BAB I

PENDAHULUAN

Hipnotik dan sedatif merupakan golongan obat pendepresi susunan saraf pusat (SSP). Efeknya
bergantung kepada dosis, mulai dari yang ringan yaitu menyebabkan tenang atau kantuk, menidurkan,
hingga yang berat yaitu hilangnya kesadaran, keadaan anestesi, koma, dan mati.

Pada dosis terapi, obat sedatif menekan aktivitas mental, menurunkan respons terhadap
rangsangan emosi sehingga menenangkan. Obat hipnotik menyebabkan kantuk dan mempermudah
tidur serta mempertahankan tidur yang menyerupai tidur yang menyerupai tidur fisiologis.

Efek sedasi juga merupakan efek samping beberapa golongan obat lain yang tidak termasuk
obat golongan depresan SSP. Walaupun obat tersebut merupakan penekanan SSP, secara tersendiri
obat tersebut memperlihatkan efek yang lebih spesifik pada dosis yang jauh lebih kecil daripada dosis
yang dibutuhkan untuk mendepresi SSP secara umum.

Beberapa obat dalam golongan hipnotik dan sedative, khususnya golongan benzodiazepine
diindikasikan juga sebagai pelemas otot, antiepilepsi, antiansietas (anticemas), dan sebagai penginduksi
anestesi.

1
 BAB II
PEMBAHASAN

2. 1 Definisi

Benzodizepin merupakan salah satu obat yang bekerja di system saraf pusat, bersifat hipnotik
dan sedatif.

2. 2 Kimia

Rumus benzodiazepine terdiri dari cincin benzene (cincin A) yang melekat pada cincin
aromatic diazepin (cincin B). Karena benzodiazepine yang penting secara farmakologik selalu
mengadung gugus 5-aril (cincin C) dan cincin 1,4-benzodiazepin, rumus bangun kimia golongan ini
selalu diidentikkan dengan 5-aril 1,4-benzodiazepin.

Rumus umum struktur kimia benzodiazepin : 

Berbagai modifikasi pada struktur cincin maupun gugusannya secara umum dapat menghasilkan
senyawa dengan aktivitas serupa atau berefek antagonis, misalnya pada flumazenil. Di samping berbagai
benzodiazepine atau imidazonenzodiazepin, telah disintesis beberapa senyawa nonbenzodiazepin yang

2
memiliki potensi mengikat secara spesifik reseptor di CNS seperti benzodiazepine dan flumazenil.
Senyawa ini termasuk golongan β-karboin. Imidazopiridin, imidazopirimidin, imidazoquinolon, dan
siklopirolon, contohnya antara lain : zaleplon, zolpidem, dan zolpiklon.

BENZODIAZEPIN R1 R2 R3 R7 R2’

