pernapasan, sistem
pencernaan dan sistem reproduksi.

Sistem Pencernaan
orang dgn CF  lendir yang tebal dan lengket 
menghalangi saluran pankreas, mencegah enzim mencapai Kelenjar
usus kecil untuk mencerna makanan. Hasilnya adalah Keringat
pencernaan yang tidak sempurna, penyerapan nutrisi yang
buruk dan kotoran yang besar, kendor, dan berbau busuk.
Kondisi ini - insufisiensi pankreas - terjadi pada sekitar 85
% orang dengan CF.
Manifestasi
Sistem klinis Sistem
Sistem reproduksi Reproduksi Pernapasan
CF
Orang dgn CF dilahirkan dgn organ reproduksi eksternal
normal. Sebagai orang dewasa mereka memiliki kapasitas
untuk melakukan hubungan seks tetapi mungkin memiliki
masalah kesuburan. Sekitar 95% pria dan 20 % wanita
dengan CF tidak subur.
Pd pria dgn CF hampir tidak berubah & digambarkan dgn Sistem
Pencernaan
kejadian Congenital Bilateral Absence of Vas Deferens
(CBAVD).
 Manifestasi Klinis
Mari Kita Saksikan Video Berikut ini :
MANIFESTASI KLINIS
DAFTAR PUSTAKA

• Bowen, S.-J., & Hull, J. (2015). The basic science of cystic fibrosis. Paediatrics and Child Health.
https://doi.org/10.1016/j.paed.2014.12.008
• Boyle, M. P., & De Boeck, K. (2013). A new era in the treatment of cystic fibrosis: Correction of the underlying CFTR defect. The Lancet
Respiratory Medicine, 1(2), 158–163. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(12)70057-7
• Bowen, Sarah-Jane; Hull, Jeremy.2015.The basic science of cystic fibrosis.Elsevier: Simposium of respiratory
• CFTR.info. Classification of CFTR mutations. Tersedia online di http://www.cftr.info/about-cf/cftr-mutations/the-six-classes-of-cftr-
defects/, diakses pada tanggal 15 September 2018
• CTFR Science (2017). CFTR Protein Structure: The CFTR gene sequence encodes 5 CFTR protein domains. Tersedia online di
https://www.cftrscience.com/CFTR-protein-structure, diakses pada tanggal 14 September 2018
• Cystic Fibrosis Foundation. Basics of the CFTR Protein. Tersedia online di https://www.cff.org/Research/Research-Into-the-
Disease/Basics-of-the-CFTR-Protein/, diakses pada tanggal 14 September 2018
• Derichs, N. (2013). Targeting a genetic defect: Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator modulators in cystic fibrosis.
European Respiratory Review, 22(127), 58–65. https://doi.org/10.1183/09059180.00008412
• Elborn, J. S. (2016). Cystic fibrosis. The Lancet. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)00576-6
• Fanen, P., Wohlhuter-Haddad, A., & Hinzpeter, A. (2014). Genetics of cystic fibrosis: CFTR mutation classifications toward genotype-
based CF therapies. International Journal of Biochemistry and Cell Biology. https://doi.org/10.1016/j.biocel.2014.02.023
• Martin, S. Loraine; Saint-Criq, Vincent, Hwang, Tzyh-Chang, Csanady, Laszlo.2017.Ion channels as targets to treat cystic fibrosis.Journal
of Cystic Fibrosis 17 (2018) S22-27
• Pettit, Rebecca S., Chris Fellner.2014.CFTR Modulators for the Treatment of Cystic Fibrosis. Vol. 39 No. 7
• Ratjen, F. A. (2009). Cystic Fibrosis: Pathogenesis and Future Treatment Strategies. Respiratory Care, 54(5), 595–605.
https://doi.org/10.4187/aarc0427
• Reddy M. M., Quinton P. M. 2002. Functional interaction of CFTR and ENaC in sweat glands. Springer-Verlag
• Sathe, M. N. & Freeman, A. J. (2016).Gastrointestinal, Pancreatic, and Hepatobiliary Manifestations of Cystic Fibrosis. Pediatr. Clin.
North Am. 63, 679–698
• Seyed B.M., Poopak F., Maryam H., Jalaledin G., Parissa F., Ali A.V., 2017. Geographical distribution of cystic fibrosis; The past 70
years of data analyzis. Rev. Vol. 1 issue:2, Pag.105-112. Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Tehran
• Spoonhower, K. A. & Davis, P. B. (2016).Epidemiology of Cystic Fibrosis. Clin. Chest Med. 37, 1–8 .
• Wang, Y., Wrennall, J. A., Cai, Z., Li, H., & Sheppard, D. N. (2014). Understanding how cystic fibrosis mutations disrupt CFTR
function: From single molecules to animal models. International Journal of Biochemistry and Cell Biology.
https://doi.org/10.1016/j.biocel.2014.04.001

LINK VIDEO :
Chanel Youtube :
Cystic Fibrosis Trust (http://m.youtube.com/results?search_query=cystic+fibrosis+trust+ )

Mauro Ferreira
CFTR Video.mov (http://m.youtube.com/watch?v=_j99-xgOlaw )