Alprazolam [melekat sebagai cincin triazolo] ─H ─ Cl ─H

Brotizolom [melekat sebagai cincin triazolo] ─H Cincin ─ Cl

Tieno (A)
Klordiazepoksid (─) ─NHCH3 ─H ─ Cl ─H

Klobazam ─ CH3 =O ─H ─ Cl ─H

Klonazepam ─H =O ─H ─NO2 ─ Cl

Klorasepat ─H =O ─ COO- ─ Cl ─H

Demoksepam ─H =O ─H ─ Cl ─H

Diazepam ─ CH3 =O ─H ─ Cl ─H

Estazolam [melekat sebagai cincin triazolo] ─H ─ Cl ─H

Flumazenil* [melekat sebagai cincin imidazol] ─H ─F =O pada

C5
Flurazepam ─ CH2CH2N (C2H5)2 =O ─H ─ Cl ─F

Halazepam ─ CH2CF3 =O ─H ─ Cl ─H

Lorazepam ─H =O ─ OH ─ Cl ─ Cl

Midazolam [melekat sebagai cincin imidazol] ─H ─ Cl ─F

Nitrazepam ─H =O ─H ─ NO2 ─H

Nordazepam ─H =O ─H ─ Cl ─H

Oksazepam ─H =O ─ OH ─ Cl ─H

Prazepam CH2 =O ─H ─ Cl ─H
─ CH2 ─ CH CH2
Quazepam ─ CH2CF3 =S ─H ─ Cl ─F

3
 Temazepam ─ CH3 =O ─ OH ─ Cl ─H

Triazolam [melekat sebagai cincin triazolo] ─H ─ Cl ─ Cl

2. 3 Farmakodinamik
Hampir semua efek benzodiazepine merupakan hasil kerja golongan ini pada SSP dengan efek
utama : sedasi, hypnosis, pengurangan terhadap rangsangan emosi/ansietas, relaksasi otot, dan anti
konvulsi. Hanya dua efek saja yang merupakan kerja golongan ini pada jaringan perifer : vasodilatasi
koroner (setelah pemberian dosis terapi golongan benzodiazepine tertentu secara iv), dan blokade
neuromuskular (yang hanya terjadi pada pemberian dosis tinggi).
Berbagai efek yang menyerupai benzodiazepine yang dinikmati secara in vivo maupun in vitro
telah digolongkan sebagai :
a. Efek agonis penuh : senyawa yang sepenuhnya serupa efek benzodiazepine (misalnya diazepam)
b. Efek agonis parsial : efek senyawa yang menghasilkan efek maksimum yang kurang kuat
dibandingkan diazepam
c. Efek inverse agonist : senyawa yang menghasilkan efek kebalikan dari efek diazepam pada saat
tidak adanya senyawa yang mirip benzodiazepine (benzodiazepine-like agonist), dan efek invers-
agonis parsial (partial inverse agonist).

Sebagian besar efek agonis dan invers-agonis dapat dilawan atau dicegah oleh antagonis
benzodiazepine flumazenil, melalui persaingan ikatannya dengan reseptor benzodiazepine. Zat ini
mewakili berbagai golongan senyawa yang bekerja memblok secara spesifik efek agonis benzodiazepine.

a. Susunan Saraf Pusat

Walaupun benzodiazepine mempengaruhi semua tingkatan aktivitas saraf, namun beberapa

derivate benzodiazepine pengaruhnya lebih besar terhadap SSP dari derivate yang lain.
Benzodiazepine tidak mampu menghasilkan tingkat depresi saraf sekuat golongan barbiturate atau
anestesi umum lainnya. Semua benzodiazepine memilii profil farmakologi yang hamper sama,
namun efek utamanya sangat bervariasi, sehingga indikasi kliniknya dapat berbeda. Peningkatan

4
dosis benzodiazepine menyebabkan depresi SSP yang meningkat dari sedasi ke hipnotis, dan dari
hipnosis ke stupor; keadaan ini sering dinyatakan sebagai efek anesthesia, tapi obat golongan ini
tidak benar-benar memperlihatkan efek anestesi umum yang spesifik, karena kesadaran pasien
teteap bertahan dan relaksasi otot yang diperlukan untuk pembedahan tidak tercapai. Namun pada
dosis preanestetik, benzodiazepine menimbulkan amnesia anterograd terhadap kejadian yang
berlangsung setelah pemberian obat. Sebagai anestesi umum untuk pembedahan, benzodaizepin
harus dikombinasikan dengan obat pendepresi SSP lain. Belum dapat dipastikan, apakah efek
ansietas benzodiazepine identik dengan efek hipnotik sedatifnya atau merupakan efek lain.
Beberapa benzodiazepine menginduksi hipotonia otot tanpa gangguan gerak otot normal, obat
ini mengurangi kekakuan pada pasien cerebral palsy.
 Mekanisme kerja dan tempat kerja pada SSP

Kerja benzodoazepin terutama merupakan interaksinya dengan reseptor penghambat

neurotransmitter yang diaktifkan oleh asam gamma amino butirat (GABA). Reseptor GABA
merupakan protein yang terikat pada membrane dan dibedakan dalam 2 bagian besar sub-tipe, yaitu
reseptor GABAA dan reseptor GABAB.
 Reseptor inotropik GABAA terdiri dari 5 atau lebih sub unit (bentuk majemuk α, β, dan γ subunit)
yang membentuk suatu reseptor kanal ion klorida kompleks. Resptor ini berperan pada sebagian
besar besar neurotransmitter di SSP.
 Reseptor GABAB, terdiri dari peptide tunggal dengan 7 daerah transmembran, digabungkan
terhadap mekanisme signal transduksinya oleh protein-G.
Benzodiazepin bekerja pada reseptor GABA A, tidak pada reseptor GABAB. Benzodiazepin berikatan
langsung pada sisi spesifik (subunit γ) reseptor GABAA (reseptor kanal ion Klorida kompleks),
sedangkan GABA berikatan pada subunit α atau β. Pengikatan ini akan menyebabkan pembukaan
kanal klorida, memungkinkan masuknya ion klorida kedalam sel, menyebabkan peningkatan
potensial elektrik sepanjang membrane sel dan menyebabkan sel sukar tereksitasi.

5
 b. Pernapasan
Benzodiazepin dosis hipnotik tidak berefek pada pernapasan orang normal. Penggunaannya
perlu diperhatikan pada anak-anak dan individu yang menderita kelainan fungsi hati. Pada dosis
yang lebih tinggi, misalnya pada anestesi pemedikasi ayau pre endoskopi, benzodiazepine
sedikit mendepresi ventilasi alveoli, dan menyebabkan asidosis respiratoar, hal ini lebih karena
penurunan keadaan hipoksia daripada dorongan hiperkaptik; efek ini terutama terjadi pada
pasien dengan PPOK yang mengakibatkan hipoksia alveolar dan/atau narcosis CO 2. Obat ini
dapat menyebabkan apnea selama anestesi atau bila diberi bersama opiat. Gangguan
pernapasan yang berat pada intoksikasi benzodiazepine biasanya memerlukan bantuan
pernapasan hanya bila pasien juga mengkonsumsi obat pendepresi SSP yang lain, terutama
alkohol.
c. Sistem Kardiovaskuler
Pada dosis praanestesia semua benzodiazepine dapat menurunkan tekanan darah dan
meningkatkan denyut jantung.
d. Saluran cerna
Diduga dapat memperbaiki berbagai gangguan saluran cerna yang berhubungan dengan adanya
ansietas. Diazepam secara nyata menurunkan sekresi cairan lambung waktu malam.

2. 4 Farmakokinetik

Sifat fisikokimia dan farmakokinetik benzodiazepine sangat mempengaruhi penggunaannya

dalam klinik karena menentukan lama kerjanya. Semua benzodiazepine dalam bentuk nonionic memiliki

6
koefesien distribusi lemak : air yang tinggi; namun sifat lipofiliknya daoat bervariasi lebih dari 50 kali,
bergantung kepada polaritas dan elektronegativitas berbagai senyawa benzodiazepine.
Semua benzodiazepin pada dasarnya diabsorpsi sempurna, kecuali klorazepat; obat ini cepat
mengalami dekarboksilasi dalam cairan lambung menjadi N-desmetil-diazepam (nordazepam), yang
kemudian diabsorpsi sempurna. Beberapa benzodiazepin (seperti prazepam dan flurazepam) mencapai
sirkulasi sistemik hanya dalam bentuk metabolit aktif.
Golongan benzodiazepine menurut lama kerjanya dapat dibagi dalam 4 golongan :
1. senyawa yang bekerja sangat cepat
2. senyawa yang bekerja cepat, dengan t ½ kurang dari 6 jam : triazolam dan nonbenzodiazepin
(zolpidem, zolpiklon).
3. senyawa yang bekerja sedang, dengan t ½ antara 6-24 jam : estazolam dan temazepam.
4. senyawa yang bekerja dengan t ½ lebih lama dari 24 jam : flurazepam, diazepam, dan
quazepam.

Benzodizepin dan metabolit aktifnya terikat pada protein plasma. Kekuatan ikatannya
berhubungan erat dengan sifat lipofiliknya, berkisar dari 70% (alprazolam) sampai 99% (diazepam).
Kadarnya pada cairan serebrospinal (CSS) kira-kira sama dengan kadar obat bebas di dalam plasma.

Profil kadar plasma sebagian besar benzodiazepine secara tetap mengikuti model kinetic dua
kompartemen, namun bagi benzodiazepine yang sangat larut lemak, profil kinetiknya lebih sesuai
dengan model kinetic tiga kompartemen. Dengan demikian, setelah pemberian benzodiazepine iv (atau
peroral bagi benzodiazepine yang diabsorpsi sangat cepat) ambnilan ke dalam otak dan organ dengan
perfusi tinggi lainnya terjadi sangat cepat, diikuti dengan redistribusi ke jaringan yang kurang baik
perfusinya, seperti otot dan lemak. Kinetika redistribusi diazepam dan benzodiazepine yang lipofilik
menjadi rumit oleh adanya sirkulasi entero hepatic. Volume distribusi benzodiazepine adalah besar, dan
banyak diantaranya meningkat pada usia lanjut. Benzodiazepin dapat melewati sawar uri dan disekresi
kedalam ASI.

Benzodiazepin dimetabolisme secara ekstensif oleh kelompok enzim sitokro P450 di hati,
terutama CYP3A4 dan CYP2C19. Beberapa benzodiazepine seperti oksazepam, dikonjugasi langsung,
tidak dimetabolisme oleh enzim tersebut. Beberapa penghambat CYP3A4, antara lain : eritromisin,,
klaritromisin, ritov=navir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, dan sari buah grapefruit dapat
mempengaruhi metabolism benzodiazepine.

7
 Metabolit aktif benzodiazepine umumnya dibiotransformasi lebih lambat dari senyawa asalnya,
sehingga lama kerja benzodiazepine tidak sesuai denganwaktu paruh eliminasi obar asalnya; misalnya
waktu paruh metabolit aktifnya (N-desalkil flurazepam) 50 jam atau lebih. Sebaliknay pada
benzodiazepine yang diinaktifkan pada reaksi pertama kecepatan metabolism menjadi penentu lama
kerjanya; misalnya oksazepam, lorazepam, temazepam, triazolam, dan midazolam. Metabolisme
benzodiazepine terjadi dalam 3 tahap :

1. desaalkilasi
2. hidroksilasi
3. konjugasi

Hipnotik ideal harus memiliki mula ketja cepat, mampu memeprtahankan tidur sepanjang
malam, dan tidak meninggalkan efek residu pada keesokan harinya. Diantara benzodiazepine
yang digunakan sebagai hipnotik, secara teoritis triazolam mendekati criteria tersebut. Namun,
dalam praktek, bagi beberapa pasien penggunaan hipnotik yang cepat tereliminasi dalam darah
merugikan karena masa kerjanya pendek, sehingga lama tidirnya brkurang dan kecenderungan
timbulnya rebound insomnia pada saat penghentian oabt. Flurazepam kurang sesuai sebagai
hipnotik, sebab kecepatan eliminasi metabolit aktifnya yang sangat lambat. Namun dengan
pemilihan dosis yang hati-hati, flurazepam dan benzodiazepine lain yang memiliki kecepatan
eliminasi lebih lambat dari triazolam masih dapat digunakan secara efektif.

2. 5 Efek samping

Benzodiazepin dosis hipnotik pada kadar puncak dapat menimbulkan efek samping berikut :
 kepala ringan
 malas/tak bermotivasi
 lamban
 inkordiansi motorik
 ataksia
 gangguan fungsi mental dan psikomotorik
 gangguan koordinasi berpikir
 bingung
 disaritria

8
  amnesia anterograd

Kemampuan motorik lebih dipengaruhi dibandingkan kemampuan berpikir. Semua efek tersebut
dapat sangat mempengaruhi keterampilan mengemudi dan kemampuan psikomotor lainnya. Interaksi
dengan etanol dapat menimbulkan depresi berat. Efek residual terlihat pada beberapa benzodiazepine
dan berhubungan erat dengan dosis yang diberikan. Intensitas dan insiden intoksikasi SSP umumnya
meningkat sesuai dengan usia pasien; farmakokinetik dan farmakodinamik obat.

Efek samping lain yang relatif lebih umum terjadi ialah lemas, sakit kepala, pandangan kabur,
vertigo, mual, dan muntah diare, nyeri epigastrik, nyeri sendiri, nyeri dada, dan pada beberapa pasien
dapat mengalami inkontinensia. Benzodiazepin dengan efek antikonvulsi kadang-kadang malah
meningkatkan frekuensi bangkitan pada pasien epilepsy. Perubahan pola tidur pasien juga dapat terjadi
pada pemberian hipnotik –benzodiazepin.

Efek samping Psikologik :

Dapat menimbulkan efek paradoksal. Penggunaan khronik memiiki risiko terjadinya

ketergantungan dan penyalahgunaan, tapi tidak sama seperti obat hipnotik-sedatif terdahulu serta obat
yang dikenal sering disalahgunakan. Gejala putus obat dapat berupa makin hebatnya kelainan yang
semula akan diobati, misalnya insomnia dan ansietas. Disforia, mimpi buruk, mudah tersinggung,
berkeringat, tremor, anoreksi, dan pusing kepala dapat terjadi pada penghentian obat secara tiba-tiba.

2. 6 Indikasi dan posologi

Penggunaan untuk terapi atau indikasi serta posologi (cara pemberian/bentuk sediaan), dan
dosis) beberapa benzodiazepine yang ada di pasaran dapat dilihat pada tabel berikut :

Nama obat Bentuk Penggunaan Terapi Keterangan t ½ (jam) Dosis (mg)

(nama Dagang) sediaan (sebagai contoh) Hipnotik-sedatif
Alprazolam Oral Ansietas Gejala putus obat 12,0 ± 2,0 --
(XANAX) yang terjadi cukup
berat
Klorodiazepoksid Oral, im, iv Ansietas, Lama kerja 10,0 ± 3,4 5,0 – 100,0;
(LIBRIUM) penanganan panjang, akibat 1-3 x/hari
ketergantungan metabolit aktifnya,
alcohol, anestesi dan menurun
premedikasi secara bertahap

9
Klonazepam Oral Gejala bangkitan, Terjadi toleransi 23,0 ± 5,0 --
(KLONOPIN) tambahan terapi terhadap efek
pada mania akut, antikonvulsi
dan kelainan
pergerakan tertentu
Klorazepat Oral Ansietas Prodrug; aktif 2,0 ± 0,9 3,75 – 20,0;
(TRAXENE) Gejala bangkitan setelah diubah 2-4 x/hari
menjadi
nordazepam
Diazepam Oral, Iv, Im, Ansietas, status Prototip 43,0 ± 13,0 5,0 – 10,0
(VALIUM) rectal epilepsy, relaksasi benzodiazepine 3-4 x/hari
otot, anestesi pre
medikasi.
Estazolam oral Insomnia Efek sampingnya 10,0 ± 24,0 1,0 – 2,0
(PROZOM) menyerupai
triazolam
Flurazepam Oral Insomnia Pada penggunaan 74,0 ± 24,0 15,0 – 30,0
(DALMANE) kronik terjadi
akumulasi
metabolit aktif
Halazepam Oral Ansietas Aktif terutama 14,0 --
(PAXIPAM) sebab diubah jadi
metabolit
nordazepam
Lorazepam Oral, im, iv Ansietas, anestesi, Hanya 14,0 ± 5,0 2,0 – 4,0
(ATIVAN) pre medikasi dimetabolisme
lewat konjugasi
Midazolam Iv, im Pre anestesi dan Benzodiazepin 1,9 ± 0,6 -- *
(VERSED) intraoperatif- yang sangat cepat
anestesi diinaktifkan
Oksazepam Oral ansietas Hanya 8,0 ± 2,4 15,0 – 30,0; **
(SERAX) dimetabolisme 3-4 x/hari
lewat konjugasi
Quazepam Oral Insomnia Pada penggunaan 39.0 7,5 – 15,0
(DORAL) kronik terjadi
akumulasi
metabolit aktif
Temazepam Oral Insomnia Hanya 11,0 ± 6,0 7,5 – 30,0
(RESTORIL) dimetabolisme

10
 lewat konjugasi
Triazolam Oral insomsia Benzodiazepine 2,9 ± 1,0 0,125 – 0,25
(HALCION) yang sangat cepat
diinaktifkan :
dapat
menimbulkan
gangguan di siang
hari.

Secara umum penggunaan terapi benzodiazepine bergantung kepada waktu paruhnya, dan tidak
selalu sesuia dengan indikasi yang dipasarkan. Benzodiazepin yang bermanfaat sebagai antikonvulsi
harus memiliki waktu paruh yang panjang, dan dibutuhkan cepat masuk ke dalam otak agar dapat
mengatasi status epilepsi secara cepat. Benzodiazepin dengan waktu paruh yang pendek diperlukan
sebagai hipnotik, walaupun memiliki kelemahan yaitu peningkatan penyalahgunaan dan dan berat gejala
putus obat setelah penggunaannya secara kronik. Sebagai ansietas, benzodiazepine harus memiliki
waktu paruh yang panjang, meskipun disertai risiko neuropsikologik disebabkan akumulasi obat.

2. 7 Agonis reseptor benzodiazepine lain

2.8 Antagonis reseptor benzodiazepine

Golongan hipnotik ini termasuk zolpiklon, zaleplon, dan zolpidem. Walaupun struktur kimia golongan ini
tidak mirip benzodiazepine, efektivitas terapinya diduga berhubungan dengan efek agonis pada reseptor
benzodiazepine.

11